Biološki i bioslični lijekovi

Biološki lijekovi su značajno unaprijedili liječenje mnogih teških i kroničnih bolesti, poput dijabetesa, autoimunih bolesti i raka.

Osnovna značajka bioloških lijekova je da sadrže djelatnu tvar koja se proizvodi iz biološkog izvora. Biološki lijekovi su značajno unaprijedili liječenje mnogih teških i kroničnih bolesti, poput dijabetesa, autoimunih bolesti i raka. Kategorija bioloških lijekova uključuje imunološke lijekove poput cjepiva, toksina, seruma i alergena, lijekove iz ljudske krvi ili plazme, lijekove dobivene biotehnološkim postupcima, lijekove za naprednu terapiju te ostale lijekove dobivene iz biološkog izvora. Danas su neizostavni u ciljanom liječenju mnogih bolesti. Međutim, složenost i cijena proizvodnje bioloških lijekova tradicionalno su ih činili nedostupnima mnogim bolesnicima diljem svijeta.

Pojava biosličnih lijekova ponudila je pristupačnije i troškovno učinkovitije rješenje bez ugrožavanja učinkovitosti i sigurnosti liječenja. Prema Europskoj agenciji za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA), biosličan lijek je lijek koji sadržava inačicu aktivne tvari već odobrenog izvornog biološkog lijeka, a može se proizvoditi po isteku razdoblja ekskluzivnosti proizvođača za izvorni biološki lijek (10 godina). Bioslični lijek ima dokazanu sličnost u pogledu kakvoće, biološke aktivnosti, sigurnosti primjene i djelotvornosti. Prije regulatornog odobrenja biosličnog lijeka, sličnost s izvornim biološkim lijekom se mora dokazati opsežnim usporednim istraživanjima, koja uključuju fizikalne, kemijske, biološke i farmakološke značajke, uključujući učinkovitost i sigurnost.

Razvoj i proizvodnja biosličnih lijekova

Repliciranje kompleksnih bioloških lijekova moguće je zbog napretka tehnologije te analitičkih metoda koje omogućuju procjenu kritičkih atributa kvalitete produkta.

Biološki lijekovi sadrže djelatnu tvar sačinjenu od proteina koji se mogu razlikovati po veličini i strukturnoj složenosti, od jednostavnih proteina poput inzulina do složenijih poput monoklonskih protutijela. Radi se o velikim kompleksnim strukturama koje se proizvode u živim stanicama i imaju značajnu prirodnu varijabilnost. Za razliku od generičkih lijekova, koji su identične kopije lijekova malih molekula, bioslični lijekovi nisu točne replike svojih usporednih bioloških lijekova. Razvoj biosličnog lijeka je vrlo sofisticiran proces koji uključuje obrnuti inženjering izvornog biološkog lijeka, nakon čega slijede opsežne analitičke, pretkliničke i kliničke studije kako bi se dokazala sličnost.

Ključne karakteristike bioloških lijekova nazivaju se kritičkim atributima kvalitete (engl. Critical Quality Attributes, CQA), a one mogu varirati ovisno o post-translacijskim modifikacijama koje se javljaju u staničnom okružju ili tijekom procesa proizvodnje. Post-translacijske modifikacije su kemijske modifikacije proteina koje se javljaju nakon njihove sinteze u stanici, a mogu utjecati na strukturu, stabilnost i funkciju terapijskih proteina. Opseg ovih varijacija karakterizira se za izvornu biološku molekulu te se sistematski usklađuje u proizvodnji što sličnije bioslične molekule. Repliciranje kompleksnih bioloških lijekova moguće je zbog napretka tehnologije te analitičkih metoda koje omogućuju procjenu kritičkih atributa kvalitete produkta. Mogućnost proizvođača da osigura dosljednu produkciju i kontrolu kvalitete uvelike utječe na prihvatljivost njegovog biološkog proizvoda.

