Uvod

Reverzibilna inhibicija COX-1 ibuprofenom ograničava ireverzibilnu inhibiciju s ASK. Naime, zbog reverzibilnog vezanja za COX enzime, NSAR dovode do inhibicije funkcije trombocita koja ne perzistira kroz cijeli interval doziranja ovih lijekova.

Interakcija između acetilsaliciline kiseline (ASK) i nesteroidnih antireumatika (NSAR) označava se oznakom „D“, što znači da u bolesnika koji uzimaju navedene lijekove u kombinaciji valja razmotriti promjenu terapije. Dobro je poznato da i NSAR i ASK mogu dovesti do oštećenja sluznice i krvarenja iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. U tom smislu ulaze u nepovoljnu farmakodinamsku interakciju.

Međutim, manje je poznato da prema nekim istraživanjima ibuprofen i naproksen smanjuju antiagregacijski učinak ASK. Kardioprotektivni učinak malih doza ASK (75-150 mg dnevno) posljedica je ireverzibilne inhibicije COX-1 enzima u trombocitima, čime se smanjuje sinteza tromboksana A₂,agonista trombocita. Budući da trombociti ne posjeduju staničnu jezgru, ireverzibilno inhibirani COX-1 enzimi ne mogu se obnoviti. Za razliku od ASK, NSAR neselektivno i reverzibilno inhibiraju COX-1 i COX-2 enzime pa se smatra da mogu kompetirati za vezno mjesto ASK na COX-1, smanjujući tako djelotvornost ASK. Moguće je da ibuprofen ima ili veći afinitet za COX-1 ili da se može prvi vezati za aktivno mjesto COX-1, ako se primijeni prije ASK. U svakom slučaju, reverzibilna inhibicija COX-1 ibuprofenom ograničava ireverzibilnu inhibiciju s ASK. Naime, zbog reverzibilnog vezanja za COX enzime, NSAR dovode do inhibicije funkcije trombocita koja ne perzistira kroz cijeli interval doziranja ovih lijekova. 

Klinička istraživanja

Važno je naglasiti da je u ovom slučaju nepovoljna interakcija između ibuprofena i ASK bila prisutna unatoč tome što je ASK primjenjivana 2 h prije prve od 3 doze ibuprofena.

MacDonald i suradnici pratili su 7107 bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću koji su liječeni s ASK u maloj dozi (<325 mg dnevno). Praćenje je trajalo 3,3 godine (medijan). Četiri grupe bolesnika liječeni su s: ASK (n=6285), ASK i ibuprofen (n=187), ASK i diklofenak (n=206) i ASK i neki drugi NSAR (n=429). Prosječna doza ibuprofena iznosila je 1210 mg, a diklofenaka 117 mg dnevno. U usporedbi s bolesnicima koji su uzimali samo ASK, oni koji su uzimali i ibuprofen imali su statistički značajno veću stopu ukupnog (prilagođeni HR 1.93, 95% CI 1.30–2.87, p=0.0011) i kardiovaskularnog (prilagođeni HR 1.73, 95% CI 1.05–2.84, p=0.0305) mortaliteta. Za razliku od toga, nije bilo razlike u kardiovaskularnom i ukupnom mortalitetu između onih koji su uzimali ASK s diklofenakom ili drugim NSAR i onih koji su uzimali samo ASK. ¹

Druga grupa autora provela je ispitivanje ukriženog dizajna u kojem je prva skupina ispitanika uzimala ASK (81 mg) i ibuprofen (400 mg), druga ASK (81 mg) i paracetamol (1000 mg) i treća ASK (81 mg) i rofekoksib (25 mg). Lijekovi su uzimani u razmaku od 2 h, a nakon “washout“ perioda obrnut im je redoslijed. Prosječna inhibicija agregacije trombocita je 6. dana ispitivanja (mjerena 24 h nakon uzimanja 1. lijeka) bila smanjena za 98% u ispitanika koji su uzimali ASK 2 h prije ibuprofena te za svega 2% u onih koji su uzimali ibuprofen prije ASK (p<0.001). Istovremeno s agregacijom trombocita mjerena je i koncentracija tromboksana B₂ kao mjerefunkcije trombocita. Smanjenje njegove koncentracije u serumu iznosilo je 99% u ispitanika koji su uzimali ASK prije ibuprofena i 53% u onih koji su uzimali ibuprofen prije ASK (p<0.001). S druge strane, uzimanje paracetamola i rofekoksiba nije utjecalo na antiagregacijski učinak ASK.

U nastavku ove studije provedeno je ispitivanje paralelnog uzimanja ASK u obliku želučanootpornih filmom obloženih tableta (81 mg dnevno) s ibuprofenom (3x400 mg dnevno) ili diklofenakom (2x75 mg dnevno). Uzimanje ibuprofena je, za razliku od diklofenaka, dovelo do statistički značajnog oporavka funkcije trombocita mjereno pomoću agregacije trombocita i koncentracije tromboksana B₂ u serumu.Važno je naglasiti da je u ovom slučaju nepovoljna interakcija između ibuprofena i ASK bila prisutna unatoč tome što je ASK primjenjivana 2 h prije prve od 3 doze ibuprofena.² Sličnom je metodologijom također dokazana interakcija između malih doza ASK i naproksena.³

Zaključak

Ukoliko se ibuprofen s ASK uzima samo povremeno, savjetuje ga se primijeniti 0,5-2 h nakon, ili 8 h prije primjene acetilsalicilne kiseline.

Stoga valja nastojati izbjegavati učestalu primjenu ibuprofena i naproksena kod bolesnika koji uzimaju male doze ASK, kako bi se izbjeglo smanjenje kardioprotektivnog učinka. Bolji izbor analgetika i antipiretika bi u tih bolesnika bio paracetamol. Ukoliko se ibuprofen s ASK uzima samo povremeno, savjetuje ga se primijeniti 0,5-2 h nakon, ili 8 h prije primjene ASK.⁴

Literatura

1. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet. 2003;361(9357):573-574.

2. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001;345(25):1809-1817.

3. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, et al. Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1295-1301.

4. Up To Date database. Lexi-Comp Online™ Interaction Monograph. NSAID (Nonselective) / Salicylates