Uvod

Transplantacija autolognih matičnih stanica i dalje je nezaobilazni dio liječenja u mlađih bolesnika unatoč vrlo dobrim rezultatima liječenja novim lijekovima. Prema tome se i donosi odluka o uvodnoj terapiji koja u slučaju planiranog liječenja transplantacijom ne bi smjela sadržavati alkilirajuće agense, poglavito melfalan. Terapija lenalidomidom treba prije mobilizacije i sakupljanja stanica biti ograničenog trajanja jer također može u izvjesnoj mjeri kompromitirati ovaj postupak i daljnje liječenje transplantacijom.

Zbog toga se za bolesnike koji su kandidati za transplantaciju preporučuju kombinacije  tri lijeka koje sadržavaju bortezomib i deksametazon (VD) uz ciklofosfamid (CyBorD), doksorubicin (PAD) ili talidomid (VTD). Druga je mogućnost terapija temeljena na imunomodulatornim agensima i deksametazonu kao što je talidomid (TD), talidomid s doksorubicinom (TAD), talidomid s ciklofosfamidom (CTD) ili kombinacija  lenalidomida s  niskim ili visokim dozama deksametazona (Rd, RD) ili lenalidomida s bortezomibom(VRD). Sve ove kombinacije (osim lenalidomida pri dužoj primjeni) dokazano su djelotvorne, a ne kompromitiraju sakupljanje stanica za transplantaciju. Drugi protokoli za uvodnu terapiju koji sadrže samo citostatike i deksametazon u pravilu se više ne preporučuju,  iako su u nemogućnosti primjene novih lijekova moguće kombinacije kao VAD protokol (vinkristin, doksorubicin, deksametazon) ili ciklofosfamid/deksametazon.

Terapija nakon transplantacije ovisi o rezultatu liječenja, tj. je li transplantacijom postignuta kompletna remisija ili je rezultat slabiji te zahtijeva dodatno liječenje, drugu  ransplantaciju ili terapiju konsolidacije i održavanja novim lijekovima, talidomidom, lenalidomidom ili bortezomibom.

Terapijske mogućnosti za početnu, uvodnu terapiju

Kombinacije citostatika i kortikosteroida

Ove kombinacije su većim dijelom napuštene, ali se mogu koristiti u određenim okolnostima.

Melfalan/prednizon (MP) protokol je još uvijek terapija izbora u određenim uvjetima, posebno u starijih bolesnika. Ako se planira sakupljanje matičnih stanica, ova se kombinacija ne preporuča.

Ciklofosfamid se može upotrijebiti sam ili u kombinaciji s prednizonom, slično melfalanu. Manje oštećuje matične stanice nego melfalan. Može se primijeniti uz VAD ili deksametazon. CVAD ili „hiper-CVAD“ korišten je u bolesnika visokog rizika, kao kod plazmastanične leukemije ili u bolesnika s lošom prognozom (ekstramedularna bolest ili povišen LDH). Danas se uspješno kombinira s novim lijekovima.

Kombinacije alkilirajućih agensa kao što su protokoli VMCP/VBAP, ABCM, VBCMP-M2  rijetko su indicirani jer je i u novijim ispitivanjima ustanovljena njihova mala korist, dosta su toksični, a terapijski su izbor samo ako se ne planira transplantacija matičnih stanica.

VAD protokol (vinkristin, doksorubicin, deksamatezon) još uvijek je moguć pristup početnom liječenju, odgovor se postiže u 60-70% bolesnika, ima brz učinak, a pogodan je i za citoredukciju prije sakupljanja matičnih stanica. Prihvatljiva je i dobro istražena uvodna terapija. U eri novih lijekova se napušta.

Deksametazon ili drugi kortikosteroidi sami  vrijedna su terapijska mogućnost, posebno kod bubrežne insuficijencije i/ili citopenije. Bolesnici, pogotovo oni stariji, teže podnose visoke doze. Zbog nuspojava (psihičke promjene, retencija tekućine, šećerna bolest, gastroezofagealni problemi, infekcije, mišićna slabost, očne promjene, vaskularna fragilnost) potrebna je prilagodba doze.  Ova terapija ne kompromitira sakupljanje stanica za transplantaciju.

Odobreni novi lijekovi za uvodnu terapiju u bolesnika prikladnih za transplantaciju

Sve smjernice za liječenje mijeloma preporučuju većinom protokole s kombinacijom tri lijeka koji uključuju bortezomib i deksametazon, npr. s ciklofosfamidom, doksorubicinom, talidomidom ili lenalidomidom, kao standard uvodne terapije multiplog mijeloma (Tablica 1.) (1 − 3).  Obzirom na relativno široke mogućnosti, terapija se u dobroj mjeri može individualizirati prema svojstvima bolesti (npr. agresivnost, citogenetika, ekstenzivna koštana bolest) i svojstvima bolesnika (komorbiditeti, bubrežna  insuficijencija i sl.).

