Uvod

Biosimilare ili bioslične lijekove definiramo kao biološke lijekove koji pokazuju visok stupanj sličnosti s već odobrenim biološkim lijekom, koji je u tom slučaju tzv. referentni lijek.

Ukupni troškovi za lijekove u stalnom su porastu. Tako je u 2022. godini za lijekove u Europskoj Uniji (EU) utrošena 201 milijarda eura, a 2012. godine oko 120 milijardi eura. Pri tome je udio bioloških lijekova u troškovima također u stalnom, značajnom porastu: s 28% u 2012. godini narastao je čak na 40% ukupnih troškova. Biološki lijekovi omogućuju bolje i ciljano liječenje mnogih bolesti, što može objasniti činjenicu da njihova potrošnja raste brže nego potrošnja ne-bioloških lijekova.

Biosimilare ili bioslične lijekove definiramo kao biološke lijekove koji pokazuju visok stupanj sličnosti s već odobrenim biološkim lijekom, koji je u tom slučaju tzv. referentni lijek. S obzirom da je od odobrenja prvog biosimilara u Europskoj Uniji proteklo 18 godina, a od odobrenja prvog biosličnog monoklonskog protutijela nešto više od 10 godina, jasno je da danas doista imamo dovoljno pouzdanih i relevantnih podataka koji potkrjepljuju njihovu djelotvornost i sigurnost. Podaci iz 2022. godine pokazuju da su troškovi za biosimilare u EU iznosili oko 9 milijardi eura, tj. 4% svih troškova, ali i da su u svojim indikacijama u odnosu na referentne lijekove obuhvatili oko 20% dana liječenja (što je mjera opsega liječenja, odnosno udjela na tržištu).

Nužno je istaknuti važnu razliku u razvoju i procesu registracije između biosličnih i generičkih lijekova. Generički lijekovi su male molekule i klinički razvoj podrazumijeva samo ispitivanje bioekvivalencije, odnosno komparabilnih farmakokinetskih svojstava (ispitivanje bioekvivalencije je ispitivanje faze I, na zdravim dobrovoljcima). S druge strane, bioslični lijekovi su velike molekule te je osim dokazivanja sličnosti u kvalitativnim i nekliničkim karakteristikama lijeka, nužno dokazati sličnost i u kliničkim ispitivanjima: osim ispitivanja faze I, ključno je provesti i kliničko ispitivanje faze III u homogenoj, osjetljivoj populaciji, gdje nije cilj ponovno dokazivati djelotvornost per se (jer je ista dokazana tijekom odobrenja originalnog lijeka), nego dokazati sličnost u toj homogenoj i osjetljivoj populaciji.

Razvoj i odobravanje biosličnih lijekova u Europskoj Uniji – od 2006. do danas

Biosličnost se može dokazati na temelju in vitro svojstava same molekule i farmakokinetskih studija (koje će pružiti i podatke o imunogenosti - nastanku neutralizirajućih protutijela na sami lijek.

Europska agencija za lijekova (engl. European Medicines Agency, EMA) je predvodnik u postavljanju regulatornih pravila i standarda za razvoj i odobrenje bioloških lijekova u odnosu na druga regulatorna tijela u svijetu. Prije registracije prvih biosimilara trebalo je jasno definirati kriterije i pravila za postupak njihova odobravanja i evaluacije. S obzirom da je bilo poznato da se i kod originalnog biološkog lijeka nakon određenih promjena u procesu proizvodnje mijenja sama molekula, već tada su donesena jasna pravila kako dokazati da taj izmijenjeni originalni biološki lijek posjeduje dovoljnu sličnost s ishodišnom molekulom (što znači da neće biti izmjena farmakoloških svojstava lijeka). Također, ako se nakon intravenske formulacije originalnog biološkog lijeka proizvede supkutani oblik istog lijeka, zapravo je također riječ o svojevrsnom „biosimilaru“. Upravo na ovom načelu dokazivanja sličnosti (što se na engleskom jeziku naziva comparability exercise), EMA je temeljila od početka regulatorne zahtjeve kod registracije biosličnih lijekova. Eksperti u radnim skupinama za biološke lijekove i za bioslične lijekove pružaju adekvatnu znanstvenu i stručnu podršku Povjerenstvu za humane lijekove EMA-e (engl.Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP ).

