Sažetak

Na internet stranici : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ izdvojene su nasumične studije s kontrolnom skupinom ispitanika koji su bili na placebu zbog ispitivanja učinkovitosti djelovanja alfa-blokatora u liječenju kroničnog prostatitisa tipa III s tegobama definiranim pomoću indeksa simptoma kroničnog prostatitisa NIH-CPSI. Od trinaest odabranih studija, tri su isključene jer nije korišten NIH-CPSI, tri iz razloga što su bile na kineskom jeziku te dvije koje su bile u formi kongresnog sažetka. Analizirano je pet studija s ukupno 563 ispitanika, a metodološka kvaliteta provednih studija prema Jadad--ljestvici (procedura neovisne procjene metodološke kvalitete kliničkih ispitivanja) iznosila je četiri ili pet jedinica. Primijeneni alfa-blokatori bili su alfuzosin, terazosin, tamsulosin i doksazosin u vremenskom periodu od 6 tjedana do 6 mjeseci.

Učinak liječenja alfa-blokatorima bio je izraženiji kod ispitanika s kroničnim prostatitisom tipa III, visokih vrijednosti na NIH-CPSI ljestvici te izraženijim tegobama mokrenja, koji su primali manje selektivne alfa-blokatore alfuzosin, terazosin i doksazosin kroz 3 do 6 mjeseci.

Uvod

Prostatitis predstavlja značajan javnozdravstveni problem s prevalencijom od 11 do 16% (1,2). Rezultira s više od dva milijuna ambulantnih dolazaka godišnje u SAD-u (3). Kanadski urolog godišnje pregleda prosječno 262 bolesnika s prostatitisom (4).

Prema Lobelu i Rodriguezu (5), više od 50% muškaraca pogođeno je prostatitisom u nekoj životnoj fazi. Prostatitis je čest uzrok smanjene produktivnosti na poslu ili izostanaka s posla što ima značajne ekonomske implikacije(6).

Negativan učinak prostatitisa na kvalitetu života sličan je smanjenoj kvaliteti života bolesnika koji pate od Crohnove bolesti i infarkta miokarda (7,8).

Klasifikacija prostatitisa

Važniji pomak u razumijevanju prostatitisa postignut je 1990-ih godina, što je rezultiralo novom klasifikacijom (postignutom konsenzusom) koja je uključivala:

• Akutni bakterijski prostatitis (tip I),
• Kronični bakterijski prostatitis (tip II),
• Kronični prostatitis/sindrom kroničnih bolova u zdjelici (tip III) i
• Asimptomatski upalni prostatitis (tip IV) (9).

Tip III prostatitisa dalje se dijeli na tip IIIA (upalni) i tip IIIB (neupalni).

Međunarodno priznati parametar utvrđivanja i praćenja prostatitisa je indeks simptoma kroničnog prostatitisa NIH-CPSI (engl. National Institutes for Health – Chronic Prostatitis Symptom Score), koji je standardan u kliničkoj praksi (10,11).

Prostatitis tipa III čini približno 90% svih slučajeva prostatitisa (12).

Etiopatogeneza prostatitisa tipa III nije u potpunosti razjašnjena i još uvijek ne postoji standardizirano liječenje (13,14).

Učinkovitost alfa-blokatora kod prostatitisa NIH III

Razlog za korištenje alfa-blokatora značajno je preklapanje opstruktivnih i iritativnih smetnji mokrenja između prostatitisa i benigne hiperplazije prostate. Stoga bi lijek koji je učinkovit za jedno stanje trebao biti učinkovit i za drugo. Moguća uloga alfa-blokatora u ublažavanju simptoma prostatitisa mogla bi biti zbog povećanja krvne opskrbe prostate uslijed relaksacije glatkih mišića fibromuskularne strome i malih krvnih žila.

Stručnjaci se općenito slažuda alfa-blokatori imaju korisnu ulogu i da su drugi po važnosti u liječenju prostatitisa tipa III, odmah nakon uroantiseptika (15,16).

Razlog za korištenje alfa-blokatora značajno je preklapanje opstruktivnih i iritativnih smetnji mokrenja između prostatitisa i benigne hiperplazije prostate. Stoga bi lijek koji je učinkovit za jedno stanje trebao biti učinkovit i za drugo.

