Upotreba antidepresiva u liječenju anksioznosti

Antidepresivi se primjenjuju kod fobija, paničnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja, mješovitog anksioznog i depresivnog poremećaja, socijalne fobije, OKP-a, PTSP-a.

Anksiolitici su lijekovi koji uklanjaju ili smanjuju napetost, anksioznost, strah. Svoje djelovanje ostvaruju prije svega preko gabaergičkog i serotoninergičkog sustava, a manjim dijelom preko histaminskih H1 i beta-adrenergičkih receptora.

Dijele se na tri skupine. Anksiolitici prve generacije su alkohol, bromidi i barbiturati, a danas su opsoletni. U drugoj generaciji su benzodiazepini, karbamati, heminevrin. Najviše se primjenjuju visokopotentni benzodiazepini (alprazolam, klonazepam lorazepam).

Treću generaciju čine antidepresivi, lijekovi koji primarno uklanjaju ili smanjuju depresivne simptome. Oni se tradicionalno primjenjuju u terapiji poremećaja raspoloženja (depresija, distimija, bipolarni poremećaji raspoloženja u depresivnim fazama). Primjenjuju se i u drugim poremećajima, kao što su poremećaji hranjenja (i u drugih bihevioralnih sindroma udruženih s fiziološkim poremećajima), kronični bolni sindromi, ovisnosti, predmenstrualni sindromi, poremećaji ličnosti, shizofrenija.

Zbog toga što antidepresivi imaju anksiolitički, sedativni hipnotski, ali i antiopsesivni  učinak, otvoreno je novo veliko indikacijsko područje za antidepresive – to su anksiozni poremećaji. Tako se antidepresivi primjenjuju kod fobija, paničnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja, mješovitog anksioznog i depresivnog poremećaja, socijalne fobije, OKP-a, PTSP-a. Najviše se koriste SIPPS-i, ali i drugi antidepresivi. Osnovni razlozi za ovu primjenu su:

• pokazali su se učinkoviti(ji)
• ne stvaraju ovisnost
• imaju manje nuspojava.

SIPPS (SSRI)

Kod bolesnika sa socijalnom fobijom uočeni su češći relapsi pa se u toj indikaciji preporuča produljena terapija (više od godinu dana) te kombinacija s kognitivno-bihevioralnom terapijom

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina su prvi izbor u terapiji velikih depresivnih epizoda, ali i mnogih anksioznih poremećaja. Djeluju povećavajući koncentraciju serotonina u sinaptičkoj pukotini. U različitim anksioznim poremećajima pokazuju značajnu učinkovitost.

Kod paničnog poremećaja neka istraživanja (ne sva) pokazala su da se zadovoljavajuće stanje postiže višim terapijskim dozama (većim nego što su uobičajene za depresivne poremećaje).

Kod bolesnika sa socijalnom fobijom uočeni su češći relapsi pa se u toj indikaciji preporuča produljena terapija (više od godinu dana) te kombinacija s kognitivno-bihevioralnom terapijom U polovice bolesnika s OKP-om smanjuju 25-35 % simptoma poremećaja u prvom razdoblju. Učinkovitiji su kod kompulzija i tikova nego kod drugih simptoma OKP-a.

Kod žrtava zlostavljanja u dječjoj dobi ovi lijekovi su pokazali najmanju učinkovitost. Kod civilnog PTSP-a (osobito u žena) učinkovitim se pokazao sertralin. U ratnom PTSP-u najviše se preporučuju fluoksetin, paroksetin, sertralin.

 

• Citalopram: Panični pormećaj, socijalna fobija.
• Escitalopram: Panični poremećaj, GAP, socijalna fobija, OKP.
• Fluoksetin: Panični poremećaj, socijalna fobija, OKP, PTSP.
• Fluvoksamin: Panični poremećaj, socijalna fobija, OKP.
• Paroksetin: Panični poremećaj, GAP, socijalna fobija, OKP, PTSP.
• Sertralin: Panični poremećaj, GAP, socijalna fobija, OKP, PTSP.