Prvi bioslični lijek odobren u Europskoj Uniji bio je biosimilar hormon rasta, registriran 2006. godine. Nakon toga uslijedila je registracija više vrsta eritropoetina i filgrastima. Ovi prvi odobreni biosimilari manje su kompleksni biološki lijekovi, tako da je pravu prekretnicu i izazov predstavljala registracija prvog biosličnog monoklonskog protutijela 2013. godine. Riječ je o biosimilaru infliksimaba, monoklonskog protutijela protiv TNFalfa (nakon čega su odobrena još 3 biosimilara infliksimaba. Potom su registrirani i biosimilari monoklonskog protutijela adalimumaba (danas ih je 10) i fuzijskog proteina etanercepta (3 biosimilara).

Još jednu iznimno važnu prekretnicu predstavljalo je odobrenje biosličnih monoklonskih protutijela za liječenje malignih hematoloških i onkoloških bolesti, od 2017. do 2019. godine: riječ je o biosimilarima rituksimaba (monoklonskog protutijela na CD20 na B-limfocitima), trastuzumaba (monoklonsko protutijelo na HER2/neu receptor na stanicama karcinoma dojke) i bevacizumaba (monoklonsko protutijelo na VEGFR). Odobreni su i biosimilari teriparatida, inzulina glargin, aspart i lispro, folitopina alfa, enoksaparina, ranibizumaba i posljednji odobreni u drugoj polovici 2023. godine – dva biosimilara ekulizumaba (lijek se koristi kod atipičnog hemolitičkog uremijskog sindroma i paroksizmalne noćne hemoglobinurije) te biosimilari natalizumaba i tocilizumaba. Na tržištu Europske Unije trenutno se nalazi 79 biosimilara.

EMA će tijekom sljedećih nekoliko mjeseci razmatrati prihvatljivosti novog pristupa, prema kojem bi se u određenim slučajevima kod odobravanja biosimilara u budućnosti možda moglo izbjeći provođenje studija komparabilne djelotvornosti (faza III) jer se biosličnost može dokazati na temelju in vitro svojstava same molekule i farmakokinetskih studija (koje će pružiti i podatke o imunogenosti - nastanku neutralizirajućih protutijela na sami lijek).

Kako su prihvaćeni prvi biosimilari?

Često je u početku u dijelu stručnih krugova bilo sumnji i prijepora oko pitanja djelotvornosti, sigurnosti i imunogenosti biosimilara, osobito nakon dolaska biosličnih monoklonskih protutijela na tržište. Postavljalo se pitanje mogu li se originalni biološki lijekovi zamijeniti biosimilarima, što se naziva „međusobna zamjenjivost“ (što će detaljnije biti prikazano kasnije u tekstu).