Barbalias navodi da povećanje maksimalnog uretralnog tlaka zatvaranja zbog ″hipertonije prostatične uretre″ uslijed povećane adrenergičke aktivnosti u kroničnom prostatitisu rezultira disfunkcionalnim mokrenjem, intraduktalnim refluksom sadržaja uretre u prostatu i nespecifičnom upalom (17).

Prema tome, čini se logičnim da se alfa-blokadom smanji adrenergička aktivnost, čime se sprečava taj proces i samim tim ublažavaju smetnje. Mogući učinak na ublažavanje tegoba mogla bi imati i alfa-blokada na ekstraprostatična mjesta, kao što su mokraćni mjehur i kralježnična moždina (18, 19).

Moguća uloga alfa-blokatora u ublažavanju simptoma prostatitisa mogla bi biti zbog povećanja krvne opskrbe prostate uslijed relaksacije glatkih mišića fibromuskularne strome i malih krvnih žila.

U ovom je radu, elektronskim pretraživanjem znanstvene literature dostupne na Internetu, ispitivana učinkovitost alfa-blokatora kod prostatitisa NIH III.

Metodologija istraživanja

Elektronskim pretraživanjem baza podataka iz područja medicine Nacionalne knjižnice SAD-a i Nacionalnih instituta za zdravstvo SAD-a s online adrese http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ uključene su slijedeće kliničke studije:

1) koje su bile randomzirane s kontrolnim uzorkom koji je primao placebo,

2) u muškaraca oboljelih od prostatitisa tipa III,

3) u kojih su praćene tegobe pomoću indeksa simptoma kroničnog prostatitisa NIH-CPSI i

4) koji su uzimali alfa-blokator.

Studije su metodološki evaluirane korištenjem Jadadovih kriterija:

1) je li studija randomizirana?

2) je li studija dvostruko slijepa?

3) je li opisano ispadanje bolesnika iz studije?

4) je li randomiziranje opisano i je li odgovarajuće? i

5) je li dvostruko slijepo istraživanje opisano i je li odgovarajuće (20,21)?

Probrane randomizirane kontrolne studije, prema navedenim Jadadovim kriterijima, imale su maksimalnih 4 ili 5 jedinica.

Rezultat pretraživanja

Rezultat pretraživanja naslova i sažetaka radova, zaključno sa 31. kolovozom 2009. godine, bio je: 4927 radova s ključnom riječi prostatitis, 2374 kronični prostatitis, 115 kronični abakterijski prostatitis, 807 sindrom kroničnih bolova u zdjelici i 130 prostatodinija. Nadalje, nađeno je 52157 radova s pojmom alfa-blokatori, 374 alfa-adrenoreceptori, 366 alfuzosin, 1285 doksazosin, 796 tamsulosin i 721 terazosin.

Kombinacijom istodobnog pretraživanja ključnih riječi alfa-blokatori i prostatitis nađeno je 136 radova koji su pročitani u cijelosti. Analizom prema Jadadovim kriterijima, od 136 radova, odabrano je njih 13, od kojih su tri bila isključena jer nije korišten NIH-CPSI (22-24), tri rada jer su bila na kineskom jeziku (25-27), te dva jer su bila u formi kongresnog sažetka (28,29). Pet preostalih studija (30-34) imale su Jadadov zbroj (20,21) od najmanje 4 ili 5 jedinica.

Ukupno je praćeno 286 bolesnika s kroničnim nebakterijskim prostatitisom NIH III na alfa-blokatoru i 277 u kontrolnoj skupini na placebu (Tablica 1). Iz Tablice 1 vidljivo je da su u studijama izabrani muškarci prosječne dobi od 40 godina u rasponu od 19 do 70 godina, kako bi se izbjeglo preklapanje sa smetnjama benigne hiperplazije prostate čija učestalost raste nakon 50. godine života.

Mehik i sur. imali su statistički značajno (P=0.01) poboljšanje NIH-CPSI nakon 6 mjeseci liječenja, koje je iznosilo -9.9 jedinica na alfuzosin i -3.8 jedinica na placebo (Tablica 2) (30).

U 65% bolesnika u odnosu na 24% u kontrolnoj skupini imalo je barem 33% poboljšanja ukupnog broja NIH-CPSI indeksa (p=0.020). Ublažavanje boli od najmanje 33% uočeno je u 60% bolesnika na alfuzosinu i samo 18% na placebu, što je bilo statistički značajno (p=0.021).