Tablica 1.  Preporučeni protokoli uvodne terapije (1 − 9)

Kategorija 1

Bortezomib/deksametazon (VD) Bortezomib/doksorubicin/deksametazon (PAD) Bortezomib/talidomid/deksametazon (VTD) Lenalidomd/deksametazon (RD)

Drugi s preporukom kategorije 2A

Bortezomib/lenalidomid/deksametazon (RVD)  Karfilzomib/lenalidomid/deksametazon (KRD) Ciklofosfamid/bortezomib/deksametazon (CyBorD)

Komentar: Uz bortezomib obavezna je profilaksa herpes zoster infekcije aciklovirom.

Uz lenalidomid i talidomid preporuča se profilaksa tromboembolijskih komplikacija.

Uz lenalidomid poželjno je ranije sakupljanje matičnih stanica za transplantaciju, ne duže od 6 ciklusa terapije. 

Kombinacije s talidomidom

Talidomid se kombinira sa svim drugim novim lijekovima u brojnim protokolima. Od protokola koji se primarno temelje na talidomidu  najpoznatiji su kombinacija talidomida i deksametazona (TD) i kombinacija talidomida s MP protokolom (MPT). Protokoli s talidomidom uključeni su u sve smjernice za liječenje mijeloma (1 − 3).

Kombinacija talidomida s MP protokolom koji sadrži melfalan nije pogodna za primjenu u bolesnika koji su kandidati za liječenje transplantacijom zbog nepovoljnog utjecaja melfalana na mobilizaciju i sakupljanje matičnih stanica.

Kombinacija talidomida i deksametazona (TD) uspoređena je s VAD protokolom u 200 bolesnika u retrospektivnoj studiji, gdje je pokazala značajno veći ukupni odgovor (TD 76%, VAD 52%). Talidomid nije remetio sposobnost mobilizacije i skupljanja matičnih stanica.

U randomiziranoj studiji faze III 470 bolesnika s MM liječeno je u uvodnoj terapiji  deksametazonom s placebom (PD) ili s talidomidom (TD). Ukupni odgovor bio je značajno veći u TD skupini gdje je iznosio 64%, u odnosu na 46% u PD skupini.   Također, vrijeme do progresije je u TD skupini bilo duže, s medijanom trajanja od 22,6 mjeseci, u usporedbi sa samo 6,5 mjeseci u PD skupini. Toksičnost je bila izraženija u TD skupini u odnosu na skupinu liječenu samo deksametazonom (stupanj 4, 30,3% naspram 22,8%). (11).

Kombinacija ciklofosfamida, talidomida i deksametazona (CTD) pokazala se vrlo djelotvornom u liječenju starijih bolesnika s MM. U usporedbi s MP protokolom, ukupni odgovor je iznosio 63,8%, odnosno 32,6%. (12). Također, PFS (eng. progression-free survival; preživljenje bez progresije bolesti) i ukupno preživljenje bili su značajno bolji u bolesnika koji su primali CTD. U CTD skupini, međutim, bila je povećana učestalost tromboembolijskih komplikacija, periferne neuropatije i infekcija. Ovaj protokol je primjenjiv i u mlađih bolesnika koji su kandidati za transplantaciju zbog svoje vrlo dobre djelotvornosti i relativno male toksičnosti, pri čemu ne kompromitira mobilizaciju i sakupljanje matičnih stanica za transplantaciju. 

Kombinacije s bortezomibom

Bortezomib je u većini slučajeva osnova liječenja bolesnika s MM koji su kandidati za liječenje ATMS (Tablica 1.) (1 − 3). Za ove bolesnike se preporuča provesti 3-4 ciklusa uvodne terapije temeljene na bortezomibu.  Uspjeh liječenja se procjenjuje nakon drugog ili trećeg ciklusa, a u slučaju povoljnog odgovora pristupa se mobilizaciji i sakupljanju matičnih stanica. Najčešće primjenjivani protokli su: bortezomib i deksametazon (VD), bortezomib, deksametazon i talidomid (VTD), bortezomib, doksorubicin i deksametazon (PAD) (7, 13, 14) te u novije vrijeme kombinacije s lenalidomidom.

