Imunomodulatorni agensi (eng. Immunomodulatory drugs, IMiDs)

Dva imunomodulatorna agensa se široko primjenjuju u liječenju MM. Talidomid i lenalidomid se koriste u početnoj i uvodnoj terapiji te u liječenju relapsa bolesti. Lenalidomid predstavlja značajan daljnji korak u poboljšanju terapije MM (1), no u Hrvatskoj je od strane HZZO-a odobren samo u trećoj liniji terapije. Treći lijek iz ove skupine je pomalidomid, odobren od strane FDA-a (eng. Food and Drug Administration; hrv. Američka agencija za hranu i lijekove) u trećoj liniji terapije MM, no za sada još nije dostupan bolesnicima u Hrvatskoj.

Svi ovi IMiD agensi imaju teratogeni učinak zbog čega su pod posebnim tretmanom. Tijekom terapije ovim lijekovima nužan je poseban oprez i kontrola i kod muškaraca i kod žena, s obzirom na rizik koji nosi za trudnoću. Karakteristična nuspojava talidomida je periferna neuropatija, dok je za lenalidomid i pomalidomid češća mijelosupresija. Svi IMiD agensi nose rizik tromboembolijskih događaja (VTE, venska tromboembolija) zbog čega se uvijek preporuča primjena antikoagulansa za vrijeme terapije (NCCN MM).

IMiD agensi djeluju putem vezanja na cereblon, protein kodiran genom CRBN (2). CRBN je važan medijator staničnog odgovora na IMiD agense (3).   Ispitivanjem uzoraka koštane srži bolesnika s novodijagnosticiranim MM liječenih lenalidomidom i deksametazonom nađena je značajna povezanost između početne ekspresije cereblona i odgovora na terapiju (4). U studiji liječenja bolesnika s refraktornim MM pomalidomidom i deksametazonom nijedan bolesnik s vrlo niskom ekspresijom CRBN nije odgovorio na terapiju (5).

Talidomid

Talidomid je prvi ImiD agensa i relativno najtoksičniji, barem što se tiče učestalosti periferne neuropatije, konstipacije i sklonosti VTE, ali nema mijelosupresivni učinak kao lenalidomid. Talidomid je već duže vrijeme u primjeni i može se koristiti u svim fazama liječenja MM, kao primarna uvodna terapija za bolesnike koji jesu i one koji nisu kandidati za liječenje transplantacijom, kao terapija održavanja nakon ATMS i kao terapija za relapsnu/refraktornu bolest (6 - 9,).

Relativno česte opće nuspojave talidomida su umor, konstipacija, mišićna slabost, leukopenija, osip, konfuzija, mučnina i vrtoglavica. Ova toksičnost može biti kumulativna i ovisna o dozi (10). Periferna neuropatija je česta nuspojava talidomida, ovisna je o dozi i dužini primjene11) i najčešća je toksičnost koja zahtijeva redukciju doze ili prekid terapije.

Talidomid povećava rizik nastanka VTE, manje u monoterapiji, a značajno kada se kombinira s deksametazonom i citostaticima (doksorubicin). Incidencija je značajno veća u osoba koje inače imaju poznate čimbenike rizika za razvoj tromboze pa je i pristup profilaksi VTE uz terapiju talidomidom donekle različit za bolesnike koji imaju manji ili veći rizik tromboze. Incidencija VTE uz talidomid u kombinaciji s deksametazonom ili kemoterapijom je između 3% i 34% u bolesnika s novootkrivenim MM i između 2% i 15% u onih s relapsnom i refraktornom bolesti (12). Zbog toga se u bolesnika koji primaju talidomid u kombinaciji s deksametazonom ili kemoterapijom preporuča profilaksa VTE. U starijih bolesnika s visokim rizikom za VTE obavezna je profilaksa punom dozom varfarina s ciljem postizanja INR-a od 2,0-3,0 ili primjena profilaktičke doze niskomolekularnog heparina (6, 13). U mlađih bolesnika niskog rizika za razvoj VTE prikladna je profilaksa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 do 375 mg. 

Lenalidomid

Lenalidomid je analog talidomida veće djelotvornosti i znatno manjeg rizika za perifernu neuropatiju, no njegova glavna toksičnost je mijelosupresija zbog čega je nužna pažljiva kontrola krvne slike tijekom terapije (14, 15). I uz terapiju lenalidomidom postoji značajan rizik nastanka VTE . Slično kao i kod talidomida rizik je mali uz monoterapiju (16), ali se značajno povećava kada se lenalidomid koristi u kombinaciji s deksametazonom. U studijama MM-009 i MM-010 incidencija VTE iznosila je 14,7%, odnosno 8,5% (14. 15). Zbog toga se i uz terapiju lenalidomidom/deksametazonom preporuča profilaksa VTE (6).