Ipak, učinak alfuzosina na mokrenje (p=0.512) i na kvalitetu života (p=0.744) nije bio statistički značajan.

U studiji Cheah i sur. bolesnici s kroničnim prostatitisom i kroničnim bolovima u zdjelici nakon 14 tjedana na terazosinu u 57% slučajeva imali su poboljšanje na NIH-CPSI indeksu (pad s 25.1 na 10.8, p<0.001), za razliku od 37%-tog poboljšanja u placebo grupi (pad sa 27.2 na 17.0, P<0.001) (Tablica 3) (31).

Dakle, 57%-tno smanjenje NIH-CPSI-a u bolesnika na terazosinu bilo je 1.5 puta veće od 37% smanjenja u grupi koja je bila na placebu (p=0.01).

Nakon 14 tjedana na terazosinu statistički je bilo značajno (p<0.05) poboljšanje svih triju komponenti NIH-CPSI vezanih uz bol, mokrenje i kvalitetu života. Primjerice, 56% bolesnika na terazosinu bilo je zadovoljno kvalitetom života za razliku od 33% bolesnika kontrolne skupine.

U studiji Alexandra i sur. ukupni zbroj NIH-CPSI-a poboljšan je 4.4 jedinice nakon 6 tjedana uzimanja tamsulosina, od čega su se 2.3 jedinice odnosile na komponentu boli, 0.9 na mokrenje i 1.3 na kvalitetu života. U kontrolnoj skupini bilo je smanjenje NIH-CPSI od 3.4 jedinice (Tablica 3) (32).

Šestomjesečno liječenje doksazosinom od 4mg na dan, u istraživanju Tugcua i sur., značajno (p<0.001) je smanjilo za 10.7 jedinica simptom-indeks NIH-CPSI-a: bolovi su smanjeni za 4.7 jedinica, smetnje mokrenja poboljšane su za 2.2 jedinice i kvaliteta života poboljšana je za 3.8 jedinica (33).

Kontrolna skupina na placebu imala je stabilan NIH-CPSI sa 22.9 jedinica na početku i 21.9 jedinica nakon šest mjeseci (Tablica 3).

Studija Nickel i sur. s bolesnicima na alfuzosinu od 10 mg dnevno kroz 12 tjedana pokazala je smanjenje NIH-CPSI-a za 7.1 jedinicu u odnosu na smanjenje od 6.5 jedinica u skupini na placebu (učinak liječenja bio je samo 0.6 jedinica s p=0.70 što nije statistički značajno) (34).

Učinak liječenja alfa-blokatorima na NIH-CPSI indeksu bio je izraženiji u dugotrajnim studijama od 6 mjeseci (30,33) u odnosu na kratkotrajne koje su trajale 6 ili 12 tjedana (32,34).

Rasprava

Dugotrajno liječenje bolesnika koji nikada prije nisu bili na alfa-blokatorima rezultiralo je boljim uspjehom liječenja. Alfa-blokatore bi trebalo davati u slučaju prostatitisa tipa NIH III kroz 3 do 6 mjeseci, a možda i dulje.

Sistematskim pregledom dostupnih podataka obuhvaćeno je pet randomiziranih studija s kontrolnim skupinama na placebu radi utvrđivanja učinkovitosti alfa-blokatora u 563 bolesnika s prostatitisom tipa NIH III.

Iako su sve studije pratile NIH-CPSI kao rezultat liječenja alfa-blokatorima, razlikovao se način prikazivanja podataka (Tablica 2). Nije bilo slaganja niti u kriteriju uspješnosti liječenja. Je li liječenje uspješno u slučaju smanjenja NIH-CPSI za 4 ili 6 jedinica (odnosno za neki drugi broj jedinica)? Pojedine studije uzimale su u obzir komponentu kvalitete života NIH-CPSI, ali niti to nije bio kriterij uspješnosti liječenja. Upravo taj nedostatak kriterija bio je ograničavajući u objedinjavanju rezultata pojedinih studija.

Manje selektivni alfa-blokatori alfuzosin, terazosin i doksazosin, ukoliko se primjenjuju dovoljno dugo, imali su bolji učinak od selektivnijeg tamsulosina, jer ne djeluju samo na kompleks vrata mokraćnog mjehura i prostate, nego i na mokraćni mjehur u cijelosti te na leđnu moždinu.

