Uvod

Kombinirana oralna hormonska kontracepcija ili popularno «pilula» naziv je za metodu kontracepcije koja sadrži kombinaciju sintetskih steroidnih hormona estrogena i progestagena. Kada se svaki dan uzimaju na usta, ovi preparati spječavaju ovulaciju i tako onemogućuju zanošenje. Estrogenska sastavnica inhibira sekreciju folikulostimulirajućeg hormona (FSH) na razini hipofize i tako prevenira selekciju i rast dominantnog folikula. Kao posljedica toga suprimiran je porast lučenja estrogena koji predstavlja impuls za poticanje nastanka vršne vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH) neophodne za nastanak ovulacije. Dakle, razina estrogena u serumu korisnica oralnih hormonskih kontraceptiva ispod je razine vrijednosti estradiola u cirkulaciji u vrijeme ovulacije u normalnom menstruacijskom ciklusu. Progestagenska sastavnica u «piluli» inhibira pojavu LH vrška, a time i ovulaciju. Od uvođenja prve kontracepcijske tablete u svibnju 1960. godine kombinirana oralna hormonska kontracepcija doživjela je brojne promjene. Mnogostruko je smanjena doza hormona u «pilulama» čime se znatno povećala sigurnost i umanjila učestalost nuspojava. Uvedeni su novi progestageni, s dužim poluživotom, kako bi se smanjila učestalost pojave sukrvice tijekom ciklusa. Kasnije su uvedeni i progestageni s antiandrogenim djelovanjem kako bi se smanjila učestalost nuspojava. Sa svrhom izbjegavanja potrebe za svakodnevnim uzimanjem «pilula», a time i poboljšanjem suradljivosti, uvedeni su novi načini primjene poput transdermalnih naljepaka i intravaginalnih prstenova. Jedina značajka kombiniranih hormonskih kontraceptiva koja je desetljećima ostala nepromijenjena bio je režim primjene od 21 aktivnih tableta u pakiranju uz upute o sedmodnevnoj pauzi u korištenju «pilula» ili korištenjem sedam placebo tableta. Za vrijeme placebo tableta ili u sedmodnevnoj pauzi korištenja nastupalo je mjesečno krvarenje. Takva se kontracepcija naziva mjesečna ili tradicionalna kontracepcija. U novije vrijeme dizajnirani su novi režimi primjene: skratio se interval u kojem se ne koriste aktivne tablete (engl. pill free interval) na 4 (24/4) odnosno 2 (26/2) dana te je napravljen produljeni režim (u kojem se aktivne tablete koriste više od 28 dana, uglavnom 84 aktivne tablete/4 dana placeba) te kontinuirani režim (primjena 365 aktivnih tableta). Pri korištenju produljenog režima primjene oralnih hormonskih kontraceptiva, menstruacije nastupaju svega četiri puta godišnje, a pri kontinuiranom režimu jednom godišnje. Razlozi zbog čega prije nije uveden takav ražim primjene hormonskih kontraceptiva treba tražiti u povijesnom kontekstu vremenena u kojem su kontracepcijske tablete nastale, a ne znanstveno etabliranih medicinskih razloga. Naime, 60-tih godina prošlog stoljeća, u vrijeme kada su uvedeni hormonski kontraceptivi, iz političkih i religijskih je razloga bilo bitno izbjeći pretpostavku da kontracepcija interferira s „normalnim“ menstruacijskim ciklusom. Da bi se mogao razumijeti povijesni razlog takvog režima primjene, potrebno je razumijevanje razlike između «normalne» menstruacije i prijelomnog mjesečnog krvarenja koje nastaje u pauzi uzimanja oralne hormonske kontracepcije.