Od čestih nuspojava javljaju se još umor, konstipacija, proljev, anemija, edemi, tremor i vrtoglavica. Česta toksičnost primjene lenalidomida je osip različitog izgleda koji se javlja u do 30% bolesnika (17, 18) i ponekad je razlog prekida terapije. Treba ga liječiti antihistaminicima i/ili steroidima nakon privremenog prekida terapije, a zatim nastaviti terapiju sniženom dozom (19).

U više studija koje su ispitivale terapiju lenalidomidom, posebno u produženoj primjeni pri terapiji održavanja, opažena je povećana incidencija sekundarnih tumora, najčešće akutne mijeloične leukemije, mijelodisplastičnog sindroma i Hodgkinove bolesti, ali i solidnih tumora (19, 20). U studiji održavanja lenalidomidom učestalost sekundarnih tumora je iznosila 7,9%, u usporedbi s 2.9% u placebo skupini (P<0,001).

Isto je potvrđeno i u meta analizi 7 studija faze III, gdje je kumulativna incidencija sekundarnih tumora uz lenalidomid iznosila 6,9%, za razliku od 4,8% (P=0,037) u onih koji nisu primali lenalidomid (9). Pri tome je opažena povezanost povećane incidencije sekundarnih tumora s istovremenom primjenom melfalana, poglavito peroralnog oblika, a manje uz intravenoznu primjenu (P=0,0041).

Duža primjena lenalidomida potencijalno kompromitira mobilizaciju i sakupljanje matičnih stanica za transplantaciju ako se mobilizacija provodi samim filgrastimom (20 - 23). Čini se da se ovaj učinak može prevladati kombinacijom ciklofosfamida i filgrastima za mobilizaciju (24). Svejedno se preporuča provesti ne više od 4 (maksimalno 6) ciklusa kemoterapije lenalidomidom prije mobilizacije u bolesnika prikladnih za transplantaciju.

Pomalidomid

Pomalidomid je treći, najnoviji član skupine IMiD agensa. Odobren je 2013. od strane FDA-a i EMA-e u kombinaciji s deksametazonom za bolesnike s relapsnim i refraktornim MM, nakon barem dvije prethodne linije terapije koje su uključivale bortezomib i lenalidomid. Kao i lenalidomid, pomalidomid je značajno mijelotoksičan zbog čega su nužne česte kontrole krvne slike. Prema kliničkim istraživanjima, neutropenija se javlja u 48%, anemija u 24%, a trombocitopenija u 22% bolesnika (25, 26). 

Pomalidomid je također teratogen te su nužne sve mjere opreza u vezi trudnoće kao i kod ostalih IMiD agensa. Također, povećan je rizik nastanka VTE pa je nužna tromboprofilaksa kao i kod primjene talidomida, odnosno lenalidomida. 

Inhibitori proteasoma

Dva su inhibitora proteasoma odobrena od strane FDA-a i EMA-e: bortezomib i karfilzomib. Bortezomib je inhibitor proteasoma, odobren za primjenu nakon 2005. u SAD-u i Zapadnoj Europi (16). Bortezomib je mala molekula, derivat boronične kiseline, dok je karfilzomib ireverzibilni inhibitor proteasoma iz grupe epoksiketona. Karfilzomib je u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom nedavno odobren od strane EMA-e za liječenje bolesnika s relapsnim/refraktornim MM, nakon jedne prethodne linije terapije. 

Bortezomib se primjenjuje u svim fazama bolesti uključujući terapiju održavanja. Primjenjuje se i u svih bolesnika s MM, prikladnih ili neprikladnih za transplantaciju. Najčešće se koristi u kombinacijama s deksametazonom, citostaticima i/ili ImiD agensima. 

Bortezomib

Bortezomib je reverzibilni inhibitor funkcije proteasoma pri čemu remeti normalnu razgradnju proteina u stanici i dovodi do apoptoze stanice. Osim toga ima i drugih mehanizama djelovanja na samu mijelomsku stanicu, ali također i na mikrookoliš koji je bitan za preživljenje tumorske stanice. Između ostalog smanjuje progresiju koštanih oštećenja inhibirajući aktivnost osteoklasta i potičući djelovanje osteoblasta (27, 28).

Njegova djelotvornost je dokazana u monoterapiji, u različitim kombinacijama s deksametazonom i kemoterapijskim protokolima (VMP, PAD) kao i u kombinacijama s novim lijekovima, talidomidom i lenalidomidom, te je danas jedan od temeljnih lijekova za liječenje MM.