Podatci dobiveni karakterizacijom fizikalno-kemijskih i bioloških svojstava djelatne tvari biosličnog lijeka te nekliničkim in vitro ispitivanjima, određuju opseg i vrstu nekliničkih in vivo i kliničkih ispitivanja koja će se morati provesti u svrhu dokazivanja sličnosti. S obzirom na to da je izvorni biološki lijek odobren u Europskoj uniji niz godina te je njegova klinička korist dokazana, određena ispitivanja provedena na izvornom lijeku nije potrebno ponavljati u svrhu odobravanja biosličnog lijeka. S obzirom da još uvijek značajan udio propisivača nije upoznat s ovom novom paradigmom razvoja lijekova, potrebna je trajna edukacija kako bi propisivači prihvatili bioslične lijekove kao potpuno ekvivalentne, učinkovite i sigurne lijekove u usporedbi s izvornim biološkim lijekovima.

Važno je znati da je varijabilnost uobičajena kod svih bioloških lijekova, kako izvornih bioloških lijekova tako i kod biosličnih. Ona je svojstvena procesu proizvodnje te, na primjer, dvije proizvodne šarže nisu jednake čak i ako je proizvodni proces neizmijenjen. Nakon odobrenja biološkog ili biosličnog lijeka, vrlo su česte promjene u proizvodnom procesu. Te promjene dovode do molekularnih promjena biološkog proizvoda koje mogu rezultirati promjenama u kvalitativnim značajkama. U slučaju značajnih promjena proizvodnog procesa, regulatorna tijela zahtijevaju dokaz usporedivosti s prethodnom inačicom lijeka. Odobrenje promjene proizvodnog procesa obično ne zahtijeva provođenje kliničkih ispitivanja te se ekstrapolacija radi na temelju analitičke usporedivosti. No, potrebu za dodatnom dokumentacijom određuje priroda promjene proizvodnog procesa. Tako izmjene koje se smatraju niskorizičnima zahtijevaju samo dodatne analitičke podatke i podatke o izmjeni u procesu proizvodnje, dok visokorizične izmjene, poput uvođenja nove stanične linije ili značajne promjene formulacije, mogu uz analitičke podatke zahtijevati i nove nekliničke te kliničke podatke.

Sigurnost primjene biosličnih lijekova

Izvori podataka o sigurnosti primjene biosličnih lijekova uključuju randomizirane kliničke studije te post-marketinška istraživanja sigurnosti koja nam daju podatke o sigurnosti primjene lijeka u stvarnom svijetu.

Praćenje učestalosti ozbiljnih nuspojava povezanih s primjenom lijeka te imunosno posredovanih nuspojava u kliničkim ispitivanjima, pokazalo je vrlo sličan sigurnosni profil biosličnih lijekova s njihovim izvornim biološkim lijekovima. Praćenje sigurnosti primjene biosličnih lijekova nakon njihovog odobrenja i dolaska na tržište, nije pokazalo značajne razlike u sigurnosti u usporedbi s izvornim biološkim lijekovima niti za jednu kategoriju biosličnih lijekova.

Učinak uvođenja biosličnih lijekova na tržište

Bioslični lijekovi imaju potencijal potaknuti konkurenciju, smanjiti troškove zdravstvene skrbi i olakšati pristup bolesnika ovim esencijalnim terapijama.

Značaj biosličnih lijekova nadilazi njihovu kliničku primjenu, zbog potencijala za značajne uštede za zdravstveni sustav koje proizlaze iz njihove primjene. Visoki troškovi bioloških terapija mogu opteretiti zdravstvene proračune i ograničiti pristup bolesnika ovim danas esencijalnim terapijama. Budući da su bioslični lijekovi jeftiniji za proizvodnju i plasiranje na tržište od izvornih bioloških lijekova, nude isplativiju alternativu koja može poboljšati pristupačnost liječenja, ne kompromitirajući očekivanu sigurnost i učinkovitost liječenja.