Jedna od prvih studija faze III koja je utvrdila djelotvornost bortezomiba u kombinaciji s deksametazonom (VD) bila je usporedba s tada klasičnom uvodnom terapijom za bolesnike koji su kandidati za transplantaciju, VAD protokolom (N=482) (4). VD protokol se pokazao superioran u odnosu na VAD protokol (≥ VDPR 37,7%  naspram 15,1%, P< 0,0001, KR 14,8% naspram 6,4%, P=0,0035). Klinička korist VD terapije perzistirala je i poslije ATMS (≥VDPR 54,3% naspram 37,2%, P<0,0001; KR 35% naspram 18,4%, P<0,00001).

U drugoj studiji faze II/III kombinacija bortezomiba, doksorubicina i deksametazona (PAD) uspoređivana je s VAD protokolom (N=827). Bolesnici su primili tri ciklusa terapije nakon čega je slijedila visokodozna terapija melfalanom i ATMS. Nakon transplantacije bolesnici su 2 godine primali terapiju održavanja talidomidom ili bortezomibom (7, 15). Skupina koja je liječena PAD protokolom polučila je značajno bolji rezultat, medijan preživljenja bez progresije bolesti je iznosio 36mjeseci u usporedbi s 27 mjeseci kod bolesnika liječenih VAD protokolom. Također, dok trajanje ukupnog preživljenja u PAD skupini još nije dosegnuto, u VAD skupini se zaustavilo na medijanu od 84 mjeseci. (15). Liječenje PAD protokolom također je pokazalo prednost u bolesnika s bubrežnom  insuficijencijom (16).

Bortezomib, talidomid i deksametazon (VTD) se u dosadašnjim ispitivanjima pokazala kao jedna od najuspješnijih kombinacija za uvodnu terapiju. Prva prospektivna, randomizirana studija faze III provedena na 430 bolesnika uspoređivala je VTD s TD protokolom kao uvodnom terapijom nakon čega je u bolesnika provedena dvostruka ATMS. Nakon transplantacije bolesnici su primali konsolidacijsku terapiju istim kombinacijama lijekova (17). Nakon uvodne terapije KR ili nKR postignuta je u 31% bolesnika liječenih VTD i u 11% bolesnika liječenih TD protokolom (P<0,0001).

Nakon dvostruke ATMS bolesnici liječeni VTD protokolom imali su veću stopu KR/nKR (55%) u odnosu na bolesnike liječene TD protokolom (41%) (P=0,0024). Nakon konsolidacijske terapije ova razlika je bila još uvjerljivija (62% naspram 45%, P=0,0002). (18). Stopa boljeg odgovora reflektirala se i na preživljenje bez progresije koje je bilo značajno bolje u bolesnika liječenih VTD (68%) u odnosu na bolesnike liječene TD protokolom (56%) (P=0,0057), ali je ukupno preživljenje nakon 3 godine bilo podjednako u obje skupine (87%, odnosno 84%). Nuspojave stupnja 3 i 4 bile su češće uz VTD nego uz TD protokol (56% naspram 33%, P<0,0001), posebice učestalost PN.

Slični rezultati djelotvornosti VTD protokola pokazani su i u drugim kliničkim ispitivanjima, s 35% bolesnika koji postignu KR (s druge strane 14% u bolesnika liječenih TD protokolom) (P=0,001) (8, 19) što se poboljšava primjenom transplantacije (46% naspram 24%) (8).

U retrospektivnoj analizi uspoređena je uvodna terapija VTD protokolom s kombinacijom bortezomiba, ciklofosfamida i deksametazona (CyBorD, VCD) (N=472) (20). Rezultati su pokazali veću stopu odgovora  u VTD nego u VCD skupini (KR 19 % naspram 7%, P<0,001; ≥ VDPR 62% naspram 39%, p<0,001). VTD protokol je bio nešto više toksičan. 

Kombinacija ciklofosfamida, bortezomiba i deksametazona (CyBorD), međutim,u retrospektivnoj analizi studije faze II pokazala je veću stopu odgovora i manju toksičnost u usporedbi s kombinacijom lenalidomida i deksametazona, odnosno ciklofosfamida, lenalidomida i deksametazona (21)

Općenito, ishod liječenja bolesnika s novodijagnosticiranim MM koji su kandidati za transplantaciju značajno je bolji ukoliko u uvodnoj terapiji primaju bortezomib u usporedbi s drugim lijekovima, odnosno protokolima koji ne sadržavaju bortezomib (VAD ili TD) (15, 22, 23). 