Bortezomib je u Hrvatskoj registriran relativno rano, nakon prvih studija koje su dokazale njegovu djelotvornost 2006. godine. U početku je registriran kao treća linija terapije, tj. za liječenje bolesnika nakon drugog relapsa/progresije bolesti, a sada je od strane HZZO-a odobren za drugu liniju terapije.

Značajne nuspojave bortezomiba su periferna neuropatija (PN), trombocitopenija i gastrointestinalne smetnje. Periferna neuropatija, iako u većini slučajeva reverzibilna, relativno je česta i ozbiljna toksičnost bortezomiba (29 - 31) jer nalaže smanjenje doze ili prekid terapije prema smjernicama koje su dobro opisane. Toksičnost je čini se kumulativna i raste s vremenom primjene (32). Kako jedan dio bolesnika s MM ima preegzistentnu PN, bilo zbog bolesti ili prethodne primjene talidomida, primjenom bortezomiba ona se može pogoršati (19) što je ograničavajći faktor pri njegovoj primjeni. Međutim, novije studije su pokazale da primjena bortezomiba jednom tjedno, umjesto dva puta tjedno po originalnom protokolu, značajno smanjuje incidenciju PN i potrebu smanjenja doze ili prekida terapije uz održanu djelotvornost (33). Moreau i sur. su u studiji faze III pokazali da se potkožnom primjenom bortezomiba, umjesto intravenozne, također značajno smanjuje incidencija PN (34), zbog čega je to danas prevladavajući način primjene bortezomiba.

Trombocitopenija se obično javlja u drugom tjednu nakon primjene bortezomiba, vrlo brzo se oporavlja te je rijetko razlog prekida terapije (35). Najčešća gastrointestinalna nuspojava je proljev, a rjeđi su mučnina, povraćanje, anoreksija i konstipcija. Uz dobru simptomatsku i suportivnu terapiju rijetko su razlog prekida terapije. U početku liječenja se može razviti sindrom lize tumora te je potrebna odgovarajuća hidracija i druge mjere za sprječavanje njegova nastanka . Uz terapiju bortzomibom je zbog značajnog rizika za razvoj herpes zostera obvezna profilaksa aciklovirom (6).

Karfilzomib

Karfilzomib je ireverzibilni inhibitor poteasoma. Ima selektivnije i trajnije djelovanje od bortezomiba (36, 37). Primjenjuje se intravenozno.

Česta toksičnost karfilzomiba je mijelosupresija, a posebna pažnja se obraća na kardiotoksičnost koja uključuje poremećaje ritma i popuštanje srčane funkcije. U fazi II kliničkog ispitivanja najčešće toksičnosti stupnja ≥3 bile  su trombocitopenija (23%), anemija (22%), limfopenija (18%), pneumonija (11%) i neutropenija (10%). U oko 14% slučajeva je opažena pojava PN koja je obično blaga do umjerena (38 - 40). 

Iksazomib

Za razliku od bortezomiba i karfilzomiba, iksazomib je prvi inhibitor proteasoma koji se primjenjuje oralno. Ima poseban farmakokinetički profil koji omogućuje primjenu jednom tjedno. FDA je odobrila primjenu iksazomiba u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom za liječenje bolesnika s MM koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. U tijeku su ispitivanja faze III koja uspoređuju iksazomib s placebom u novodijagnosticiranih bolesnika s MM koji nisu za liječenje transplantacijom u uvodnoj terapiji i u terapiji održavanja. Rane faze ispitivanja pokazale su relativno dobar sigurnosni profil iksazomiba s relativno niskom incidencijom PN (41, 42). 

