Uvod

Pod pojmom onkofertiliteta podrazumijevamo očuvanje plodnosti tijekom i nakon onkološkog liječenja. Zadnje vrijeme sve je više dijagnosticiranih malignih oboljenja, poglavito u mlađoj životnoj dobi. Oko 33 % svih malignih bolesti u djece čine leukemije. Ostale maligne bolesti uključuju tumore mozga, limfome, i određene koštane tumore (osteosarkom i Ewingov sarkom). Oko 25 % malignih bolesti u djetinjstvu čine tumori mozga, dok limfomi čine oko 8 %, a koštani tumori oko 4 %. Rak testisa najčešće se javlja u dobi između 15. i 35. godine života. Radi se o bolesti koja je biološki dobro izlječiva (95 % slučajeva), ako se otkrije u ranoj fazi, pipanjem testisa, a osobito kod mlađe populacije. Rak testisa je rijedak tumor i čini 1 % tumora u svih muškaraca, ali je čest u mlađoj dobi. Broj novooboljelih od raka testisa 2013. godine u RH bio je 181, s najvećom učestalosti između 30. i 34. godine života. Zahvaljujući modernim dijagnostičkim postupcima, nacionalnim programima ranog otkrivanja raznih sijela raka, otkrivamo maligna oboljenjima u ranijim stadijima bolesti. Suvremena onkološka terapija koja uključuje radikalno kirurško liječenje, kemoterapiju i zračenje je uvelike promijenila uspjeh izlječenja malignih oboljenja. Nažalost, radikalno liječenje često uključuje i određene nuspojave na razne organske sustave kao što je reproduktivni sustav.

Radikalno kirurško liječenje može dovesti do oštećenja simpatičkih i parasimpatičkih niti u zdjelici što može utjecati na erektilnu disfunkciju ali i poteškoće s izbacivanjem sperme što se zove retrogradna ejakulacija. Nadalje, kod pacijenata koji imaju maligna oboljenja testisa potrebno je odstraniti bolesni organ, a rijetko se može dogoditi da je potrebno odstraniti oba testisa ako je bolest zahvatila oba testisa.

Razvojem moderne medicine i lijekova jako je napredovalo kemoterapijsko liječenje. Nažalost, kemoterapijski agensi su neselektivni te često uništavaju ili prolazno oštećuju najosjetljivije stanice kao što su germinativne. Dakle, uslijed kemoterapijskog liječenja dolazi do propadanja ili trajnog izostanka stvaranja spermija, zbog čega je neophodno provesti metode očuvanja plodnosti prije početka kemoterapijskog liječenja. Ne oštećuju svi kemoterapijski agensi na isti način germinativne stanice niti su kombinacije i doze lijekova jednake za sva maligna oboljenja.

Radioterapija ili zračenje je također vrlo uspješna metoda liječenja radioosjetljivih tumora. Postoje razne kombinacije zračenja kao i različiti oblici (brahiterapija, vanjsko zračenje, zračenje protonima, kobalt, linearni akcelerator, itd) koji mogu oslabiti ili trajno uništi germinativne stanice, a poglavito ako je izvor zračenja ili snop zračenja u blizini testisa.

Savjetovanje očuvanja fertilnosti

Smrzavanje ili kriopohrana sjemena rutinska je metoda koja se provodi posebnim postupcima smrzavanja kako bi oštećenja spermija bila što manja.

Od 1970-ih se počelo razmišljati i provoditi očuvanje fertilnosti u bolesnika s malignim oboljenjima. Ipak, tek krajem 1990-ih je započela prava era očuvanja plodnosti u čitavom svijetu. Danas je gotovo nezamislivo da muškarac započne liječenje malignog oboljenja, a da mu se ne ponudi mogućnost očuvanja plodnosti. Najčešće onkolozi savjetuju muškarce da pohrane/smrznu spermu u bankama tkiva kako bi u kasnijem životu istu mogli upotrijebiti u postupcima umjetne oplodnje zbog ostvarivanja očinstva. Danas je smrzavanje ili kriopohrana sjemena rutinska metoda koja se provodi i mnogim javnim ali i privatnim ustanovama. Kriopohrana se provodi posebnim postupcima smrzavanja kako bi oštećenja spermija bila što manja. Vrijeme čuvanja spermija u tekućem dušiku može biti dugotrajno.

Nažalost, sve je veći broj mladih pretpubertetnih i pubertetnih muškaraca koji imaju maligna oboljenja. Zbog njihove potpune spolne nezrelosti ponekad nije moguće učiniti kriopohranu sjemena. U eksperimentalnim istraživanjima se provode razni postupci uzimanja tkivnih uzoraka sjemenika prije početka kemoterapijskog liječenja te se planira naknadno vraćanje tkiva s idejom daljeg razvijanja tkiva u organizmu muškarca.

Određeni broj muškaraca ne izražava želju za kriopohranom sjemena te je tada potrebno provesti dodatna savjetovanja kako kasnije ne bi došlo do premišljanja kada može biti kasno.

