Uvod

Streptokokni toksični šok sindrom (STŠS) bolest je koja se klinički manifestira šokom i višestrukim zatajivanjem organa, a uzrokuje je beta hemolitički streptokok grupe A (BHS-A) ili Streptococcus pyogenes grupe A. Za dijagnozu ovog sindroma potrebna je izolacija uzročnika iz primarno sterilnog materijala bolesnika zajedno s prisustvom hipotenzije, tahikardije i dokazom disfunkcije nekog od organa npr. pluća (akutni respiratorni distres sindrom), koagulacije (DIK), jetre ili bubrega. Nastaje zbog djelovanja streptokoknih toksina koji potiču stvaranje upalnih citokina, koji posljedično oštećuju kapilare. Ova zbivanja dovode do izlaska tekućine i proteina iz intravaskularnog u ekstracelularni prostor (capilary leak syndrome) što dovodi do hipotenzije, hipoproteinemije i edema.

Bakterija BHS-A najčešće uzrokuje faringitis i infekcije kože i potkožja (impetigo, erizipel, celulitis) koje dosta dobro reagiraju na primjenu antibiotika i rijetko progrediraju u STŠS. Ponekad BHS-A uzrokuje invazivne bolesti kao što su nekrotizirajući fascitis, gangrenozni miozitis, sepsu, endokarditis ili pneumoniju i ove infekcije se kompliciraju STŠS-om kod trećine bolesnika.

Ovdje prikazujemo bolesnika s erizipelom ruke i prsnog koša koji se komplicirao streptokoknim TŠS, jer nije dobio odgovarajuću terapiju nakon pregleda liječnika obiteljske medicine.

Ciljevi prikaza su:

a) prepoznavanje i ispravno liječenje bolesnika s erizipelom i

b) opis i liječenje STŠS-a.

Prikaz bolesnika

Bolesnik u dobi od 67 godina primljen je u Kliniku za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ u Zagrebu 9. prosinca 2016. godine nakon 6 dana vrućice do 39°C i crvenila na koži lijeve aksile koje se postupno širilo na kožu prsnog koša i cijelu ruku. Treći dan bolesti pregledao ga je liječnik obiteljske medicine koji ga je zbog kožnih promjena u aksili i na ruci liječio metilprednizolonom 125 mg iv.  Zbog pogoršanja općeg stanja i širenja crvenila na prsni koš bolesnik se javlja na pregled u kliniku.

Od dosadašnjih bolesti u bolesnika izdvajamo operaciju melanoma na leđima u travnju 2016. godine nakon čega je učinjena limfadenektomija područja lijeve aksile, a postoperacijski je provedena i radioterapija. Deset godina boluje od arterijske hipertenzije zbog čega uzima bisoprolol i ramipril s amlodipinom.

U kliničkom pregledu kod prijema u kliniku bolesnik je bio afebrilan, hipotenzivan 113/66, tahikardan (160 otkucaja u minuti) i tahidispnoičan (20 respiracija u minuti). Lijeva ruka i koža u području aksile bila je žarko crvena, edematozna i topla, osjetljiva na dodir. Na ruci je bilo prisutno i nekoliko početnih hemoragičnih bula. Oštro ograničeno crvenilo kože bilo je prisutno na prsnom košu sprijeda i na leđima. Na koži trbuha je bio prisutan diskretan eritem (Slika 1).  Ostali somatski i neurološki pregled bio je u granicama normale.

Najvažnije inicijalne laboratorijske pretrage kod prijema u kliniku: leukociti 5,2 x 10⁹/L s 92,7% segmentiranih neutrofila, eritrociti 5,11 x 10⁹/L, trombociti 128 x 10⁹/L, C-reaktivni protein 355,3 mg/dL, laktat 4,2 mmol/L, fibrinogen 3,8 g/L te kreatin kinaza 3042 IU. Viđeni su pokazatelji bubrežne insuficijencije: ureja 22,6 mmol/L i kreatinin 321 µmol/L. U četiri hemokulture je porastao BHS grupe A.

Bolesnik je zbog šoka odmah primljen u jedinicu intenzivnog liječenja (JIL) gdje je započeto antimikrobno liječenje benzilpenicilinom 6x3 mil IJ IV i klindamicinom 3x900 mg IV.