Kombinacije s lenalidomidom

Lenalidomid je također vrlo uspješna terapija za bolesnike s novodijagnosticiranim MM koji su kandidati za transplantaciju (Tablica 1) pa su kombinacije temeljene na lenalidomidu sastavni dio objavljenih preporuka (1, 3). O mjerama opreza pri primjeni lenalidomida vidi poglavlje o odobrenim lijekovima. 

Lenalidomid i deksametazon (RD ili Rd): Kombinacija lenalidomida i deksametazona uspoređivana je u retrospektivnoj studiji s talidomidom i deksametazonom (TD) (N=411) (5). Rezultati su pokazali jasnu prednost len/dex kombinacije. Oni bolesnici koji su primali len/dex imali su duži medijan vremena do progresije (27,4 mjeseci) i duži medijan PFS (26,7 mjeseci) u usporedbi s onima koji su primili TD (17,2 odnosno 17,1 mjeseci). Medijan OS nije dosegnut u bolesnika koji su primali len/dex u usporedbi s 57,2 mjeseci u onih koji su primali TD. Što se tiče nuspojava, mijelosupresija je bila češća u len/dex skupini, dok je uz TD protokol bila značajno povećana PN stupnja 3 ili 4 (10,4% naspram 0,9%).

U randomiziranoj studiji faze III (ECOG E4A03, N=445) pokazana je prednost kombinacije lenalidomida i niskih doza deksametazona (40 mg jednom tjedno, Rd) u usporedbi s kombinacijom s visokim dozama deksametazona (40 mg/dan u dane 1-4, 9-12 i 17-20, RD) (6). Nakon provedena 4 ciklusa terapije bolesnici su imali izbor nastaviti liječenje ATMS ili dotadašnjom terapijom. Nakon godinu dana značajno bolje ukupno preživljenje zabilježeno je u skupini Rd u usporedbi s RD (96% naspram 87%, p=0,0002). Čini se da je razlog boljem ishodu bila značajno veća toksičnost protokola s visokim dozama deksametazona (stupanj ≥ 3 u 52% bolesnika na terapiji RD i 35% na terapiji Rd, p=0,0001).

U prospektivnoj studiji faze II 66 bolesnika je primilo kombinaciju RVD (lenalidomid, bortezomib, deksametazon) kao uvodnu terapiju za novodijagnosticirane bolesnike s MM (24). Bolesnici su nakon toga mogli primiti ATMS ili terapiju održavanja. Ovom kombinacijom postignuta je visoka stopa ukupnog odgovora od čak 100% te KR ili nKR od 57%. U tijeku je randomizirana studija faze III s RVD protokolom u uvodnoj terapiji, sa ili bez transplantacije (Clinical trial: NCT01208662), koja bi trebala rastumačiti pitanje prednosti rane ili kasne transplantacije, odnosno djelotvornosti liječenja lijekovima bez transplantacije.

U kliničkom ispitivanju faze II (REVOLUTION) bolesnici su randomizirani u skupine liječene RVD, VDC (bortezomib, deksametazon, ciklofosfamid) ili lenalidomid + VDC (VDCR) protokolom (9). Nakon uvodne terapije bolesnici su primali terapiju održavanja bortezomibom ili su mogli biti liječeni ATMS. Nakon 4 ciklusa terapije ukupni odgovor iznosio je 80% s VDCR, 73% s RVD i 63% s VDC protokolom. Međutim, stopa KR bila je manja od 10% u svim skupinama. Incidencija nuspojava bila je slična u sve tri skupine, no neutropenija je bila najmanje izražena u skupini bolesnika koji su primili RVD (10%). Incidencija neutropenije u VDC skupini je iznosila 30%, a u VDCR skupini 44%.

Transplantacija matičnih krvotvornih stanica (TMS)

Transplantacija autolognih matičnih stanica

Početkom devedesetih godina ATMS postaje standardan pristup liječenju MM, kada rezultati liječenja primjenom jedne ili dvije ATMS pokazuju superioran rezultat u odnosu na konvencionalnu kemoterapiju (25 − 29). Preživljenje bolesnika nakon 5 godina iznosilo je 52% u transplantiranih u usporedbi s 12% u onih liječenih konvencionalnom terapijom, s jednakom smrtnošću povezanom s liječenjem u obje skupine od 3% (25). Primjena dvije transplantacije evaluirana je u francuskoj studiji koja je pokazala bolje preživljenje bolesnika liječenih dvijema ATMS (28). Kasnija analiza rezultata utvrdila je da je rezultat bolji samo u skupini bolesnika koji nakon prve transplantacije nisu postigli kompletnu remisiju (KR) ili vrlo dobru parcijalnu remisiju (VDPR), što je donekle promijenilo pristup dvostrukoj transplantaciji.