Najviše nepovjerenja bilo je vezano uz jedan od temeljnih koncepata odobrenja biosimilara, koji se naziva ekstrapolacijom indikacija. Što je zapravo ekstrapolacija indikacija? Riječ je o tome da se biosimilar ne mora u kliničkom ispitivanju ponovno ispitati u svim indikacijama u kojima je ispitana djelotvornost i sigurnost originalnog lijeka, već je potrebno dokazati sličnost u kliničkom ispitivanju faze III u osjetljivoj, homogenoj populaciji, nakon čega se podaci ekstrapoliraju, odnosno odobravaju i u drugim indikacijama (u populacijama pacijenata koji su heterogene, vrlo je teško statistički dokazati sličnost; npr. kod monoklonskih protutijela na TNF-alfa prikladnija su istraživanja kod reumatoloških indikacija u odnosu na upalne bolesti crijeva). Tako je i prvi biosimilar infliksimaba ispitivan kod bolesnika s reumatoidnim artritisom, a registriran je nakon ekstrapolacije indikacija i kod bolesnika s upalnim bolestima crijeva. Biosimilar filgrastima je ispitan kod pacijentica s karcinomom dojke i febrilnom neutropenijom, dok je ekstrapolirana indikacija primjena filgrastima za mobilizaciju matičnih stanica iz periferne krvi. Biosimilar bevacizumab je ispitan najčešće samo kod pacijenata s karcinomom pluća nemalih stanica, dok je odobren u svim indikacijama u kojima je odobren i referentni lijek (npr. metastatski karcinom debelog crijeva ili karcinom jajnika).

Kakav je bio ulazak biosličnih lijekova na tržište i koliki je sada njihov udio na tržištu?

S obzirom da je ulazak biosimilara na tržište značio i niže troškove liječenja, pa i posljedično smanjenje cijene originalnih lijekova, i u našim bolničkim ustanovama se kod uvođenja lijeka izabire onaj najpovoljnije cijene.

Od samih početaka biosimilari su najbrže prihvaćeni u skandinavskim zemljama. Bioslični eritropoetin zauzimao je od početka značajan dio tržišta eritropoetina u Njemačkoj. Kod nas su se biosilimari počeli uvoditi sporije nego li u nekih drugim državama. Prvi biosimilari su tijekom prve godine nakon odobrenja u EU zauzimali u prosjeku 5 - 40% tržišta ovisno o državi. Infliksimabu (prvom biosličnom monoklonkskom protutijelu) je trebalo oko 3 godine da u prosjeku u EU dosegne 40% tržišta, dok je biosimilar bevacizumaba već u prvoj godini ostvario prosječni udio na tržištu od gotovo 75%. Biosimilar trastuzumaba (koji se primjenjuje u liječenju karcinoma dojke) već je 3 mjeseca nakon dolaska na tržište obuhvatio više od 90% tržišta u Danskoj, nakon godinu dana oko 80% tržišta u Nizozemskoj i 75% tržišta u Švedskoj. Razlog bržeg prodora bevacizumaba i trastuzumaba na tržište je dakako činjenica da su odobreni kasnije, kad su već bila stečena važna iskustva i znanja s drugim biosličnim monoklonskim protutijelima.

Unutar Europske Unije velika je heterogenost oko udjela biosimilara u pojedinim indikacijama, što ovisi o politici lijekova svake države, pa tako biosimilar infliksimaba zauzima preko 95% tržišta u Velikoj Britaniji, Danskoj, Finskoj, Norveškoj i Poljskoj, biosimilar intravenskog rituksimaba ima preko 99% udjela tržišta u Italiji, Nizozemskoj, Danskoj, Finskoj, Norveškoj, Poljskoj, dok biosimilar bevacizumaba ima preko 99% udjela tržišta u Francuskoj, Italiji, Danskoj i Poljskoj (Poljska je sustavnim pristupom uspjela značajno sniziti cijenu biosimilara, nekoliko puta). Općenito biosimilari u onkologiji zauzimaju preko dvije trećine tržišta u svojim indikacijama. Biosimilari teriparatida pojavili su se na tržištu od 2018. godine, udio vrlo brzo raste u već sada zauzima preko 50%. Udio biosimilara inzulina za sada je u prosjeku tek oko 5%.

Dakle, biosimilari danas zauzimaju značajan postotak tržišta i koriste se kao jednakovrijedni lijekovi u svim odobrenim indikacijama, počevši od primjene u reumatološkim i gastroenterološkim indikacijama pa sve do malignih bolesti, u kojima je primjena biosimilara adekvatno prihvaćena. I prema podatcima o ishodima liječenja iz stvarnog života (real world data) biosimilari su se pokazali jednako djelotvornima i sigurnima kao i originalni lijekovi.