Tijekom prvih 16 sati liječenja primio je čak 9 L kristaloidnih otopina uz vazoaktivnu potporu niskim dozama noradrenalina, ali cijelo vrijeme je bio anuričan zbog čega se započela kontinuirana hemodijafiltracija.

Postupno dolazi do prestanka potrebe za vazopresorom, normalizacije krvnog tlaka, bolesnik počinje spontano mokriti treći dan liječenja, a lokalni nalaz na koži se sporo i postupno poboljšava.

Nastaje ljuštenje (deskvamacija) kože na prsnom košu, trbuhu i ruci. 

Antimikrobna terapija STŠS-a i celulitisa provedena je ukupno 14 dana. Iako je bolesnik tijekom boravka u klinici akvirirao dvije nozokomijalne infekcije mokraćnog sustava, ishod liječenja je u konačnici bio povoljan te je otpušten kući nakon 40 dana liječenja. Kožne promjene na ruci se do kraja hospitalizacije gotovo u potpunosti povlače (Slika 2).

Rasprava

Bolest je počela kao erizipel u području pazušne jame i ruke, na predisponirajućem mjestu gdje je bolesnik imao operaciju limfnih čvorova zbog proširenog melanoma, a naknadno i provedenu radioterapiju. Kad erizipel zahvaća ekstremitete, oštećenja kože služe kao mjesto za ulazak piogenog streptokoka (najčešće), a oštećenja su posljedica kirurških incizija, trauma, abrazija, dermatoloških bolesti (npr. psorijaza) ili lokalnih gljivičnih infekcija.

Streptokokni TŠS rijetka je bolest, ali od iznimne važnosti zbog visoke smrtnosti koja iznosi 20 – 30%. Mogu biti pogođeni bolesnici svake životne dobi. Iako neki oboljeli imaju predisponirajuće faktore, kao što su dijabetes ili alkoholizam, mnogi nemaju predispoziciju i nisu imunokompromitirani.

Bolest obično počinje naglo i, mada se bolesnik odmah može liječniku prezentirati sa šokom i multiorganskom disfunkcijom, često joj prethodi infekcija kože koja može biti blagi do srednje teški erizipel ili celulitis, ali i nekrotizirajući fascitis. Kod našeg bolesnika bolest je počela kao erizipel u području pazušne jame i ruke, na predisponirajućem mjestu gdje je bolesnik imao operaciju limfnih čvorova zbog proširenog melanoma, a naknadno i provedenu radioterapiju. Kad erizipel zahvaća ekstremitete, oštećenja kože služe kao mjesto za ulazak piogenog streptokoka (najčešće), a oštećenja su posljedica kirurških incizija, trauma, abrazija, dermatoloških bolesti (npr.  psorijaza) ili lokalnih gljivičnih infekcija. Od uzročnika na drugom mjestu dolazi u obzir i Staphylococcus aureus, međutim on je češći kod dijabetičara što nije bio slučaj s našim bolesnikom.

Kako bolesnik nije pravovremeno dobio antimikrobnu terapiju, bolest je progredirala: infekcija kože se proširila i nastao je STŠS. Pravovremena primjena intramuskularnog benzilpenicilina (a možda i samo peroralnog amoksicilina ili cefaleksina) vjerojatno bi spriječila progresiju bolesti. Uzročnik je izoliran iz hemokultura našeg bolesnika što se obično vidi kod 50% bolesnika s ovim sindromom. Klinička slika slična je stafilokoknom toksičnom šok sindromu i uključuje oštećenje više organa (Tablica 1.) Iako su kriteriji slični, kod stafilokoknog TŠS češće su prisutni povraćanje i proljev, smetenost i hiperemija sluznica, a hemokulture su rijetko pozitivne. Naš bolesnik je, uz hipotenziju i pozitivnu hemokulturu, imao i dva klinička kriterija za dijagnozu STŠS: akutno zatajenje bubrega i generalizirani eritematozni osip po tijelu koji se kasnije ljuštio.

Tablica 1. Kriteriji za dijagnozu streptokoknoga toksičnog šok sindroma

________________________________________________________________

I. izolacija Streptococcus pyogenes

A. iz primarno sterilnih materijala (krv, likvor, pleuralna tekućina i sl.)

B. iz nesterilnih mjesta (ždrijelo, sputum, rodnica)

II. klinički znakovi teške infekcije

A. Hipotenzija: sistolički tlak ≤90 mmHg u odraslih ili <5. percentila za dob u djeteta

i

B. ≥2 od sljedećih znakova

1. oštećenje bubrega: kreatinin ≥177 mmol/L za odrasle ili veći ili jednak dvostrukoj vrijednosti gornje granice normale za dob. Osobe s prethodnim oštećenjem bubrega - dvostruka ili veća vrijednost od uobičajene.