Na temelju tih rezultata bolesnici s novodijagnosticiranim MM sada se pri odluci o liječenju dijele u dvije skupine, one prikladne  za transplantaciju, koji su sposobni podnijeti visokodoznu trapiju (mlađi, u dobrom općem stanju, bez komorbideta), i one neprikladne  za transplantaciju autolognih matičnih stanica (ATMS). Još uvijek se dosta raspravlja o vremenu kada primijeniti transplantaciju, posebno sada, u eri većeg broja djelotvornih novih lijekova. Postavlja se pitanje treba li je primijeniti odmah nakon uvodne terapije ili kasnije, nakon relapsa bolesti. Većina smjernica i dalje preporuča ranu transplantaciju, ali u tijeku su kliničke studije koje će vjerojatno odgovoriti na to pitanje. (Clinical trial: NCT 01208662) (30). Također, u eri novih lijekova postavlja se pitanje nužnosti liječenja transplantacijom. Većina dosadašnjih rezultata ukazuje na to da je ATMS i dalje nezaobilazan dio strategije liječenja MM i da značajno poboljšava rezultate liječenja novim lijekovima. Meta-analiza devet randomiziranih, kontroliranih ispitivanja, koja je usporedila rezultate ATMS i s rezultatima konvencionalne  terapije u 2411 bolesnika, sugerira da rano provedena ATMS u MM donosi korist u pogledu PFS, ali ne i u vidu ukupnog preživljenja (31).

U svjetlu preispitivanja uloge ATMS u eri novih lijekova Palumbo i sur. su uspoređivali uvodnu terapiju lenalidomidom i niskim dozama deksametazona koju je slijedila randomizacija na MPR terapiju (lenalidomid, melfalan, prednizon) ili tandem ATMS. U obje skupine su bolesnici zatim bili randomizirani na održavanje lenalidomidom ili u skupinu bez terapije održavanja. Rezultati su pokazali znatno bolje PFS (43,0  naspram 22,4 mjeseci) i ukupno preživljenje (81,6%  naspram 65,3%) u skupini liječenoj transplantacijom. Održavanje lenalidomidom signifikantno je produžilo PFS, ali ne i ukupno preživljenje (32). 

Prije sakupljanja matičnih stanica za transplantaciju bolesnici trebaju primiti obično 3 – 6 ciklusa uvodne terapije kako bi se smanjila tumorska masa (1, 33). Poželjno je prije transplantacije postići što bolji status remisije, jer se to odražava na kasniji ishod liječenja.

Mobilizacija matičnih stanica za ATMS provodi se  samim filgrastimom ili kombinacijom filgrastima i ciklofosfamida (34, 35). U manjeg broja bolesnika ne uspijeva se mobilizirati i sakupiti dovoljan broj stanica. To se uglavnom javlja u starijih bolesnika, u onih koji su prethodno liječeni kemoterapijom, posebno alkilirajućim agensima, a poznato je i da produžena terapija lenalidomidom nepovoljno utječe na mobilizaciju matičnih stanica (36 − 38). U slučajevima neuspješne mobilizacije preporuča se uz filgrastim dodati pleriksafor čime se značajno povećava prinos CD34 + stanica. Pleriksafor se može upotrijebiti i kao dodatak pri prvom pokušaju mobilizacije (35, 39 – 42)). Obično se nastoji sakupiti dovoljan broj CD34+ stanica za barem dvije transplantacije. Kao što je već spomenuto, transplantacija se može provesti rano, nakon uvode terapije, ili kasnije, nakon relapsa, ali ovo pitanje je još uvijek predmet rasprave (43, 44)

Najčešća rutinski primjenjivana visokodozna terapija za kondicioniranje bolesnika prije ATMS je visoka doza melfalana (do 200 mg/m2) (30). Dodatak novih lijekova se ispituje u protokolima visokodozne terapije, pa se bolji rezultati mogu očekivati uz dodatak bortezomiba (4, 45), obzirom da bortezomib djeluje povoljno i u bolesnika s  nepovoljnom citogentikom (46).

Na krajnji ishod liječenja transplantacijom utječe stanje bolesti prije transplantacije, pa je poželjno prije transplantacije postići dobru PR ili KR, jer se tada poboljšava ishod nakon ATMS i smanjuje potreba za drugom transplantacijom (4).

Transplantacija alogenih matičnih stanica

Transplantacija alogenih matičnih stanica (AloTMS) atraktivan je pristup liječenju MM zbog potencijalnog učinka transplantata protiv mijelomskih stanica te mogućnosti izlječenja. Korištena je u liječenju relapsne i refraktorne bolesti, no rezultati još uvijek ne opravdavaju njenu širu primjenu, prvenstveno zbog visoke toksičnosti liječenja. 