Metode i postupci očuvanja fertilnosti

Kod bolesnika koji su podvrgnuti radikalnim operacijama u zdjelici često dolazi do oštećenja, te zbog toga prilikom spolnog odnosa ne dolazi do izlučivanja sjemena/ejakulata što se naziva retrogradna ejakulacija.

Najjednostavnija metoda očuvanja plodnosti je ranije spomenuta kriopohrana sjemena. Sam postupak je jednostavan i bezbolan. Muškarac se uputi u jednu od ustanova koje provode kriopohranu te je potrebno masturbacijom dati uzorak za analizu i ako je uzorak kvalitetan i ima dovoljno spermija može se provesti kontrolirano smrzavanje i trajno čuvanje u kontejnerima s tekućim dušikom. Uzorak je moguće dati direktno u ustanovi, ali postoji i mogućnost uzimanja uzorka kod kuće te u najkraćem roku ga je potrebno dostaviti u laboratorij. Neposredno prije davanja uzorka muškaraca mora napraviti testiranja na spolne bolesti i to hepatitise, HIV i sifilisa kako bi se uzorak mogao skladištiti u ispravnim kontejnerima. U RH se ovaj postupak provodi preko HZZO te nema doplate u javnim ustanovama. Ako se postupak provodi u privatnim poliklinikama tada je cijena po utvrđenom cjeniku ustanova.

Kod bolesnika koji su podvrgnuti radikalnim operacijama u zdjelici te kada je provedena opsežna limfadenektomija, često dolazi i do oštećenja simpatičkih niti koji su odgovorni za sami akt ejakulacije. Tada prilikom spolnog odnosa i samog orgazma ne dolazi do izlučivanja sjemena/ejakulata što se naziva retrogradna ejakulacija. Ovi bolesnici nemaju opasnost od kemijskih ili teratogenih oštećenja gonada te se može planirati očinstvo bez opasnost na genske mutacije ploda. Kod nekih bolesnika se mogu iskorištavati spermiji dobiveni iz urina a uz prethodnu pripremu odnosno alkalizaciju urina. Ako se pak ne uspije pronaći ili iskoristiti spermije iz urina onda se provode ostali postupci.

Sljedeći postupak je iglena aspiracija epididimisa ili testisa. Provodi se u lokalnoj anesteziji te potrebna istovremena priprema i partnerice u postupku umjetne oplodnje jer se najčešće koristi svježi materijal. Izostanak spermija dobivenom aspiracijom ne isključuje postojanje proizvodnje spermija u manjim otočićima unutar tkiva testisa te je preporuka da se tada provede operacija uzimanja uzoraka tkiva testisa.

Ipak, kod određenih muškaraca se ne uspije pronaći dovoljno spermija u uzorku za kriopohranu ili pak nema niti jednog spermija. Tada se može planirati operacijski zahvat ili biopsija testisa. Tim postupkom se uzima dio tkiva testisa, radi se detaljna patohistološka analiza i potom ako se nađu spermiji provodi se kriopohrana tkiva. Ovaj postupak se može provoditi i kod bolesnika s rakom testisa. Kod njih se uzima udaljeni zdravi dio testisa, te nakon naknadne patohistološke provjere ako nema tumorskih stanica, može se provesti kriopohrana.

cTESE i mTESE

Mikroskopska biopsija testisa mTESE najbolja je metoda izolacije spermija, te je superiornija u odnosu na klasičnu ili konvencionalnu metodu - cTESE kod reoperacija ili genskih poremećaja muškaraca.

Kod najtežih slučajeva neplodnosti, bilo da se nije provela krioprezervacija sjemena na vrijeme ili nažalost nije bilo spermija koji se mogu pohraniti, naknadno ili prije kemoterapijskog liječenja mogu se provoditi operacijski zahvati uzimanja tkiva testisa. Razlikujemo dvije metode. Prva metoda je klasični ili konvencionalni cTESE (biopsija testisa) koja se provodi u lokalnoj anesteziji putem dnevne bolnice. Uzima se uzorak tkiva testisa na tri različita mjesta ako volumen organa dozvoljava. Drugi postupak je mikroskopska biopsija testisa ili mTESE. Ovaj postupak se provodi najčešće u spinalnoj ili općoj anesteziji. Uzimaju se uzorci tkiva testisa pod uvećanjem operacijskog mikroskopa s povećanjem od 25-30x. Za vrijeme operacije provjerava se uzorak ne bi li se pronašli spermiji. Zahvat traje duže i u određenih bolesnika ima prednosti u pronalasku spermija.

Vrijeme oporavka kod oba postupka je cca 2 tjedna.

