prof.dr.sc. Dinka Pavičić Baldani
28.08.2017.
Primjena produljenog režima hormonske kontracepcije siguran je i učinkovit način sprečavanja nastanka neplaniranih trudnoća kod žena koje nemaju kontraindikaciju za hormonsku kontracepciju. Rizici korištenja produljenog režima primjene hormonske kontracepcije jednaki su rizicima uz korištenje tradicionalnog režima primjene po shemi 21/7.
Kombinirani oralni hormonski monofazični kontraceptivi čitav se niz godina off-label koriste kao produljena kontracepcija. U tu svrhu obično su se preporučivali kontraceptivi sa snažnim progestagenom (levonorgestrel, drospirenon) koji bi se uzimali na takav način da se uzima 21 aktivna tableta iz jednog pakiranja te bi se onda, umjesto sedmodnevne pauze ili placebo tableta, nastavi s uzimanjem aktivnih tableta iz novog pakiranja. Aktivne tablete bi se uzimale sve dok se ne počne javljati krvarenje koje pacijentica ne može tolerirati. Tada bi se zaustavilouzimanje tableta na 2-4 dana da bi se omogućila stabilizacija endometrija. Negativna strana takvog korištenja konvencionalnih kontraceptiva je da pacijentica dodatno potroši 4 kutije «pilula» godišnje što nije zanemariv financijski trošak.
Prvi kontraceptiv za produljenu kontracepciju odobren od Američke regulatorne agencije za lijekove (Food and Drug administration, FDA) bio je monofazični preparat koji se sastoji od 84 tablete sastavljene od 30 µg EE i 150 µg LNG te 7 tableta placeba. Dakle, korisnice ove kontracepcije uzimaju tablete svaki dan kroz 12 tjedana (84 dana) nakon čega slijedi pill free interval. Uz ovakvu se kontracepciju krvari 4 puta godišnje, umjesto očekivanih 13 puta. Uz primjenu tog preparata broj dana očekivanog krvarenja je manji, a broj dana neočekivanog krvarenja je veći u odnosu na primjenu tradicionalne kontracepcije. Pojava neplaniranog krvarenja smanjuje se tijekom korištenja. U prva tri mjeseca korištenja neočekivana krvarenja javljaju se prosječno kroz 12 dana, da bi se slijedeća dva ciklusa broj neplaniranih krvarenja smanjio na 6 dana. Nakon 6 mjeseci neplanirana krvarenja javljaju se jedanput u 28-dnevnom pakiranju, kao i kod standardne kontracepcije. Kontracepcijska učinkovitost viša je nego kod standardne metoda i ne ovisi o tjelesnoj težini (20, 21). Zadovoljstvo žena ovom metodom jednaka je kao i u korisnica tradicionalnog režima. Korisnice kontinuiranog režima imaju znatno manje glavobolja, umora, napuhutosti i menstrualnih bolova u odnosu na korisnice tradicionalnog režima (22).
Sa svrhom smanjenja učestalosti neplaniranih krvarenja i spottinga uveden je pripravak koji je 7 placebo dana zamijenio pilulama koji sadrže 10 µg EE (Seasonique®). Ustanovljeno je da navedena promjena značajno smanjuje vrijednosti FSH i E u serumu što dovodi do smanjenja folikularne aktivnosti u idućem ciklusu s posljedničnom izraženijom supresijom ovulacije, kao i potencijalno posljedičnog smanjenja subjektivnih nuspojava uzrokovanih povlačenjem hormona iz cirkulacije. Uz ovaj pripravak također se događa prijelomno krvarenje 4 puta godišnje (u vrijeme uzimanja tableta koje sadrže 10 µg EE) s obzirom da u to vrijeme izostaje potpora endometrija od strane progestagenske sastavnice. Kao što se i očekivalo, žene koje koriste ovaj pripravak imaju kraće i oskudnije očekivano krvarenje u odnosu na isti preparat koji koristi placebo. Dodatno, neplanirana krvarenja puno brže prestaju, već nakon trećeg mjeseca korištenja (23, 24). Seasonique® je jedini kontraceptiv namjenjen produljenoj kontracepciji koji je registriran u Europi.