U retrospektivnim studijama rezultati su, ako se promatraju PFS i OS, usporedivi s ATMS, no evidentno je povećan morbiditet i mortalitet povezan s liječenjem (47). AloTMS se stoga preporuča kao pristup liječenju bolesnika s relapsnim i refraktornim MM samo u dobro dizajniranim kliničkim istraživanjima. 

Tandem transplantacija

Tandem transplantacija podrazumijeva primjenu druge transplantacije unutar 6 mjeseci od prve TMS, bilo da se radi o dvije ATMS ili ATMS koju slijedi aloTMS. Nakon studije Attala i sur. provedene 2003. godine, tandem auto/auto transplantacija je postala standard u liječenju MM, s time da se druga transplantacija uglavnom primjenjuje u onih bolesnika u kojih se prvom transplantacijom nije postigla KR ili VDPR (28).

Uloga auto/alo tandem transplantacije ispitivana je u više kliničkih istraživanja s dosta heterogenim pristupima, no to pitanje je još uvijek kontroverzno. Neke studije (48) pokazale su jasnu prednost tandem auto/aloTMS nad auto/autoTMS, dok su druge studije pokazale jednake rezultate ili čak prednost auto/auto pristupa. U studiji faze III (BMT CTN 0102) uspoređivana je auto/aloTMS s tandem autoTMS u 625 bolesnika s MM standardnog rizika (49).

Rezultati nisu pokazali prednost jedne ili druge strategije, a trogodišnje preživljenje je bilo slično. Ispoljena je potencijalna korist reakcije transplantata protiv mijeloma u skupini auto/aloTMS, uz istovremeno povećanu smrtnost povezanu s liječenjem.

Meta-analiza je ukazala da nema jasne prednosti u vidu EFS (eng. event-free survival; preživljenje bez pojave događaja) ili OS između tandem pristupa i jedne ATMS (50).

U retrospektivnoj studiji usporedbe ishoda bolesnika (N= 690) liječenih tandem auto/aloTMS  i bolesnika liječenih aloTMS sa smanjenim intenzitetom kondicioniranja (RIC; reduced-intensity conditioning), rezultati su pokazali bolje PFS nakon pet godina u tandem grupi (34%) nego u grupi s RIC aloTMS (22%) (P< 0,001). Ukupno preživljenje se također razlikovalo nakon 5 godina (59% odnosno 42%) (P=0,001). (51)

Perspektive liječenja bolesnika prikladnih za transplantaciju

U tijeku su kliničke studije koje ispituju kombinaciju lenalidomida, bortezomiba i deksametazona (RVD) kao uvodnu  terapiju u novodijagnosticiranih bolesnika s MM, nakon koje slijedi randomizacija na visokodoznu terapiju i ATMS ili na nastavak terapije RVD protokolom, a u obje skupine nastavlja se terapija održavanja lenalidomidom (Clinical trial CT10208662). Ovo istraživanje ima za cilj ispitati ulogu visokodozne terapije i ATMS u bolesnika koji primaju vrlo djelotvornu terapiju novim lijekovima. I drugi lijekovi su ispitivani u ovih bolesnika, uključujući ciklofosfamid, liposomalni doksorubicin, karfilzomib ili klaritromicin, u različitim kombinacijama s deksametazonom, lenalidomidom i/ili bortezomibom.

Novi inhibitori proteasoma, karfilzomib i iksazomib, ispituju se kao uvodna terapija za novodijagnosticirane bolesnike s MM. Kombinacija karfilzomiba, talidomida i deksametazona (KTd) za uvodnu terapiju i konsolidaciju u novodijagosticiranih bolesnika s MM pokazala se vrlo djelotvornom, sa stopom ukupnog odgovora od 90% (52).

Također se karfilzomib u kombinaciji s ciklofosfamidom i deksametazonom (CCyd) pokazao djelotvornim , sa stopom PFS nakon dvije godine od 76% i ukupnim preživljenjem od 87% (53).

Palumbo i sur. su pokazali da je primjena karfilzomiba jednom tjedno sigurna i djelotvorna u populaciji starijih bolesnika s MM (54).

Dodatak inhibitora deacetilaze histona (HDAC) panobinostata potentnim protokolima kao što je RVD ispitivan je u istraživanju faze I/II u mlađih bolesnika s novodijagnosticiranim MM, s vrlo povoljnim rezultatima i ukupnim odgovorom od 95%.(55).