 

U Tablici 1. prikazane su maksimalne doze selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina kod različitih anksioznih poremećaja.

Tablica 1. Maksimalne doze SIPPS-a (u mg) kod različitih anksioznih poremećaja

	Panični poremećaj	GAP	Socijalna fobija	OKP	PTSP
SIPPS
Citalopram	20-60		20-40
Escitalopram	10-20	10-20	10-20	10-20
Fluoksetin	20-40		20-40	20-60	20-40
Fluvoksamin	100-300		100-300	100-300
Paroksetin	20-60	20-50	20-50	20-60	20-40
Sertralin	50-150	50-150	50-150	50-200	50-100

Ostale skupine antidepresiva

U prva dva tjedna uzimanja antidepresiva može se javiti tzv. aktivacijski sindrom, a obilježavaju ga nemir, anksioznost, nesanica. Treba misliti na to te educirati bolesnika (i njegovu obitelj) o toj situaciji, intenzivirati psihoterapijski proces te dodati anksiolitik (najbolje visokopotentni benzodiazepin). Ne treba zazirati od kombinacije antidepresiva i anksiolitika. Nakon kraćeg vremena ta pojačana anksioznost se povlači i tada možemo smanjivati ili u potpunosti ukloniti anksiolitik, a ostaviti samo antidepresiv.

SIPPN (NRI)

Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina (reboksetin).

Reboksetin: Panični poremećaj.

IPPSN (SNRI)

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina su potentniji od inhibitora serotonina (venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, milnacipran). 

Venlafaksin: Panični poremećaj, GAP, socijalna fobija, PTSP.  

Duloksetin: GAP.

IPPND (NDRI)

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (bupropion).

Bupropion: Mješoviti anksiozno-depresivni poremećaj.

NaSSA

Noradrenergički i specifični serotoninergički antidepresivi (mirtazapin, setiptilin).

Mirtazapin: Panični poremećaj, GAP, OKP, PTSP.

U GAP-u se kombinira u večernjoj dozi sa SIPPS-om koji se daje ujutro.

 

Dualni serotoninergički antidepresivi

Antagonisti serotoninergičkih receptora i inhibitori ponovne pohrane serotonina (trazodon, nefazodon).

Trazodon: Mješoviti anksiozno-depresivni poremećaj, GAP.

Trazodon se u GAP-u kombinira sa SIPPS-om.

 

Inhibitori ponovne pohrane monoamina (IPPMA)

To su triciklički antidepresivi, TCA (amitriptilin, imipramin, doksepin, klomipramin), tetraciklički (maprotilin, mianserin). Mianserin je antagonist 5-HT2/alfa2Na receptora.

Primjena amitriptilina kod paničnih poremećaja može pogoršati kliničku sliku.

Amitriptilin: PTSP

Imipramin: Panični poremećaj, agorafobija, GAP, PTSP.

Doksepin: Mješoviti anksiozno i depresivni poremećaj.

Klomipramin: Panični poremećaj, OKP.

Maprotilin: Mješoviti anksiozni i depresivni poremećaj, poremećaji prilagodbe, PTSP.

 

Inhibitori monoaminooksidaze (IMAO)

Moklobemid: Socijalna fobija (neka istraživanja su pokazala učinkovitost, neka nisu).

Fenelzin: Panični poremećaj, socijalna fobija, OKP, PTSP.

Tranilcipromin: Panični poremećaj, OKP.

 

Agonisti serotoninskih receptora

Parcijalni agonist 5-HT1A postsinaptičkih i puni agonist 5-HT1A presinaptičkih receptora (buspiron).

Buspiron: GAP, mješoviti anksiozni i depresivni poremećaj.

 

Pojačivači ponovne pohrane serotonina

Tianeptin: Mješoviti anksiozno-depresivni poremećaj (mali broj istraživanja). 

 

Agonisti melatonina

Agomelatin: Anksiozno-depresivni poremećaj, GAP.