S obzirom da je ulazak biosimilara na tržište značio i niže troškove liječenja, pa i posljedično smanjenje cijene originalnih lijekova, i u našim bolničkim ustanovama se kod uvođenja lijeka izabire onaj najpovoljnije cijene, neovisno o tome je li u pitanju originalni ili bioslični lijek. Neke bioslične lijekove kod nas temeljem odobrenja bolničkog povjerenstva za lijekova propisuje na recept liječnik obiteljske medicine (npr. biosimilari adalimumaba, etanercepta, supkutani biosimilar infliksimaba).

Promjena vrste biološkog lijeka radi nemedicinskih (ekonomskih) razloga

I kod nas su primjerice u trenutku defekture originalnog hormona rasta na tržištu, neka djeca prebačena na dostupne biosimilare hormona rasta, bez ikakvih neželjenih učinaka na djelotvornost i sigurnost.

Od samog početka uvođenja biosimilara, a osobito uvođenjem monoklonskog protutijela infliksimaba, skandinavske zemlje shvatile su da postoji mogućnost značajne uštede, odnosno da uz jednake troškove može liječiti značajno više pacijenata. Norveška je vlada uložila oko 3 milijuna eura u istraživanje pod nazivom „NOR-SWITCH“ kojim se željelo ispitati utječe li zamjena originalnog infliksimaba biosimilarom, u svim odobrenim indikacijama – na djelotvornost, sigurnost ili imunogenost lijeka. Od 10. mj. 2014. pa do 7. mj. 2016. godine pacijenti su uključeni u 52-tjedno randomizirano, kontrolirano istraživanje faze IV u 2 grane – pacijenti koji su nastavili primali originalni lijek ili onih kod kojih je terapija promijenjena u biosimilar (engl. switch). Randomizirana su 482 bolesnika a rezultati su pokazali da prema unaprijed određenoj non-inferioritiy granici od 15% - nema razlike u pogledu djelotvornosti, nuspojava i imunogenosti. Mnoge zemlje, osobito sjeverne i zapadne Europe, vrlo često su provodile tzv. tendere na kojima bi bio izabran lijek značajno niže cijene u odnosu na originalni (sniženo i na 30% cijene originalnog lijeka), što je onda značilo da se sve pacijente prebacivalo na jedan biološki lijek. To je omogućilo enormne uštede.

Prema podacima iz Danske, raspisivanjem tendera za adalimumab krajem 2018. godine i prebacivanjem svih pacijenata na financijski najpovoljniji biosimilar, omogućena je ušteda oko milijun danskih kruna dnevno (što je približno milijun kuna, odnosno 135 000 eura), a na godišnjoj razini oko 350 milijuna danskih kruna u 2019. godini. Ova zamjena originalnog lijeka biosimilarom u svim javnim bolnicama omogućila je da se za 7 puta manji iznos ukupnih troškova liječilo čak i 10 - 15% više pacijenata nego prije. Za svega 3 tjedna, čak je 90% pacijenata prebačeno na biosimilar (tzv. switch).  Ovakav velikih zahvat podrazumijevao je naravno i pružanje svih relevantnih informacija i podrške pacijentima i udrugama pacijenata o prebacivanju na biosimilar, uključujući i pisane materijale za pacijente.

U Hrvatskoj se u načelu ne provodi ovakva zamjena jednog biološkog lijeka drugim radi nemedicinskih (ekonomskih) razloga, već pacijent nastavlja terapiju onim biološkim lijekom kojim je liječenje započeto (bio to originalni ili bioslični lijek!). Međutim, i kod nas su primjerice u trenutku defekture originalnog hormona rasta na tržištu, neka djeca prebačena na dostupne biosimilare hormona rasta, bez ikakvih neželjenih učinaka na djelotvornost i sigurnost.