Jedina uloga menstruacije, s biološkog stanovišta, je dokaz da žena nije zanijela u prethodnom ciklusu te priprema sluznice maternice za idući ciklus u kojem će možda do trudnoće doći. Endometrij, ili sluznica maternice je pod utjecajem estrogena i progesterona, steroidnih hormona jajnika. U ranoj fazi menstruacijskog ciklusa raste stvaranje estradiola što dovodi do proliferacije stanica sluznice maternice, odnosno zadebljanja endometrija. Proliferacija se nastavlja sve do ovulacije kada progesteron stvoren u žutom tijelu uzrokuje hipertrofiju žlijezda. Ukoliko se dogodi implantacija blastociste, humani korionski gonadotropin (hCG) iz razvijajuće placente održava hormonsku produkciju iz žutog tijela sve dok proizvodnja iz placente ne postane dostatna za održavanje trudnoće. Ukoliko do trudnoće ne dođe, u nedostatku hCG-a, žuto tijelo odlazi u involuciju i atreziju. Kao rezultat toga, vrijednosti estrogena i progesterona u cirkulaciji padaju. Bez hormonske podrške iz jajnika, događa se serija promjena u endometriju, što dovodi do njegovog ljuštenja i nastanka menstruacije.

Uz korištenje oralne hormonske kontracepcije sprječava se stvaranje estrogena i progesterona u jajnicima i izostaje ovulacija. Dakle sluznica maternice pod isključivim je utjecajem estrogena i progestagena iz «pilule». Krvarenje nastaje u pauzi uzimanja tableta, kada vrijednosti hormona u cirkulaciji padnu, što dovodi do ljuštenja sluznice maternice i krvarenja. Takva se krvarenja nazivaju prijelomna krvarenja i nisu prave menstruacije. Prijelomna krvarenja su predvidiva i točno nastaju nakon što se vrijednosti hormona u cirkulaciji padnu. S obzirom da je stimulacija sluznice maternice uz korištenje hormona iz «pilule» (progesteron umanjuje proliferaciju) znatno slabija nego stimulacija  hormonima  jajnika,  krvarenja  uz  korištenje «pilule» znatno su slabija, oskudnija i kraće traju.

Prije uvođenja oralne hormonske kontracepcije žene su koristile samo mehaničke metode kontracepcije, stoga nije bilo za očekivati da će brzo shvatiti mehanizam djelovanja novih kontraceptiva i tako razumijeti razliku između prave menstruacije i prijelomnog krvarenja uz korištenje «pilule». Iako je još Pincus, izumitelj «pilule» davne 1958. godine rekao da se uz primjenu hormonskih kontraceptiva može postići ciklus bilo koje željene duljine, bilo je za očekivati da žene, zbog izostanka razumijevanja djelovanja kontraceptiva na osovinu hipotalamus-hipofiza-jajnik, nemaju dovoljno povjerenja u djelotvornost nove metode. Stoga je upravo postojanjem krvarenja trebalo uvjeriti ženu da nije trudna. S obzirom da su progestageni u prvim kontracepcijskim tabletama upotrebljavani u vrlo visokim dozama često je trebalo 4-5 dana da te vrijednosti padnu dovoljno nisko da dozvole ljuštenje endometrija.

Da bi se u obzir uzele individualne varijacije u izlučivanju hormona, empirijski je napravljena stanka od 7 dana koja je omogućavala redovita krvarenja, oko očekivanih 28 dana. Dodatni razlog zbog čega je čitav niz godina korišten isključivo režim 21/7, odnosno mjesečna kontracepcija, leži u činjenici da su se u prvim «pilulama» koristili hormoni u visokim dozama, što je često dovodilo do pojave nuspojava koje su nalikovale trudnoći. Jedini testovi na trudnoću koji su u to vrijeme bili na raspolaganju bili su pozitivni tek nakon 6 tjedana gestacije, a za dobivanje rezultata trebalo je tri dana. Stoga je periodično krvarenje trebalo postojati da bi žene bile sigurne da nisu trudne kako bi mogle početi s korištenjem novog pakiranja. Dodatni problem koji je u to doba uznemiravao potencijalne korisnice «pilula» bio je strah da bi «umjetni» hormoni mogli dugoročno negativno utjecati na plodnost. Mjesečna krvarenja trebala su biti dokaz da reprodukcijski sustav još uvijek normalno funkcionira jer se na menstruaciju gledalo kao znak plodnosti. Upravo zbog vjerovanja, koje je postojalo gotovo u svim kulturama diljem svijeta, da su mjesečna krvarenja dobra za zdravlje, žene su kroz gotovo 50 godina bile sretne s nastupom «artificijelnih menstruacija» uz oralne kontraceptive koje su nastupale u pravilnim intervalima svakih 28 dana.