2. koagulopatija: trombociti ≤100 x 10⁹/L ili znakovi DIK-a definirani produljenjem vremena zgrušavanja, niskim fibrinogenom i prisutnošću razgradnih produkata fibrinogena.

3. oštećenje jetre: alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza ili ukupni bilirubin veći ili jednaki dvostrukoj vrijednosti gornje granice normale za dob. U bolesnika s prethodnom bolesti jetre ≥2 puta porast uobičajenih vrijednosti.

4. akutni respiratorni distres sindrom: akutna hipoksemija s difuznim plućnim infiltratima u odsutnosti kardijalne dekompenzacije ili prisutnost propustljivosti kapilara s manifestnim akutnim generaliziranim edemima, pleuralnom ili peritonealnom efuzijom i hipoalbuminemijom.

5. generalizirani makulozni eritematozni osip koji se kasnije može ljuštiti

6. nekroza mekih tkiva, uključujući nekrotizirajući fascitis ili miozitis ili gangrenu

__________________________________________________________________

Provedene su sve preporučene suvremene metode liječenja STŠS-a. Bolesnik je primljen u JIL nakon ranog prepoznavanja sindroma i odmah je započeto ciljano antimikrobno liječenje penicilinom i klindamicinom. Klindamicin je nužno dodati penicilinu zbog njegove sposobnosti supresije sinteze bakterijskog toksina i ubrzanja fagocitoze piogenog streptokoka. Odmah je započeta i volumna resuscitacija visokim dozama balansiranih kristaloidnih otopina. Kako je bolesnik bio hipotenzivan i nakon 1L tekućine, započeto je liječenje nižim dozama noradrenalina.

Zbog anurije i porasta ureje i kreatinina (čak i nakon 9 L infuzije) započeta je hemodijafiltracija. Ova metoda se danas primjenjuje u više od 50% bolesnika s STŠS. Zanimljivo je da su autori u jednom istraživanju u Švedskoj pokazali najnižu smrtnost do sada u literaturi kod bolesnika kod kojih je primjenjena hemofiltracija tijekom liječenja STŠS. Naime, smatra se da hemodijaliza i hemofiltracija mogu smanjiti koncentraciju cirkulirajućih toksina.

Učinjen je ultrazvučni pregled mekih tkiva ruke gdje nisu nađeni znakovi akutnog sindroma tijesnog mišićnog odjeljka (uobičajenog naziva akutni kompartment sindrom mišića) te nije bilo potrebe za kirurškim liječenjem.

Kao dodatno liječenje ovog sindroma neki autori su primjenjivali intravenske imunoglobuline kod najtežih oblika bolesti. S obzirom da postoje slabi klinički podaci o koristi ovog liječenja i kako nije došlo do daljnjeg pogoršanja našeg bolesnika, liječenje imunoglobulinima nije provedeno.

Zaključak

Tijekom 20. stoljeća došlo je do značajnog smanjenja učestalosti i težine streptokoknih infekcija. Razlog tome su primjena antibiotika i poboljšanje socioekonomskih prilika, osobito u razvijenim zemljama. Ipak, značaj invazivnih infekcija koje uzrokuje piogeni streptokok je velik zbog, još uvijek, visoke smrtnosti. Iako se radi o rijetkom stanju, STŠS treba rano prepoznati i agresivno liječiti, kao i stanja koja mogu do njega najčešće dovesti (infekcije kože).

Literatura

1. Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome. Rationale and consensus definition. The Working Group on Severe Streptococcal Infections. JAMA.1993;269(3):390-1.

2. Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, et al. Molecular and clinical characteristics of invasive group A streptococcal infection in Sweden. Clin Infect Dis. 2007;45:450-8.

3. Darenberg J. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis. 2003; 37:333.

4. Stegmayr B, Bjorck S, Holm S, et al.: Septic shock induced by group A streptococcal infection: clinical and therapeutic aspects. Scand J Infect Dis.1992;24:589-597.

5. Cruz K, Hollenberg S: Update on septic shock: the latest approaches to treatment. J Crit Illness. 2003;18:162-168.