Međusobna zamjenjivost bioloških lijekova - stav Europske agencije za lijekove i utjecaj na propisivanje biosimilara

U je Hrvatskoj pitanje međusobne zamjenjivosti lijeka u domeni nadležnog liječnika specijaliste, uz suglasnost bolesnika.

Pojam međusobna zamjenjivost odnosi se na mogućnost zamjene jednog lijeka drugim lijekom istog kliničkog učinka u liječenju pojedinog pacijenta. Ovaj pojam treba razlikovati od pojma „izravna ili automatska zamjenjivost“ jer to uključuje zamjenu propisanog lijeka s njegovom paralelom na razini ljekarne bez prethodnog dogovora s liječnikom koji je propisao lijek, a izravno se zamjenjivati mogu samo generički lijekovi, ne i biološki.

Sve do rujna 2022. na mrežnoj stranici Europske agencija za lijekove (EMA) stajao je službeni stav ovog regulatornog tijela da je pitanje međusobne zamjenjivosti lijekova, tj. „switcha“ s originalnog lijeka na biosimilar ili s jednog biosimilara na drugi, u nadležnosti pojedinih država članica EU. Međutim, države članice trebale su jasan stav EMA-e o tom pitanju. U radu koji su Barbier i suradnici objavili u 3. mjesecu 2022. godine, zaključeno je kako unutar EU postoji izrazita heterogenost oko stava o međusobne zamjenjivosti i da 40% agencija za lijekove pojedinih država članica uopće na svojim mrežnim stranicama ne sadrže podatke o biosimilarima, dok njih 50% ne nude javno dostupne podatke o međusobnoj zamjenjivosti. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode navedena je u ovom radu među agencijama koje su na svojim mrežnim stranicama pružale odgovarajuće informacije (odnosno stav da je u Hrvatskoj pitanje međusobne zamjenjivosti lijeka u domeni nadležnog liječnika specijaliste, uz suglasnost pacijenta).

Konačno u 9. mj. 2022. godine EMA na temelju objavljenih rezultata jedne velike i značajne studije, objavljuje zajedničku izjavu EMA-e i Mreže nacionalnih agencija za lijekove (HMA) kako „prema svim dostupnim znanstvenim dokazima i prema uspješnom iskustvu s biosimilarima u kliničkoj praksi tijekom niza godina, CHMP i sve radne skupine s ekspertizom u biološkim i biosličnim lijekovima podupiru činjenicu da se odobreni biosimilari mogu propisivati prema načelu međusobne zamjenjivosti“. Naglašava se kako regulatorna mreža Europske Unije ocjenjuje, odobrava i prati biosimilare dulje od 15 godina, tijekom kojih se steklo vrlo detaljno razumijevanje biosimilara nakon ocjene više od 100 biosimilara i praćenja njihove sigurnosti nakon dolaska na tržište. Eksperti iz Europske Unije smatraju da danas imamo toliko iskustva s biosimilarima, da posebne kliničke studije koje bi evaluirale učinke promjene jednog biološkog lijeka u drugi (tzv. „switcha“) nisu uopće potrebne.

Ovu velika studiju koju je citirala EMA i koja ja objavljena 2021. godine, objavili su eksperti EMA-e (Kurki i suradnici). Riječ je o podacima o sigurnosti, imunogenosti i međusobnoj zamjenjivosti, iz Europskih javnih izvješća o ocjeni dokumentacije o lijeku (EPAR) za biosimilare infliksimaba, adalimumaba, etanercepta, rituksimaba, bevacizumaba i trastuzumaba te podacima iz postregistracijskog praćenja tijekom 7 godina. Ova velika količina podataka obuhvatila je oko milijun pacijent-godina i potvrdila je komparabilnu sigurnost, djelotvornost i imunogenost biosimilara u usporedbi s referentnim biološkim lijekovima, na temelju čega autori zaključuju da su biosimilari odobreni u Europskoj Uniji međusobno zamjenjivi s referentnim biološkim lijekovima i posjeduju vrlo visok stupanj sličnosti s referentnim lijekovima.