U KBC Zagreb nakon donošenja Zakona o medicinski pomognutoj oplodnji od 2013.godine provodimo cTESE zahvate. Do sada smo učinili preko 350 operacija uz uspjeh izolacije spermija preko 55 %. U Njemačkoj je prof. Schlegel 1998. godine učinio prvu operaciju mTESE. Od tada se smatra kako je ovo zlatni standard u izolaciji spermija iz tkiva testisa kod muškaraca koji imaju dokazanu dijagnozu azoospermije. I mi u KBC Zagreb smo prepoznali uspješnost ove metode te smo od 2022. godine započeli s procedurom. Do sada smo učinili preko 40 operacija uz nešto lošiji rezultat izolacije spermija što objašnjavamo zahtjevnijim i kompleksnijim pacijentima koji su već ranije bili operirano ili su imali genske poremećaje kao što je Klinefelterov sindrom.

Prof. Corona je 2019. godine objavio članak u kojem se opisuje sličan uspjeh izolacije spermija kod cTESE i mTESE. Svakako mTESE ostaje najbolja metoda izolacije spermija, te je superiornija u odnosu na cTESE kod reoperacija ili genskih poremećaja muškaraca. cTESE treba i dalje ponuditi muškarcima s dijagnozom azoospermije tim više što je jeftinija metoda liječenja i provodi se u lokalnoj anesteziji putem Dnevne bolnice.

Onkofertilitet pretpubertetnih dječaka

Zbog porasta incidencije raznih malignih oboljenja poglavito u mlađoj životnoj dobi zadnje vrijeme se provode istraživanja kako očuvati plodnost u mladih bolesnika koji još nisu dosegli punu spolnu zrelost. Ako se provodi intenzivna kemoterapija u kombinaciji sa zračenjem gotovo je sigurno da će doći do potpunog uništenja spolnih stanica. Kao mogućnost postoji ideja uzimanja tkiva testisa pretpubertetnih dječaka ne bi se njihovo tkivo kriopohranilo, te nakon izlječenja maligne bolesti i dostizanja pune spolne zrelosti odmrznuto tkivo vratilo u sami testis kako bi nastavilo daljnji razvoj prema zrelim gonadalnim stanicama. Ovi postupci su tek u začetku. U RH postoji inicijativa određenih društava i institucija za ovim postupkom.

Zaključak

Očuvanje plodnosti je u današnje vrijeme sve veći izazov zbog razvoja modernog onkološkog liječenja. Potrebno je na vrijeme predložiti svakom muškarcu koji će biti podvrgnut onkološkom liječenju kriopohranu sjemena kako bi se isto moglo kasnije iskoristiti u postupcima umjetne oplodnje ako ne dođe do oporavljanja stvaranja spermija nakon liječenja. Ponekad oporavak stvaranja spermija traje i do 2 godine, što može odgađati planiranje očinstva. Posebnu pažnju treba posvetiti najmlađim bolesnicima, ali dodatna istraživanja su potrebna kako bi mogla ući u redovitu kliničku praksu.

Literatura

1. Gupta D, Singh S, Shukla S, Shrivastava S. Oncofertility: Treatment options from bench to bedside. Cancer Pathog Ther. 2023 May 13;1(4):284-289. doi:10.1016/j.cpt.2023.05.001. PMID: 38327602; PMCID: PMC10846294.
2. Marques R, Oura MJ, Dionísio R, Rodrigues C, Lorenzo J. Oncofertility in pediatric patients: current perspectives. Contemp Oncol (Pozn). 2022;26(3):165-173. doi: 10.5114/wo.2022.120362. Epub 2022 Oct 14. PMID: 36381665; PMCID: PMC9641635.
3. Lopategui DM, Yechieli R, Ramasamy R. Oncofertility in sarcoma patients. Transl Androl Urol. 2017 Oct;6(5):951-958. doi: 10.21037/tau.2017.07.03. PMID: 29184796; PMCID: PMC5673827.
4. Barlevy D, Elger BS, Wangmo T, Ravitsky V. Adolescent oncofertility discussions: Recommendations from a systematic literature review. AJOB Empir Bioeth. 2017 Apr-Jun;8(2):106-115. doi:10.1080/23294515.2017.1305006. Epub 2017 Mar 13. PMID: 28949840.
5. Oncofertility: A Global Perspective. JCO Glob Oncol. 2020 Mar;6:313. doi:10.1200/JGO.20.00038. PMID: 32119578; PMCID: PMC7113077.
6. Brady PC, Forman EJ. An oncofertility prediction tool? Forecasting fertility after cancer. Fertil Steril. 2021 Feb;115(2):323-324. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.10.032. Epub 2020 Dec 29. PMID: 33386112.
7. Ozimek N, Salama M, Woodruff TK. National oncofertility registries around the globe: a pilot survey. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 May 8;14:1148314. doi:10.3389/fendo.2023.1148314. PMID: 37223027; PMCID: PMC10200897.
8. Heritage SR, Feast A, Mourad M, Smith L, Hatcher H, Critoph DJ. Documentation of Oncofertility Communication in Adolescents and Young Adults with Cancer: A Retrospective Analysis. J Adolesc Young Adult Oncol. 2022 Jun;11(3):275-283. doi: 10.1089/jayao.2021.0087. Epub 2021 Sep 7. PMID: 34494900.