Studije su bile provedene u Finskoj (30), Maleziji (31), SAD-u (32), Turskoj (33) i Kanadi (34), a razlike u rezultatima bi mogle upućivati na različite genetičke, okolišne i kulturološke razlike između ispitivanih populacija (Tablica 1).

Nadalje, bolesnici iz Finske, Malezije i Turske, kod kojih je po prvi puta bio korišten alfa-blokator, mogli su drugačije reagirati od bolesnika iz studija provedenih u SAD-u i Kanadi, gdje su bolesnici već bili liječeni alfa-blokatorima i mogli su činiti tzv. ″refraktarnu″ podskupinu. Dakle, dugotrajno liječenje bolesnika koji nikada prije nisu bili na alfa-blokatorima rezultiralo je boljim uspjehom liječenja. Alfa-blokatore bi trebalo davati u slučaju prostatitisa tipa NIH III kroz 3 do 6 mjeseci (30,31,33), a možda i dulje.

U studiji Mehika i sur. učinkovitost alfa-blokatora bila je izražena tijekom faze aktivnog liječenja, nakon čega bi se simptomi postupno vraćali tijekom sljedećih 6 mjeseci praćenja (30).

Valja naglasiti da se poboljšanje kvalitete života odnosila i na komponentu boli i na komponentu mokrenja NIH-CPSI. No, zbog različitih kriterija, i time stvorene ″heterogeničnosti″ učinaka alfa-blokatora na prostatitis tipa NIH III, bilo bi najbolje da sami istraživači postignu konsenzus za buduće studije.

Zaključak

Manje selektivni alfa-blokatori alfuzosin, terazosin i doksazosin, primijenjeni kroz najmanje 3 do 6 mjeseci, mogli bi biti korisni u liječenju bolesnika s prostatitisom tipa NIH III s umjereno i znatno izraženim vrijednostima NIH-CPSI od preko 20 jedinica, uz osobito izražene smetnje mokrenja od preko 6 jedinica, a koji nikada ranije nisu dobivali alfa-blokatore.

Literatura

1. Roberts RO, Lieber MM, Rhodes T, Girman CJ, Bostwick DG, Jacobsen SJ. Prevalene of a physician-assigned diagnosis of prostatitis: the Olmsted County Study of Urinary Symptoms and Health Status Among Men. Urology 1998;51:578-84.

2. McNaughton-Collins M, Meigs JB, Barry MJ, Walker Corkery E, Giovannucci E, Kawachi I. Prevalence and correlates of prostatitis in Health Professionals Follow-up Study Cohort. J Urol 2002;167:1363-6.

3. McNaughton-Collins M, Stafford RS, O'Leary MP, Barry MJ. How common is prostatitis? A national survey of physician visits. J Urol 1998;159:1224-8.

4. Nickel JC, Nigro M, Valiquette L, Anderson P, Patrick A, Mahoney i sur. Diagnosis and treatment of prostatitis in Canada. Urology 1998;52:797.

5. Lobel B, Rodriguez A. Chronic prostatitis: what we know, what we do not know, and what we should do! World J Urol 2003;21:57-63.

6. Calhoun EA, NcNaughton-Collins M, Pontari MA i sur. The economic impact of chronic prostatitis, Arch Intern Med 2004;164:1231-6.

7. Wenninger K, Heiman JR, Rithman I, Berghuis JP, Berger BE. Sickness impact on chronic nonbacterial prostatitis and its correlates. J Urol 1996;155:965-8.

8. Schaeffer AJ, Datta NS, Fowler Jr JE i sur. Overview summary statement: diagnosis and management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome (CP/CPPS). Urology 2002;60:1-4.

9. Krieger JN, Nyberg L Jr, Nickel JC. NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA 1999;28:236-7.

10. Litwin MS, McNaughton-Collins M, Fowler FJ Jr, Nickel JC, Calhoun EA, Pontari MA i sur. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of a new outcome measure. J Urol 1999;162:369-75.

11. Propert KJ, Litwin MS, Wang Y, Alexander RB, Calhoun EA, Nickel JC i sur. Responsiveness of the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI). Quality of Life Research 2006;15:299-305.

12. Nickel JC. The use of α1-adrenoreceptor antagonists in lower urinary tract symptoms: Beyond benign prostatic hyperplasia. Urology 2003;62 Suppl 1:34-41.

13. Schaeffer AJ. Editorial: emerging concepts in the management of prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. J Urol 2003;169:597-8.