Zaključak

Dolazak biosimilara na tržište omogućio je značajne uštede i bolju dostupnost bioloških lijekova velikom broju bolesnika.

Danas se i u nas i u drugim europskim zemljama bioslični lijekovi ravnopravno propisuju s originalnim/referentnim biološkim lijekovima, a liječnici su stekli vrijedna iskustva o njihovoj komparabilnoj djelotvornosti, sigurnosti i imunogenosti, koji se ne razlikuju od svojstava referentnih lijekova. Ukupna propisana količina biosimilara u EU do sada iznosi oko 5,8 milijardi pacijent-dana. Dolazak biosimilara na tržište omogućio je značajne uštede i bolju dostupnost bioloških lijekova velikom broju pacijenata. Od 2012. godine do sada kumulativne uštede primjenom biosimilara iznose oko 50 milijardi eura. Nove biosimilare očekujemo i u budućnosti jer će 110 bioloških lijekova do kraja 2032. godine izgubiti zaštitu intelektualnog vlasništva. Adekvatna politika lijekova omogućuje optimalno liječenje bolesnika uz dostupna sredstva, a povećanje udjela biosimilara u potrošnji jedan je od važnih aspekata racionalne politike lijekova.

Literatura

1. HALMED. Biološki i bioslični lijekovi. https://www.halmed.hr/Lijekovi/Informacije-o-lijekovima/Bioloski-i-bioslicni-lijekovi/
2. European Medicines Agency. Biosimilar medicines: Overview https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview
3. The Impact of Biosimilar Competition in Europe 2023. https://www.iqvia.com/library/white-papers/the-impact-of-biosimilar-competition-in-europe-2023
4. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/concept-paper-development-reflection-paper-tailored-clinical-approach-biosimilar-development_en.pdf
5. Heller S, Raposo JF, Tofé S, et al. Breaking Barriers With Basal Insulin Biosimilars in Type 2 Diabetes. Clin Diabetes. 2023;41(2):154-162.
6. Kirsch-Stefan N, Guillen E, Ekman N, et al. Do the Outcomes of Clinical Efficacy Trials Matter in Regulatory Decision-Making for Biosimilars?. BioDrugs. 2023;37(6):855-871.
7. Azuz S, Newton M, Bartels D, Poulsen BK. Uptake of biosimilar trastuzumab in Denmark compared with other European countries: a comparative study and discussion of factors influencing implementation and uptake of biosimilars. Eur J Clin Pharmacol. 2021 Oct;77(10):1495-1501.
8. Jensen TB, Kim SC, Jimenez-Solem E, Bartels D, Christensen HR, Andersen JT. Shift From Adalimumab Originator to Biosimilars in Denmark. JAMA Intern Med. 2020 Jun 1;180(6):902-903..
9. Aronson JK, Goldacre B, Ferner RE. Prescribing biosimilars. BMJ. 2018;362:k3141.
10. Rémuzat C, Dorey J, Cristeau O, Ionescu D, Radière G, Toumi M. Key drivers for market penetration of biosimilars in Europe. J Mark Access Health Policy. 2017;5(1):1272308.
11. Jørgensen KK, Olsen IC, Goll GL, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2017;389(10086):2304-2316.

7. Barbier L, Mbuaki A, Simoens S, Declerck P, Vulto AG, Huys I. Regulatory Information and Guidance on Biosimilars and Their Use Across Europe: A Call for Strengthened One Voice Messaging. Front Med (Lausanne). 2022;9:820755.
8. Kurki P, Barry S, Bourges I, Tsantili P, Wolff-Holz E. Safety, Immunogenicity and Interchangeability of Biosimilar Monoclonal Antibodies and Fusion Proteins: A Regulatory Perspective. Drugs. 2021;81(16):1881-1896.