Danas se zna da nema medicinskog razloga koji bio ograničio primjenu aktivnih tableta (2). Jedina prednost redovitih menstruacija stoji kod žena s hemokromatozom koje menstruacijom gube višak željeza.

Razlozi uvođenja produljene kontracepcije

Koncept produljene/kontinuirane kontracepcije nije nov. Još kasnih 60-tih godina prošlog stoljeća, liječnici su počeli koristiti kontinuiranu primjenu oralnih hormonskih kontraceptiva u određenim medicinskim stanjima. Ustanovljeno je da eliminacija menstruacije može umanjiti simptome primarne dismenoreje te one uzrokovane endometriozom (3) što je dokazano i u novijim studijama (4). S vremenom, pokazane su i druge indikacije za primjenu produljene kontracepcije. Menstrualne migrene od kojih boluje oko 7% žena reprodukcijske dobi nastaju zbog pada estrogena u cirkulaciji dva dana prije menstruacije (kada stari folikul ide u involuciju) i traju nekoliko dana od početka menstruacije (sve dok novi folikul ne počne proizvodnju estradiola) (5). Produljena/kontinuirana primjena oralnih hormonskih kontraceptiva učinkovito smanjuje pojavu menstrualnih migrena s obzirom da prevenira pad estrogena u cirkulaciji (6,7). Ovakav režim primjene hormonske kontracepcije može smanjiti pojavu i simptome drugih medicinskih stanja koji se pogoršavaju menstruacijom, poput katamenijalne epilepsije, astmatskih napada te Beçhetove bolesti. Korištenjem produljene kontracepcije, odnosno skraćenjem broja dana krvarenja, dodatne dobrobiti postižu se i kod žena s obilnim krvarenjima s posljedičnom anemijom (8) te onih s trombocitopenijom (9).

 

Dodatno, ustanovljeno je da upravo u pill free intervalu uzimanja «pilula» žene imaju najviše subjektivnih simptoma nepodnošenja koji se povezuju s korištenjem hormonske kontracepcije. Naime, pokazano je da kod žena koje odustaju od hormonske kontracepcije zbog nuspojava iste nastaju tri puta češće u pill free intervalu nego u periodu korištenja aktivnih tableta (10). Također je dokazano da simptomi nestaju u više od 70% takvih žena ukoliko se produlji vrijeme korištenja aktivnih tableta (11, 12). Novije studije također su pokazale da produljen ciklus korištenja oralnih hormonskih kontraceptiva smanjuje simptome predmenstrualnog sindroma (PMS) u usporedbi s 21/7 režimom. (13,14).

Eliminacija placebo tableta predlagana je i u slučajevima kada se zbog praktičkih razloga trebalo odgoditi krvarenje (vjenčanja, godišnji odmori, sportska natjecanja).

Osim medicinskih indikacija, u novije vrijeme kao indikacija za propisivanje produljene kontracepcija pojavila se želja pacijentica za manjim brojem menstruacija. Naime, današnje moderne žene žele rjeđe menstruirati. U studiji učinjenoj 1996. godine u Nizozemskoj ustanovljeno je da 77% u dobi od 15-19 godina i 60% žena u dobi od 25 do 34 godina želi rjeđe menstruirati (15). U multicentričnoj studiji provedenoj u Kini, Nigeriji, Južnoafričkoj republici i Škotskoj ustanovljeno je da više od 50% žena (s izuzetkom Nigerijki) ne želi imati mjesečna krvarenja (16). Promjenu o stavu žena glede menstruacije pokazuju i studije provedene u SAD-u i Njemačkoj. U američkoj studiji učinjenoj na 491 ženi u dobi od 18-49 godina tijekom 2002. godine, 44% njih odgovorilo je da ne želi uopće menstruirati, a 3 od 10 žena preferira mjesečna krvarenja (17). Slični su rezultati dobiveni i u studiji učinjenoj na 1195 žena u Njemačkoj, u kojoj je nađeno da 26-36% žena preferira mjesečna krvarenja, dok 37-46% njih ne želi nikada menstruirati (18).