FDA je odobrila 2007. godine i nisko dozirani kontraceptiv koji se primjenjuje po kontinuiranom režimu, a koji se koristi 365 dana i sadrži 20 µg EE i 90 µg LNG - Lybrel®. Učinkovitost ovog preparata vrlo je visoka; trudnoće nisu prijavljene. Amenoreja se postiže u 40% žena nakon 7. pakiranja i u 53% žena na kraju godišnjeg ciklusa. 26% žena ima samo spotting na kraju ciklusa (25). Ovulatorni ciklusi uspostavljaju se vrlo brzo nakon prekida korištenja ovog preparata. Srednja vrijednost pojave menstruacijskog krvarenja nakon prestanka korištenja je 32 dana. Ustanovljeno je da 98,9% žena ima povrat menstruacije ili trudnoću u roku od 90 dana od prestanka korištenja. Sigurnost endometrija kod korištenja ove metode kontracepcije dokazana je aspiracijskom kiretažom na kraju 13. ciklusa. Niti u jedne korisnice nije nađena endometralna hiperplazija ili karcinom (25).
Zadnji kontraceptiv za produljenu kontracepciju koji je odobrila FDA sadrži ultranisku dozu hormona. Pakiran je u 84 tablete koje sadrže 20 µg EE i 10 µg LNG. Uz ovaj preparat planirana krvarenja traju 2-3 dana svaki 91 dan ciklusa uzimanja. Neplanirana krvarenja smanjuju se tijekom vremena. Srednja vrijednost neplaniranih krvarenja tijekom prvih 91 dana je 15. Nakon četvrtog mjeseca primjene nema više neplaniranih krvarenja, a prosječno javljanje spottinga je 3 dana u 91-dnevnom ciklusu.
Učinkovitost i sigurnost novog režima primjene koji se sastoji od 84 dana aktivnih tableta s EE 30 ug / LNG 150 ug nakon kojih slijedi 7 dana tableta s EE 10 ug istraživana je u 1-godišnjoj multicentričnoj studiji (24). U kohortu na kojoj se ispitivala sigurnost uključeno je 1006 žena u dobi od 18-40 godina koje su koristile Seasonique® najmanje jedan ciklus (91 dan). U intent-to-treat kohortu bilo je uključeno 799 žena koje su završilie barem jedan ciklus (91 dana) uzimanja preparata. Podaci o učinkovitosti izvedeni su temeljem analize podataka 708 žena u dobi od 18 - 35 godina uključenih u intent-to-treat kohortu.
Od 708 žena liječenih kroz 2 177 produljenih ciklusa (što je ekvivalent za 7 075 tradicionalnih ciklusa), sedam žena je zanijelo. Četiri od tih žena nisu uzimale tablete prema uputama (greška korisnica). Dvije od tri trudnoće koje su se dogodile kod žene koje su pravilno koristile tablete nastale su na kraju studije u vremenskom periodu od 2 tjedna nakon što su prestale uzimati terapiju (FDA zahtijeva da se trudnoće nastale u roku od 2 tjedna nakon prestanka kontracepcije računaju kao neuspjeh preparata, umjesto da služe kao dokaz o brzom povratku na plodnost) (24). Temeljem navedenih podataka izračunata je ukupna stopa trudnoća od 1,77%, a za žene koje terapiju koriste ispravno i dosljedno, stopa neuspjeha je samo 0,78%. Niti jedna ispitanica teža od 90 kg nije zanijela (24).
