Medicus 2014;23(2):117-126
među individualnog odgovora na lijek i genskog profila.
Polimorfizam CYP2D6 utječe, uz ostale lijekove, i na meta-
bolizam kodeina, tramadola, hidrokodona i oksikodona.
Genomske varijacije CYP 2C8 i 2C9 utječu na koncentraciju
NSAID-a u krvi, kao i na profil popratnih učinaka ovih lijeko-
va. Isto su tako važni geni koji kodiraju opioidne receptore i
transportere. No, kako uz genske varijante na uspješnost far-
makoterapije utječu i okolišni čimbenici u najširem smislu,
što uključuje dob, razne popratne bolesti, primjenu ostalih
lijekova, trenutačnu funkciju ključnih organa i drugo, za po-
boljšanje terapije potrebne su dobro dizajnirane studije (7).
Samer i suradnici u uvodu citiraju svoju referenciju da se
u posljednjih 10 god. mnogo saznalo o modulatorima boli
i antinocicepcije, pa je tako bliže realnosti preemptivna te-
rapija boli individualizirana prema pacijentovu genskom
zaleđu (8).
Kodein, tramadol i oksikodon aktiviraju se s CYP2D6 u svo-
je aktivne tvari, morfin, O-desmetil-tramadol i oksimorfon.
Kod pacijenata s reduciranom ili odsutnom aktivnošću
CYP2D6 –
poor metabolizers
(PM) (7 – 10% bijelaca) javlja se
reducirani analgetski efekt (9).
Nakon velikih abdominalnih operacija učestalosti onih koji
ne odgovaraju na primijenjenu terapiju na analgeziju trama-
dolom bile su četiri puta veće kod PM-a nego kod pacijenata
s ostalim 2D6 genotipovima (10). Obrnuto, ultrabrzi meta-
bolizatori (UM) za CYP2D6, koji imaju povišenu enzimatsku
aktivnost, analgeziju postižu brže, ali imaju i veću opasnost
od μ-opioidne toksičnosti nakon primjene tramadola ili ok-
sikodona (11).
Za NSAID, CYP2C9 je važan metabolički put koji utječe na
terapijski ishod. Studije u zdravih volontera i
case
-kontroli-
rane studije u pacijenata demonstrirale su da PM za CYP2C9
imaju reduciran klirens različitih NSAID-a, a to je povezano
s povećanom incidencijom gastrointestinalnih komplikaci-
ja (7, 12).
Farmakogenomika i bol u djece
Ontogenomika je razvoj metabolizirajućih enzima u tijeku
rasta i razvoja djeteta. Posljednjih godina prikupljeno je do-
sta podataka u studijama o ontogenomici analgetika (13).
Kohortna studija demonstrirala je da djeca koja u bolnoj kri-
zi anemije srpastih stanica imaju neučinkovitu analgeziju
kodeinom, s većom vjerojatnošću imaju reduciranu aktiv-
nost CYP2D6 (14).
Proteomika i transkriptomika
PROTEOM je kompletan profil proteina eksprimiran u stani-
ci, tkivu ili biološkom sustavu u određeno vrijeme. Proteom
nije fiksan, nego individualan.
Skupina autora ispitivala je može li ekspresijski profil P450
reflektirati metabolizam lijekova u jetri. Komparirane su
razine P450 mRNA u jetri i u perifernim leukocitima s ko-
respondirajućom P450 jetrenom aktivnošću. Prvo je uči-
njena genotipizacija za najčešće polimorfizme u bijelaca
(CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2D6*3,
CYP2D6*4, CYP2D6*6 i CYP3A5*3), a potom P450 fenotipi-
zacija. Isključeni su ispitanici koji su imali nefunkcionalne
alele za CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, kao i oni koji su imali
funkcionalni alel za CYP3A5*1 iz korelacijske analize. Je-
trene razine mRNA za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 i CYP3A4 pokazale su jaku vezu s P450 aktivnošću u
samoj jetri. Međutim, ekspresija CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i
CYP3A4 u leukocitima dokazano reflektira jetrenu aktivnost
ovih vrsta P450. Leukociti, prema mišljenju autora, manje
su adekvatne stanice za procjenu jetrene aktivnosti CYP2B6
i CYP2D6. Zaključno, studija je pokazala da se kombinira-
njem nalaza P450 genotipizacije i fenotipske analize može
procijeniti kapacitet metaboliziranja lijekova na temelju
P450 u jetri, a u leukocitima s nekim ograničenjima (15).
Metabolomika
METABOLIT je svaka organskamolekula, tvar u tijelu koja ima
molekularnu masu, Mr < 1000 Da (peptidi, oligonukleotidi,
šećeri, nukleozidi, organske kiseline, ketoni, aldehidi, amini,
aminokiseline, lipidi, steroidi, alkaloidi i lijekovi-ksenobio-
tici), a ima koncentraciju > 1 mikroM; određuje se iz tjelesnih
tekućina (krv, urin, mlijeko, suze, žuč…).
METABOLOM je cjelokupan set metabolita u stanici, tkivu,
organu, organizmu i vrsti; čine ga ukupni metaboliti nekoga
biološkog sustava. METABOTIP je metabolički fenotip.
METABOLOMIKA je kvantitativna mjera metaboličkih pro-
fila modelnih organizama kako bi se karakterizirao feno-
tip ili fenotipski odgovor na genske ili okolišne promjene.
Metabolomika je identifikacija, kvalitativna i kvantitativna
mjera metabolita koji sudjeluju u biokemijskim putovima.
To je „-omika“ malih molekula.
Metabolomika stvarametaboličke potpise, prati i mjeri fluks
(protok) metabolita, prati enzimsku kinetiku, identificira
fenotip, prati interakcije gena i okoliša, identificira funkcije
nepoznatih gena te bilježi učinke lijekova. Vrijednost pri-
mjene metabolomike leži u mogućnosti otkrivanja i određi-
vanja bioloških markera kao indikatora na primjer razvoja
bolesti ili učinka lijeka (16).
Smatra se da se geni i okolišni faktori različitih populacija
toliko razlikuju da će metabolomika pomoći i u epidemio-
loškim studijama (17).
FDA/NIH definirala je 1999. pojam „biomarker“: to je ka-
rakteristika koja se objektivno mjeri i validira kao indikator
normalnih bioloških procesa, patoloških procesa ili farma-
koloških odgovora na terapijske intervencije. Definiciju su
2001. godine prihvatili stručnjaci udruženi u „Biomarker
Definition Working Group“. Biomarkeri pomažu dijagnozi,
prognozi, procjeni odgovora na liječenje, a također su vrlo
korisni u racionalizaciji razvoja novih lijekova. Da bi se ne-
119
Od genomike dometabolomike analgetika u djece
