Epidemiologija

Danas se procjenjuje da prevalencija NAMBJ doseže i do 35% u nekim populacijama, što se jasno povezuje sa rastućom stopom prevalencije pretilosti. Iako serumske razine alanin aminotransferaze mogu biti povišene ili normalne i do kod 70% bolesnika, histopatološke promjene koje odgovaraju NAMBJ se mogu naći i kod bolesnika sa normalnim vrijednostima jetrenih enzima. Ranije studije su pokazale da je NAMBJ povezana sa povećanom količinom perikardijalne masti, većim suženjem lumena karotidne cirkulacije, patološkim promjenama u EKG te povećanim kardiovaskularnim mortalitetom. Iako su ranije postojale kontroverze glede povezanosti NAMBJ i ateroskleroze, novije studije su pokazale prevalenciju aterosklerotskog plaka kod 60% bolesnika sa NAMBJ za razliku od ispitanika kontrolne skupine sa prevalencijom od 38%, sugerirajući prisutnost asimptomatskog karotidnog aterosklerotskog plaka kod pacijenata sa steatozom jetre.

Patogeneza

U patogenezi NAMBJ sudjeluju dobro istraživana inzulinska rezistencija, oksidativni stres, aktivacija jetrenih stelatnih stanica, apoptoza, upala i genetički čimbenici, čije je međudjelovanje možete pogledati na slici 1. Slika 1.

Periferna inzulinska rezistencija dovodi do povećane dopreme slobodnih masnih kiselina (SMK) (engl.free fatty acids, FFAs) u jetru, te dovodi do neravnoteže između oksidacije i potrošnje SMK te unosa i sinteze, na taj način potičući hetapalnu steatozu. Stvaranje reaktivnih kisikovih radikala iz metabolizma SMK putem oksidacije, potiče apoptozu te je okidač za upalno oštećenje i aktivaciju stelatnih jetrenih stanica što dovodi do fibroze jetre. Povečana količina SMK u hepatocitima dovodi do stresa endoplazmatskog retikuluma, upale hepatocita i apoptoze putem aktivacije c-Jun N-terminalne kinaze (JNK). Masne stanice izlučuju adipokine poput leptina koji ima izravnu ulogu u regulaciji metabolizma adipocita te u drugim inzulinom posredovanim reakcijama. Adiponektin je protuupalni i antisteatotični biljeg, čija se sekracija djelomično regulira putem (TNF-alfa), čija je pak sinteza pod kontrolom nuklearnog čimbenika (NF)-beta.

Inzulinska rezistencija

Masno tkivo u organizmu, inzulinska rezistencija, hipertrigliceridemija te povečana količina SMK pridonose porastu visceralnog adipoziteta koji nadalje pogoršava inzulinsku rezistenciju mehanizmima koji nisu u potpunosti poznati i jasni. (TNF)-alfa i interleukin (IL)-6 sudjeluju u tom začaranom krugu inhibirajući aktivaciju supstrata inzulinskog receptora te povečavajući razinu plazmatskih SMK putem lipolize, a ulogu imaju i mitohondrijska disfunkcija, oksidativni stres te poremećena lipogeneza. Nedavne studije koristeći dvostruke "knockout" miševe (sa delecijom gena koji kodiraju supstrate inzulinskih receptora 1,2 ) sa jetrenom inzulinskom rezistencijom su pokazale povećanu ekspresiju nekoliko ciljnih gena (Foxo1), koji razbijaju kompleks III i IV respiratornog lanca i potiču disfunkciju mitohondrija i inzulinsku rezistenciju. Sa delecijom gena Foxo1 kao što kod "knockout" miševa, ove promjene se normaliziraju, putem oporavka mitohondrijskog oksidativnog metabolizma i biogeneze.

Steatoza

Jetrena steatoza rezultat je neravnoteže između lipidne sinteze i oksidacije. Potencijalni mehanizmi uključuju smanjenu oksidaciju SMK što je posljedica smanjene ekspresije PPAR-alfa (receptor peroksisomskog proliferatora alfa); poremećene mitohondrijske beta-oksidacije; povečane de-novo lipogeneze posredovane putem PPAR-y i sterolnog vežućeg proteina (SREBP)-1c; povečane jetrene lipolize. Novije studije ukazuju na promijenjen mikroRNA (miR) profil kod bolesnika sa NAMBJ, a posebnu ulogu ima miR122 koji je važan u regulaciji stničnog metabolizma i upale. U poremećenom lipidnom metabolizmu važnu ulogu ima acil-CoA-diacilglicerol-aciltransferaza 1 (DGAT1), ključni enzim u sintezi triglicerida i esterifikaciju egzogenih masnih kiselina. Hepatociti sa nedostatkom ovog enzima su zaštićeni od steatoze putem smanjene sinteze SMK i povečanjem njihove oksidacije. Novije studije na animalnim modelima su pokazale kako delecija regulatora transkripcije tzv. X-Box-binding protein-1 (XBP1), dovodi do teške hipokolesterolemije i hipotrigliceridemije, dok su promjene ekspresije miRNA profila povezane sa različiitm stupnjevima progresije bolesti. Istraživanja novijeg datuma upućuju na važnost i povečanu prevalenciju bakterijskog prerastanje tankog crijeva kod bolesnika sa NAMBJ.