Tijekom vremena, broj žena koje su zbog profesionalnih i socijalnih aktivnosti ili medicinskih indikacija željele rjeđe menstruirati narastao je do tolike mjere da zaokupi pažnju farmaceutske industrije. Prvi preparati za produljenu/kontinuiranu oralnu hormonsku kontracepciju pojavili su se na američkom tržištu u novom mileniju.

Literatura

1. State of Word Population 2012, UNFPA – United Nations Po-pulation Found, www. Unfpa.org/publications/state-world-po- pulation, 2012. Zadnji pristup 7.7.2015.
2. Marston C, Cleland J. Relationship between contraception and abortion. A review of evidence. International Family Planning Perspectives. 2003;29(1):6-13.
3. Key Factors Influencing Contraceptive Use in Eastern Europe and Central Asia. IPPF, UNFPA, 2012. http://countryoffice. unfpa.org/kazakstan/drive/Rep_Keyfacotrsinflcontractusein- 7ctries_Dec2012.pdf. Zadnji pristup 7.7.2015.
4. Rosenberg M, Waugh M, Meehan T. Use and misuse of oral contraceptives: Risk indicators for poor pill taking and discon-tinuation. Contraception. 1995b;51:283-8.
5. Bitzer J. Belara – proven benefits in daily practice. Eur J Contraception Reproductive Health Care 2005;10 (suppl 1):19-25.
6. Pavičić Baldani D. Farmakologija oralnih hormonskih kontraceptiva. U: Šimunić V. Dobrobiti i rizici hormonske kontracepcije.Zagreb, FotoSoft, 2008;18-31.
7. Pavičić Baldani D, Šimunić V, Šprem Goldštajn M i sur. Novosti u kombiniranoj hormonskoj kontracepciji. Gynaecologia et perinatologia 2012;4:192-200.
8. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009: 13;339:b2890.
9.  Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009:13;339:b2921.
10. Barbosa IC, Filho CI, Faggion D Jr, Baracat EC. Prospective, open-label, noncomparative study to assess cycle control, safety and acceptability of a new oral contraceptive containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg (Minesse). Contraception. 2006;73(1):30-3.
11. Milsom I, Korver T. Ovulation incidence with oral contraceptives: a literature review. J Fam Plann Reprod Health Care 2008;34:237-246.12.         
12. Dando TM, Curran MP. Low-dose ethinylestradiol/levonorgestrel. Drugs. 2005;65(16):2299-306.
13. Dinger J, Minh TD, Buttmann N, Bardenheuer K. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen. Obstet Gynecol. 2011;117(1):33-40.
14. Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF. 20 µg versus >20 µg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD003989.
15. Richman S. Cycle control with a 21-day compared with a 24-day oral contraceptive pill: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010;115(4):866-7.
16. Hampton RM, Fisher AC, Pagano S, LaGuardia KD. Scheduled and unscheduled bleeding patterns with two combined hormonal contraceptives: application of new recommendations for standardization. Fertil Steril. 2009;92(2):434-40.
17. Lattakova M, Borovsky M, Payer J, Killinger Z. Oral contraception usage in relation to bone mineral density and bone turnover in adolescent girls. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009;14(3):207-14.
18. Guida M, Bifulco G, Di Spiezio Sardo A, Scala M, Sosa Fernandez LM, Nappi C. Review of the safety, efficacy and patient acceptabili ty of the combined dienogest/estradiol valerate contraceptive pill. Int J Women’s Health 2010;2:279-90.