Literatura

1. Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2006c;108:3458-3464.
2. Ito T, Ando H, Suzuki, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327:1345-1350.
3. Díaz-Rodríguez E, Pandiella A. Modulation of cereblon levels by anti-myeloma agents. Leuk Lymphoma. 2015;[Epub ahead of print]
4. Heintel D, Rocci A, Ludwig H, et al. High expression of cereblon (CRBN) is associated with improved clinical response in patients with multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone. Br J Haematol. 2013;161:695-700.
5. Schuster SR, Kortuem KM, Zhu YX, et al. The clinical significance of cereblon expression in multiple myeloma. Leuk Res. 2014;38:23-28.
6. NCCN MM smjernice
7. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011;12:431-440.
8. Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al; for the European Myeloma Network. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica. 2014;99:232-242.
9. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014a;32:587-600
10. Richardson P, Schlossman R, Jagannath S, et al. Thalidomide for patients with relapsed multiple myeloma after high-dose chemotherapy and stem cell transplantation: results of an open-label multicenter phase 2 study of efficacy, toxicity, and biological activity. Mayo Clin Proc. 2004;79:875-882.
11. Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB, Prince HM. Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol. 2006;24:4507-4514
12. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood. 2008;111:3968-3977.
13. Rajkumar SV. Thalidomide therapy and deep venous thrombosis in multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2005;80:1549-1551.
14. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007;357:2133-2142.
15. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;357:2123-2132.
16. Richardson PG, Schlossman RL, Weller E, et al. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood. 2002;100:3063-3067.
17. Sviggum HP, Davis MD, Rajkumar SV, Dispenzieri A. Dermatologic adverse effects of lenalidomide therapy for amyloidosis and multiple myeloma. Arch Dermatol. 2006;142:1298-1302.
18. Nardone B, Wu S, Garden BC, et al. Risk of rash associated with lenalidomide in cancer patients: a systematic review of the literature and meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13:424-429
19. Colson K. Treatment-related symptom management in patients with multiple myeloma: a review. Support Care Cancer. 2015;23:1431-1445.
20. Palumbo AP, Delforge M, Catalano J, et al. Incidence of second primary malignancy (SPM) in melphalan-prednisone-lenalidomide combination followed by lenalidomide maintenance (MPR-R) in newly diagnosed multiple myeloma patients (pts) age 65 or older. Program and abstracts of the 2011 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 3-7, 2011; Chicago, Illinois. Abstract 8007.
21. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21:2035-2042.
22. Mazumder A, Kaufman J, Niesvizky R, Lonial S, Vesole D, Jagannath S. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients. Leukemia. 2008;22:1280-1281.
23. Paripati H, Stewart AK, Cabou S, et al. Compromised stem cell mobilization following induction therapy with lenalidomide in myeloma. Leukemia. 2008;22:1282-1284.
24. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:795-798.
25. US Food and Drug Administration. Information on approved drugs 2013. Pomalidomide. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm339286.htm. Accessed July 13, 2015.
26. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood. 2014a;123:1826-1832.
27. von Metzler I, Krebbel H, Hecht M, et al. Bortezomib inhibits human osteoclastogenesis. Leukemia. 2007;21:2025-2034.
28. Mukherjee S, Raje N, Schoonmaker JA, et al. Pharmacologic targeting of a stem/progenitor population in vivo is associated with enhanced bone regeneration in mice. J Clin Invest. 2008;118:491-504
29. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Extended follow-up of a phase II trial in relapsed, refractory multiple myeloma: final time-to-event results from the SUMMIT trial. Cancer. 2006a;106:1316-1319.
30. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS i sur. Neurotoxicity of bortezomib therapy in multiple myeloma: a single-center experience and review of the literature. Cancer. 2007;110(5):1042-9.
31. Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and neuropathy. J Clin Oncol. 2009c;27:3518-3525.
32. Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol. 2006b;24:3113-3120.
33. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2010;28:5101-5109.
34. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011;12:431-440.
35. Lonial S, Waller EK, Richardson PG, et al. Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma. Blood. 2005;106:3777-3784.
36. Demo SD, Kirk CJ, Aujay MA, et al. Antitumor activity of PR-171, a novel irreversible inhibitor of the proteasome. Cancer Res. 2007;67:6383-6391.
37. Jain S, Diefenbach C, Zain J, O’Connor OA. Emerging role of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory lymphoid neoplasms and multiple myeloma. Core Evid. 2011;6:43-57.
38. Singhal S, Siegel DS, Martin T, et al. Integrated safety data from phase 2 studies of monotherapy carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: an updated analysis. Program and abstracts of the 53rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 10-13, 2011; San Diego, California. Abstract 1876.
39. Herndon TM, Deisseroth A, Kaminskas E, et al. US Food and Drug Administration approval: carfilzomib for the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19:4559-4563.
40. Siegel D, Martin T, Nooka A, et al. Integrated safety profile of single-agent carfilzomib: experience from 526 patients enrolled in 4 phase II clinical studies. Haematologica. 2013;98:1753-1761.
41. Kumar S, Berdeja JG, Niesvizky R, et al. Long-term ixazomib maintenance is tolerable and improves depth of response following ixazomib-lenalidomide-dexamethasone induction in patients (pts) with previously untreated multiple myeloma (MM): phase 2 study results. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 82.
42. Richardson PG, Moreau P, Laubach JP, et al. The investigational proteasome inhibitor ixazomib for the treatment of multiple myeloma. Future Oncol. 2015;11:1153-1168.