Kombinacija lenalidomida, bortezomiba, pegiliranog liposomalnog doksorubicina i deksametazona (RVDD) postiže visoku stopu ≥PR od 95%, uz vjerojatnost PFS i OS nakon 18 mjeseci od 80,8% i 98,6%. (56).

Klaritromicin je u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (BiRD) te talidomidom (T-BiRD) pokazao obećavajuće rezultate (57, 58.). Ispituje se dalje u kombinaciji s drugim aktivnim lijekovima. 

Literatura

1. NCCN MM protokol
2. Moreau P, San Miguel J, Ludwig H, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(suppl 6):vi133-vi137.
3. Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al; for the European Myeloma Network. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica. 2014;99:232-242.
4. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28:4621-4629.
5. Gay F, Hayman SR, Lacy MQ, Lenalidomide plus dexamethasone versus thalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a comparative analysis of 411 patients. Blood. 2010;115:1343-1350.
6. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.
7. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012;30:2946-2955.
8. Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood 2012;120:1589-1596. R
9. Kumar S, Flinn I, Richardson PG, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood. 2012;119:4375-4382.
10. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood. 2005;106:35-39.
11. Rajkumar SV, Rosinol L, Hussein M, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2008;26:2171-2177.
12. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood. 2011;118:1231-1238.
13. Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol. 2005; 129:776-783.
14. Oakervee HE, Popat R, Curry N, et al. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol. 2005; 129:755-762.
15. Sonneveld P, Scheid C, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment improves survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma: extended follow-up of The HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013b; New Orleans, Louisiana. Abstract 404.
16. Scheid C, Sonneveld P, Schmidt-Wolf I, et al. Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation overcomes the negative prognostic impact of renal impairment in newly diagnosed multiple myeloma: a subgroup analysis from the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Haematologica. 2014;99:148-154.
17. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet. 2010a;376:2075-2085.
18. Cavo M, Perrone G, Buttignol S, et al. Bortezomib-thalidomide-dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone as induction and consolidation therapy before and after double autologous transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results from a randomized phase 3 study. Program and abstracts of the 52nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 4-7, 2010b; Orlando, Florida. Abstract 42.
19. Kaufman JL, Shah JJ, Laubach JP, et al. R2V2: Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD) in combination with vorinostat as front-line therapy for patients with multiple myeloma (MM): results of a phase 1 study. Program and abstracts of the 54th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 8-11, 2012; Atlanta, Georgia. Abstract 336.
20. Cavo M, Pantani L, Pezzi A, et al. Superior efficacy of VTD over VCD as induction therapy for autotransplantation-eligible, newly diagnosed, myeloma patients. Program and abstracts of the 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 1979.
21. Khan ML, Reeder CB, Kumar SK, et al. A comparison of lenalidomide/dexamethasone versus cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone versus cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma. Br J Haematol. 2012;156:326-333.
22. Cavo M, Sonneveld P, Moreau P, et al. Impact of bortezomib incorporated into autotransplantation on outcomes of MM patients with high-risk cytogenetics: an integrated analysis of 1610 patients enrolled in four european phase 3 studies. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013; New Orleans, Louisiana. Abstract S1155.
23. Sonneveld P, Goldschmidt H, Rosiñol L, et al. Bortezomib-based versus nonbortezomib-based induction treatment before autologous stem-cell transplantation in patients with previously untreated multiple myeloma: a meta-analysis of phase III randomized, controlled trials. J Clin Oncol. 2013a;31:3279-3287.
24. Richardson PG, Weller E, Lonial S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010b;116:679-686.
25. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med. 1996;335:91-97.
26. Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH i sur. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997;89:789-793.
27. Child JA, Morgan GJ, Davies FE i sur. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
28. Attal M, Harousseau JL, Facon T i sur. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
29. Barlogie B, Tricot GJ, van Rhee F et al. Long-term outcome results of the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol 2006;135:158-164.
30. Shah N, Callander N, Ganguly S, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:1155-1166.
31. Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13:183-196.
32. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014c ;371 :895-905.
33. Lonial S, Miguel JF. Induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:19-28.
34. Kumar S, Giralt S, Stadtmauer EA, et al. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide, lenalidomide or bortezomib- containing regimens. Blood. 2009;114:1729-1735.