 

Multimodalni antidepresivi

Djeluju na više neurotransmitorskih sustava (vortiokestin je serotoninski antidepresiv koji djeluje na Na, Da, H i AcK sustav).

Vortioksetin: GAP.

Nekada će antidepresivi (osobito SIPPS-i) na početku primjene dovesti do pogoršanja kliničke slike anksioznog poremećaja. Naime, radi se o paradoksalnom javljanju uznemirenosti i pojačane anksioznosti kao ranoj nuspojavi antidepresivne terapije. To je tzv. aktivacijski sindrom, koji se javlja u prva dva tjedna uzimanja antidepresiva, a obilježavaju ga nemir, anksioznost, nesanica. Treba ga razlikovati od antikolinergičkog sindroma (TCA) i serotoninergičkog sindroma (SIPPS-i). Može se javiti i sindrom sustezanja. 

Aktivacijski sindrom vidi se kod bolesnika s različitim psihijatrijskim poremećajima, ali kod anksioznih bolesnika posebno je značajan jer jedna trećina zbog njega prekida uzimanje terapije. Na ovu mogućnost treba misliti te educirati bolesnika (i njegovu obitelj) o toj situaciji, intenzivirati psihoterapijski proces te dodati anksiolitik (najbolje visokopotentni benzodiazepin).

Dolazi u obzir i istodobna primjena SIPPS-a i benzodiazepina (na početku liječenja) jer smanjuje rizik pojave aktivacijskog sindroma.

Drugim riječima, ne treba zazirati od kombinacije antidepresiva i anksiolitika. Nakon kraćeg vremena ta pojačana anksioznost se povlači i tada možemo smanjivati ili u potpunosti ukloniti anksiolitik, a ostaviti samo antidepresiv.

Antidepresivi i kognitivno-bihevioralna terapija

Kognitivna terapija primarno djeluje na kognitivne procese, ali kasnije pokaže pozitivne promjene i u ponašanju bolesnika. A bihevioralna terapija prvo djeluje na ponašanje, a u konačnici će dovesti i do kognitivnih promjena.

Kognitivno-bihevioralna terapija (KBT) je kombinirana (ne nužno istodobno) primjena dva terapijska modela koji se nadopunjuju. To su kognitivna i bihevioralna terapija.

Kognitivna terapija primarno djeluje na kognitivne procese, ali kasnije pokaže pozitivne promjene i u ponašanju bolesnika. A bihevioralna terapija prvo djeluje  na ponašanje, a u konačnici će dovesti i do kognitivnih promjena. Najbolji se rezultati postižu ako se ove dvije terapije primjenjuju kombinirano i istovremeno. Tako će se dobiti brži i trajniji učinak.

U praksi se KBT kombinira i s drugim terapijskim pristupima (tehnike relaksacije) i farmakoterapijom (antidepresivi, poglavito SIPPS-i).

Tehnike relaksacije dovode do smirujućeg učinka na klijenta, bez obzira dominiraju li anksioznost, napetost, uznemirenost kao vodeći ili sekundarni simptom psihijatrijskog poremećaja. Ovih tehnika ima puno, a najpoznatije su tehnika dubokog disanja, progresivna mišićna relaksacija, vođeno zamišljanje.    

Razlozi za kombiniranu primjenu antidepresiva i KBT-a

Najbolji rezultati u anksioznih poremećaja postižu se kombiniranom primjenom antidepresiva i KBT-a.

Brojni su dokazi koji potvrđuju identično djelovanje KBT-a i psihofarmaka, u ovom slučaju antidepresiva.

K. R. Baxter (1992.) je koristeći PET u bolesnika s OKP-om utvrdio smanjenje metaboličke aktivnosti u n. caudatus nakon primjene fluoksetina i KBT.    

J. M. Schwartz (1996.) utvrdio da PET pokazuje istovjetne metaboličke promjene u  bolesnika s OKP-om po primjeni antidepresiva i KBT.