14. Schaeffer AJ. Etiology and management of chronic pelvic pain syndrome in men. Urology 2004;63 Suppl 1:75-84.

15. Shaeffer AJ, Weidner W, Barbalias GA, Botto H, Johansen TEB, Hochreiter WW i sur. Summary Consensus Statement: diagnosis and management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Eur Urol 2003;2 Suppl:1-4.

16. Anderson RU. Management of chronic prostatitis – chronic pelvic pain syndrome. Urol Clin North Am 2002;29:235-9.

17. Barbalias GA. Why alpha-blockers in prostatitis? Eur Urol 2003;2 Suppl:27-9.

18. Malloy BJ, Price DT, Price RR, Bienstock AM, Dole MK, Funk BL i sur. Alpha 1-adrenergic receptor subtypes in human detrusor. J Urol 1998;160:937-43.

19. Ishizuka O, Persson K, Mattiasson A, Naylor A, Wyllie M, Andersson K. Micturition in conscious rats with and without bladder outlet obstruction: role of spinal α1-adrenoceptors. Br J Pharmacol 1996;117:962-6.

20. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17(1):1-12.

21. Jadad AR, Gagliardi A. Examination of instruments used to rate quality of health information on the internet. British Medical Journal 2002;324:569-73.

22. Lacquaniti S, Destito A, Servello C, Candidi MO, Weir JM, Brisinda G i sur. Terazosine and tamsulosin in nonbacterial prostatitis: a randomized placebo-controlled study. Arch Ital Urol Androl 1999;71:283-5.

23. Gul O, Eroglu M, Ozok U. Use of terazisine in patients with chronic pelvic pain syndrome and evaluation by prostatitis symptom score index. Int Urol Nephrol 2001;32:433-6.

24. Evliyaoglu Y, Burgut R. Lower urinary tract symptoms, pain and quality of life assessment in chronic nonbacterial prostatitis patients treated with alpha-blocking agent doxazosin versus placebo. Int Urol Nephrol 2002;34:351-6.

25. Wang J, Li J, Lu R, Wang JM. Treatment of external RF hyperthermia combining with alpha 1-adrenergic receptor blocker for patients with prostatodynia and chronic non-bacterial prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue 2002;8:48-50.

26. Shen B, Jin X, Cai S, Chen J, Chen G, Zhao W, Sun X. Effect and mechanism of alpha 1-adrenoceptor blocker combined with antibiotics for chronic prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue 2004;10:518-20.

27. Lu M, Zhao ST, Wang SM, Shi BK, Fan YD, Wang JZ. Alpha-blockers and bioflavonoids in men with chronic nonbacterial prostatitis (NIH-IIIa): a prospective, placebo-controlled trial. Zhonghua Liuxing Bingxue Zazhi 2004;25:169-72.

28. Sivkov A, Oshepkov V, Egorov A, Pataki K. Terazosin in patients with chronic prostatitis. BJU Int 2004;94 Suppl :5.

29. Batstone RD, Lynch J, Dobble A. A randomized-placebo controlled pilot study of tamsulosin, naproxen, and combination in category IIIA/IIIB chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. J Urol 2005;173 Suppl :30.

30. Mehik A, Alas P, Nickel J, Sarpola A, Helstrom P. Alfuzosin treatment for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot study. Urology 2003;62:425-9.

31. Cheah PY, Liong ML, Yuen KH, Teh CL, Khor T, Yang JR i sur. Terazosin therapy for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized placebo controlled trial. J Urol 2003;169:592-6.

32. Alexander RB, Propert KJ, Schaeffer AJ, Landis JR, Nickel JC, O'Leary MP i sur. Ciprofloxacin or tamsulosin in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized, double-blind trial. Ann Intern Med 2004;141:581-9.

33. Togcu V, Tasci AI, Fazlioglu A, Gurbuz G, Ozbek E, Sahin S, Kurtulus F, Cek M. A placebo-controlled comparison of the efficiency of triple- and monotherapy in category III B chronic pelvic pain syndrome (CPPS). Eur Urol 2007;51:1113-8.

34. Nickel JC, Krieger JN, McNaughton-Collins M, Anderson RU, Pontari M, Shoskes DA i sur. Alfuzosin and symptoms of chronic prostatitis – chronic pelvic pain syndrome. N Engl J Med 2008;359:2663-73.