35. Giralt S, Stadtmauer EA, Harousseau JL, et al. International myeloma working group (IMWG) consensus statement and guidelines regarding the current status of stem cell collection and high-dose therapy for multiple myeloma and the role of plerixafor (AMD 3100). Leukemia. 2009;23:1904-1912.
36. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21:2035-2042.
37. Mazumder A, Kaufman J, Niesvizky R, Lonial S, Vesole D, Jagannath S. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients. Leukemia. 2008;22:1280-1281.
38. Paripati H, Stewart AK, Cabou S, et al. Compromised stem cell mobilization following induction therapy with lenalidomide in myeloma. Leukemia. 2008;22:1282-1284.
39. Li J, Hamilton E, Vaughn L, et al. Effectiveness and cost analysis of ‘‘just-in-time’’ salvage plerixafor administration in autologous transplant patients with poor stem cell mobilization kinetics. Transfusion. 2011;51:2175-2182.
40. Attolico I, Pavone V, Ostuni A, et al. Plerixafor added to chemotherapy plus G-CSF is safe and allows adequate PBSC collection in predicted poor mobilizer patients with multiple myeloma or lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;18:241-249.
41. Sheppard D, Bredeson C, Allan D, Tay J. Systematic review of randomized controlled trials of hematopoietic stem cell mobilization strategies for autologous transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18:1191-1203.
42. Vishnu P, Roy V, Paulsen A, Zubair AC. Efficacy and cost benefit analysis of risk-adaptive use of plerixafor for autologous hematopoietic progenitor cell mobilization. Transfusion. 2012;52:55-62.
43. Bensinger WI. Role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in myeloma. Leukemia. 2009;23:442-448.
44. Richardson PG, Laubach JP, Munshi NC, Anderson KC. Early or delayed transplantation for multiple myeloma in the era of novel therapy: does one size fit all? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014d;1:255-261.
45. Roussel M, Lauwers-Cances V, Robillard N, et al. Front-line transplantation program with lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination as induction and consolidation followed by lenalidomide maintenance in patients with multiple myeloma: a phase II study by the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol. 2014;32:2712-2717.
46. Jagannath S, Richardson PG, Sonneveld P, et al. Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials. Leukemia. 2007;21:151-157.
47. Lee CK, Barlogie B, Zangari M, et al. Transplantation as salvage therapy for high-risk patients with myeloma in relapse. Bone Marrow Transplant. 2002;30:873-878.
48. Bruno B, Rotta M, Patriarca F et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 2007;356:1110-1120)
49. Krishnan A, Pasquini MC, Ewell M, et al. Tandem autologous hematopoietic stem cell transplants (AuHCT) with or without maintenance therapy (auto-auto) versus single AuHCT followed by HLA matched sibling non-myeloablative allogeneic HCT (auto-allo) for patients with standard risk (SR) multiple myel oma: results from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 0102 trial. Program and abstracts of the 52nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposit ion; December 4-7, 2 010; Orlando, Florida. Abstract 41.
50. Naumann-Winter F, Greb A, Borchmann P, Bohlius J, Engert A, Schnell R. First-line tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation versus single high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in multiple myeloma, a systematic review of controlled studies. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD004626.
51. Sahebi F, Iacobelli S, Biezen AV, et al. Comparison of upfront tandem autologous-allogeneic transplantation versus reduced intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2015;50:802-807.
52. Sonneveld P, Asselberg-Hacker E, Zweegman S, et al. Phase 2 study of carfilzomib, thalidomide, and dexamethasone as induction/consolidation therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2015;125:449-456.
53. Bringhen S, Petrucci MT, Larocca A, et al. Carfilzomib, cyclophosphamide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a multicenter, phase 2 study. Blood. 2014;124:63-69
54. Palumbo A, Rossi D, Bringhen S, et al. Weekly carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone (wCCd) in newly diagnosed multiple myeloma patients: a phase I-II study. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2014d; San Francisco, California. Abstract 175.
55. Shah JJ, Feng L, Manasanch EE, et al. Phase I/Ib trial of the efficacy and safety of combination therapy with lenalidomide/bortezomib/dexamethasone (RVD) and panobinostat in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Program and abstracts of the 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 36.
56. Jakubowiak AJ, Griffith KA, Reece DE, et al. Lenalidomide, bortezomib, pegylated liposomal doxorubicin, and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a phase 1/2 Multiple Myeloma Research Consortium trial. Blood. 2011;118:535-543.
57. Rossi A, Mark T, Jayabalan D, et al. BiRd (clarithromycin, lenalidomide, dexamethasone): an update on long-term lenalidomide therapy in previously untreated patients with multiple myeloma. Blood. 2013;121:1982-1985.
58. Mark TM, Bowman IA, Rossi AC, et al. Thalidomide, clarithromycin, lenalidomide and dexamethasone therapy in newly diagnosed, symptomatic multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2014;55 :2842-2849