Upala

SMK induciraju upalu putem aktivacije puta nuklearnog faktora NF- te potiču ekspresiju proupalnih citokina. Nedavne studije pokazale su važnost aktivacije sustava komplementa, C3 i C4d kod ovih bolesnika, povečavajući broj apoptotičkih jetrenih stanica, kao i povečanu intrahepatalnu infiltraciju sa NK-stanicama, posebno CD3+ CD56+ NK-stanice. Povečana razina plazmatske mijeloperoksidaze je uočena kod pacijenata sa nealkoholnim steatohepatitisom, koji inducira sintezu kemokina i jetrenu neutrofilnu inflamaciju. Uočena je i smanjena razina n-6 i n-3 višetrukonezasićenih masnih kiselina kod ove skupine bolesnika.

Oštećenje hepatocita

Lipotoksičnost posredovana SMK uključuje brojne signalne putove, poput disfunkcije mitohondrija, promijenjenog lipidnog profila posebno deplecije n-3 višestrukonezasićenih masnih kiselina, citoksičnosti posredovane sa TNF- alfa, aktivacije c-jun-N-terminalne kinaze (JNK), liposomskih i kaspaznih puteva stanične smrti, te aktivacije stresa endoplazmatskog retikuluma. Nedavna istraživanja govore kako je oleinska kiselina više pridonosti steatozi ali manje apoptozi jetrenih stanica od palmitinske kiseline.

Fibroza

Proupalni citokini akitiviraju jetrene stelatne stanice koje stvaraju više kolagenog matriksa te dovode do fibroze. Osnovna razlika između NAMBJ i NASH je proširenost apoptoze hepatocita, a fagocitirane apoptitičke stanice aktiviraju jetrene stelatne stanice. Korištenje inhibitora pan-kaspaze VX-166 je pokazalo da reducira progresiju fibroze kod NASH.

Karcinogeneza

Ranije studije su izvijestile da se hepatocelularni karcinom može razviti i kod bolesnika bez značajne jetrene fibroze ili ciroze. Nedavne animalne studije su ukazale na povečanu ekspresiju miR-155 koja je nađena kod miševa sa NASH, ukazujući na važnost microRNA profila u ranoj hepatokarcinogenezi

.

Genetski polimorfizam

Najvažniji genetski polimorfizam koji je proučavan je PLPLA3 (patatin-like phospholipase-domain-containing-3) koji kodira enzime triacilglicerol lipaze odgovorne za hidrolizu triacilglicerola u adipocitima. Nedavne studije su potvrdile genetske varijente PLPLA3 kod bolesnika sa NAMBJ.

NAMBJ i metabolički sindrom

NAMBJ postaje najčešći oblik jetrene bolesti diljem svijeta, koji se prezentira trima oblicima od jetrene steatoze preko nealkoholnog steatohepatitisa do ciroze. Već puna 3 desetljeća je uočena povezanost ovog entiteta sa pretilošću i metaboličkim sindromom. Metabolički sindrom se definira prisutnošću triju od slijedećih parametara: visceralna debljina, arterijska hipretenzija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija ili niska serumska razina HDL-kolesterola, te 90% bolesnika sa NAMBJ imaju najmanje pristan jedan od parametara metaboličkog sindroma, a 33% imaju 3 ili više prisutnih parametara. Prema novijim literaturnim podacima NAMBJ se danas karakterizira kao hepatalna manifestacija metaboličkog sindroma [Almeda-Valdes et al. 2009; Rafiq and Younossi, 2009]. Iako je prisutnost metaboličkog sindroma visoko prediktivna za NAMBJ, metabolički sindrom nije uvijek praćen sa NAMBJ, niti je NAMBJ uvijek praćena komponentama metaboličkog sindroma. U rijetkim slučajevima, bolesnici sa NAMBJ imaju indeks tjelesen mase unutar noramalnih vrijednosti, kao što i vrijednosti jetrenih enzima mogu biti unutar referntnih vrijednosti. Međutim, činjenica je da prevalencija NASH-a i fibroze raste sa povečanjem metaboličkih stanja poput hipertenzije, dijabetesa i visceralnog adipoziteta.

Dijagnostika

Biopsija jetre je zlatni standard za dijagnozu i procjenu težine jetrene steatoze i stupnja fibroze. Ranije su se razvili Fibrotest i SteatoTest za predviđanje fibroze i steatoze, međutim njihova primjena u kliničkoj praksi je minimalna. Važno je upamtiti da se dijagnoza NAMBJ postavlja metodom isključenja dijagnoza koje bi mogle biti u podlozi asimptomatskog porasta jetrenih enzima. FIB4 indeks pokazao je superiornost u dijagnostici fibroze, sa 80% pozitivne prediktivne vrijednosti i 90% negativne prediktivne vrijednosti.Koristeći varijable serumski omjer AST i ALT, BMI i dijabetes mellitus, stvoren je indeks za procjenu jetrene steatoze koji se koristi kao potencijalni alat probira za NAMBJ. Također osobe sa NAMBJ imaju signifikantno višu razinu alfa-fetoproteina od zdravih osoba. Citokeratin-18.fragmenti, biljeg je jetrene apoptoze, te potencijalni biomarker za razlikovanje same steatoze od NASH. MR elastografija i fibroscan su pokazali obaćavajuće rezultate, iako njihova uporaba u kliničkoj praksi ostaje još neodređena.