J. Tiihonen (1997.) je pokazao kako KBT povećava razinu serotonina u SŽS-u (kao i antidepresivi).

H. Brody (2001.) koristio PET i opisao metaboličke promjene u bolesnika s anksiozno-depresivnim poremećajima. Ove se promjene normaliziraju nakon primjene serotoninergičkih antidepresiva ili KBT-a.

T. Furmark (2002.) je pronašao značajno smanjenje metaboličke aktivnosti u amigdalama i hipokampusu anksioznih bolesnika tretiranih KBT-om ili citalopramom.

Mnoga istraživanja pokazuju sličnu učinkovitost KBT-a i antidepresiva u različitih poremećaja.

Tako je W. Eng (2001.) istražio učinkovitost KBT-a u socijalnoj fobiji. KBT je podjednako učinkovit kao i lijekovi u tretmanu socijalne anksioznosti, ali je jeftiniji.

C. B. Nemeroff (2003.) je utvrdio podjednak učinak nefazodona i KBT-a.

Najbolji rezultati u anksioznih poremećaja postižu se kombiniranom primjenom antidepresiva i KBT-a.

J. H. Greist (1998.) usporedio je klomipramin i KBT u bolesnika s OKP-om. Kod lakših poremećaja podjednako su dobri lijek ili psihoterapija. Kod srednjih i teških oblika kombinacija je bolja od samostalne th.   

Wright J. H. (2006.) je utvrdio kako kombinacija farmakoterapije i KBT-a postiže najbolje rezultate u različitih psihijatrijskih entiteta.

Zaključak

Rezultati dosadašnjih istraživanja i svakodnevna klinička praksa daju nam za pravo tvrditi da se kod anksioznih poremećaja (poglavito srednje teških i teških) najboljom pokazala kombinirana primjena antidepresiva i KBT-a.

Razlozi za ovakvu kombiniranu terapiju su: postizanje brže remisije, remisija je kvalitetnija i dulja, a troškovi liječenja su manji.

Pri kombiniranoj terapiji slijede se ovi osnovni principi:

1. Ni jedna terapija ne gubi na svojoj autentičnosti. Principi KBT-a isti su u samostalnoj i kombiniranoj primjeni.

2. Poštuju se indikacije za svaku od terapiju, kao da se primjenjuju samostalno. Indikacije se, dakle, ne mijenjaju.

3. Glavni je farmakoterapijski zahtjev primjena lijeka u dovoljnoj dozi i dovoljno dugo.

Literatura

1. Baldwin D, Anderson I, Nutt D, Allgulander C, Bandelow B, den Boer J, Christmas DM et al. Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: A revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology 2014;28:403-439.
2. Bandelow B, Sher L, Bunevicius R, Hollander E, Kasper S, Zohar J, Möller H-J. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive–compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 2012;16:77-84.
3. Begić D. (ur.) Suvremeno liječenje anksioznih poremećaja. Zagreb: Medicinska naklada, 2012.
4. Grillon C, Cornwell BR. Anxiety disorders: Psychophysiologic disorders. U: Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P. (ur.) Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
5. Jakovljević M. Anksiozni poremećaji. U: Begić D, Jukić V, Medved V. Psihijatrija. Zagreb: Medicinska naklada, 2015.
6. Jakovljević M. Biološka terapija u psihijatriji. U: Begić D, Jukić V, Medved V. Psihijatrija. Zagreb: Medicinska naklada, 2015.
7. Mihaljević-Peleš A, Šagud M. (ur.) Antidepresivi u kliničkoj praksi. Zagreb: Medicinska naklada, 2014.
8. Mimica N, Štrkalj Ivezić S, Folnegović-Šmalc V. Farmakološke smjernice za liječenje anksioznih poremećaja osim posttraumatskoga stresnog poremećaja. Medix 2007;13:60-65.
9. Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P. (ur.) Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2015.
10. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Prescriber’s Guide Antidepressants. Cambridge: Cambridge University Press, 2014.