Tijekom promatranog razdoblja od 12 mjeseci, 16,3% od 1006 pacijenatica odustalo je od terapije zbog nuspojava. Jedna žena s mutacijom faktora V Leiden imala je post traumatsku vensku trombozu gornjeg ekstremiteta. Za četiri ozbiljne nuspojave (migrena, kolelitijaza, kolelitijaza s pankreatitisom i kolcistitis) smatralo se da su možda uzrokovane primjenom lijeka. Najčešća nuspojava koja je dovela do odustajanja od liječenja (8,2% žena) bila je neplanirano krvarenje. «Spotting» je definiran kao vaginalno krvarenje koje ne zahtijeva primjenu sanitarne zaštite, a «krvarenje» je definirano kao vaginalno krvarenje kod kojeg je bila potrebna uporaba sanitarne zaštite. Nakon prvog ciklusa liječenja žene su planirano krvarile u prosjeku 3 dana, dok su slijedeći ciklus prosječno planirano kravarile 1 dan te su imale 1 dan spottinga. Neplanirana krvarenje događala su se rijetko, prosječno svega 0,3 dana u mjesecu, što je usporedivo s tradicionalnim režimom (21/7) primjene hormonskih kontraceptiva. Druge nuspojave zabilježene tijekom upotrebe ispitivanog lijeka, koje ne moraju nužno biti povezane s korištenjem istog, bile su nazofaringitis (7,2%), sinusitis (6,5%), povećanje težine (5,3%) i akne (5,2%) (24). Pri razmatranju sigurnosti produljene kontracepcije vrlo se često postavlja pitanje ugrožava li dodatna primjena 10 µg neoporniranog EE svaka tri mjeseca sigurnost pacijentica. Studija koja je istraživala koncentraciju i potencijalnu akumulaciju LNG i EE primjenjenih kroz 84 dana uz 7 dana EE pokazala je da su koncentracije u plazmi LNG nakon 84 dana i EE nakon 84 i 91 dana usporedive s koncentracijama uočenim nakon 21 dana primjene. Farmakokinetički parametri tijekom 24-satnog perioda primjene bili su slični u svim ispitivanim vremenskim periodima nakon postizanja vršne koncentracije u plazmi. Ova je studija pokazala da produljeni režim oralne hormonske kontracepcije od 91 dan (84 dana LNG / EE i 7 dana EE) ima sličan farmakokinetički profil 28-dnevnom konvencionalnom režimu i ne rezultira dodatnom akumulacijom hormona (26). Nappi i sur. u propektivnoj randomiziranoj studiji uspoređivali su utjecaj produljene kontracepcije od 91 dan (150 mg LNG/30 mg EE kroz 84 dana, uz 7 dana 10 mg EE) s dva tradicionalna 21/7 režima (150 mg LNG/30 mg EE i 150 mg desogestrel [DSG]/30 mg EE) na parametre hemostaze (27). Primjena svakog od tri ispitivana hormonska kontraceptiva dovela je do porasta vrijednosti protrombinskog fragmenta 1+2 (F1+2) tijekom šestomjesečnog istraživanja. Promjene u odnosu na bazične vrijednosti u skupini 1 i skupini 2 (preparati s LNG) bile su umjerene i međusobno komparabilne, za razliku od primjene preparata s DNG čija je primjena rezultirala značajnim promjenama. Porast vrijednosti D-dimera, faktora VII i APC rezistencije bila je značajno viša u odnosu na primjenu preparata koji su sadržavali LNG. Vrijednosti slobodnog i ukupnog proteina S, bila su značajno smanjene uz primjenu DSG/EE u odnosu na oba preparata s LNG. Nalazi ove studije ukazuju da su promjene hemostatskih parametra ovisne o primjeni progestagena, a ne o trajanju primjene te da su značajno manje izražene uz preparate koje sadrže LNG u odnosnu na one koje sadrže DSG (27). Sigurnost endometrija uz primjenu produljenog režima od 91 dan (150 mg LNG/30 mg EE kroz 84 dana, uz 7 dana 10mg EE) dokazana je u studiji Andresona i sur. Biopsijom endometrija za vrijeme i nakon primjene dokazano je da primjena Seasonique® ne dovodi do neočekivanih promjena endometrija te kod žena koje su uzimale ovaj preparat nije nađena niti jedna hiperplazija endometrija (28).
Mjesečna krvarenja uz primjenu hormonske kontracepcije nisu nužna, niti medicinski opravdana. Primjena produljenog režima hormonske kontracepcije siguran je i učinkovit način sprečavanja nastanka neplanihranih trudnoća kod žena koje nemaju kontraindikaciju za hormonsku kontracepciju. Rizici korištenja produljenog režima primjene hormonske kontracepcije jednaki su rizicima uz korištenje tradicionalnog režima primjene po shemi 21/7. Produljeni režim primjene poglavito je pogodan za žene s posebnim medicinskim stanjima koje nemaju kontraindikaciju, a žele kontracepciju, poput endometrioze, izraženog PMS, dismenoreje, katamenijalne migrene i epilepsije te onih s menoragijama, kao i onih koji imaju izražene nuspojave u pill-free intervalu pri korištenju tradicionalnih kontraceptiva. Pogodan je i za žene koje žele izbjeći mjesečna krvarenja s obzirom da uz ovakve preparate krvarenja nastupaju 4 puta godišnje. Korisnice produljenog režima oralnih hormonskih kontraceptiva treba savjetovati o mogućem povećanom javljaju spottinga i nepredviđenih krvarenja tijekom prvog ciklusa korištenja. Uvođenje produljenog režima oralne hormonske kontracepcije predstavlja značajan napredak u omogućavanju individualnog odabira hormonskih kontraceptiva.