Te su ekonomske prednosti presudne u kontekstu globalne zdravstvene skrbi, gdje je teret kroničnih bolesti sve veći, a potražnja za održivim rješenjima najvažnija. Bioslični lijekovi imaju potencijal potaknuti konkurenciju, smanjiti troškove zdravstvene skrbi i olakšati pristup bolesnika ovim esencijalnim terapijama.

Dokaz biosličnosti ključno je regulatorno pitanje. Od odobrenja prvog biosimilara 2006.godine u Europskoj uniji (somatropin), EU je bila vodeća u regulaciji biosimilara. Tijekom zadnjih 10 godina je EU odobrila najveći broj biosimilara u svijetu, što je rezultiralo velikim iskustvom u njihovoj primjeni i utvrđivanju sigurnosti.

Dostupnost biosličnih lijekova u Republici Hrvatskoj

Svi bioslični lijekovi dostupni u Republici Hrvatskoj su odobreni centraliziranim postupkom, što znači da je njihovu procjenu provela EMA, a odobrenje dala Europska komisija. U ocjeni kakvoće, djelotvornosti i sigurnosti lijeka uključena su mnoga tijela EMA-e: Povjerenstvo za humane lijekove (engl. Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilacije (engl. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) te radne skupine stručnjaka specijaliziranih za biološke lijekove (engl. Biologics Working Party, BWP) i bioslične lijekove (engl. Biosimilar Medicines Working Party, BMWP).

Izazovi u primjeni biosličnih lijekova

Unatoč njihovim prednostima, prihvaćanje i integracija biosličnih lijekova u terapijske protokole suočena je s mnogim izazovima. Oni uključuju regulatorne prepreke, složenost proizvodnje i potrebu za edukacijom zdravstvenih djelatnika i bolesnika o sigurnosti i učinkovitosti biosličnih lijekova. Prava intelektualnog vlasništva i razdoblja tržišne ekskluzivnosti za biološke lijekove također mogu otežati ulazak biosličnih lijekova na tržište. Nadalje, smatra se da su omalovažavanje i dezinformacije o biosličnim lijekovima, namjerno ili ne, snažno pridonijeli pogrešnim predodžbama o biosličnim lijekovima među propisivačima i bolesnicima.

Klinički, bioslični lijekovi nude terapijske opcije koje nisu ništa manje učinkovite i sigurne od njihovih referentnih bioloških lijekova. Dugogodišnja iskustva s primjenom biosličnih lijekova, ipak kod dijela propisivača nisu ublažila skepsu prema biosličnim lijekovima, posebno monoklonskim protutijelima i fuzijskim proteinima. Najčešće se kao izvori nedoumica spominju zabrinutost u vezi s imunogenošću, utemeljenost ekstrapolacije indikacija te međusobna zamjenjivost.

Imunogenost

Imunogenost se odnosi na potencijal bioloških proizvoda da izazovu imunološki odgovor, što uključuje produkciju protutijela koja mogu neutralizirati terapijski učinak lijeka ili dovesti do neželjenih događaja (imunosno posredovanih reakcija). Na imunogeni potencijal lijeka utječu mnogi čimbenici poput njegove strukture, post-translacijskih modifikacija, nečistoća, agregacije, doze i dužine primjene, puta primjene te čimbenika specifičnih za bolesnika. Važno je napomenuti da se usporedne studije imunogenosti zahtijevaju u procesu razvoja biosličnog lijeka. Kliničke studije i praćenje primjene biosličnih lijekova u stvarnom svijetu upućuju na sličnu imunogenost u usporedbi s njihovim izvornim biološkim lijekovima.

Ekstrapolacija

Ekstrapolacija je dobro utemeljen regulatorni i znanstveni princip. Kod biosličnih lijekova odnosi se na odobrenje za primjenu u indikaciji koju ima izvorni biološki lijek, a koja nije izravno ispitana u usporednom kliničkom ispitivanju. Ako je biosličan lijek vrlo sličan izvornom biološkom lijeku i ima usporedivu sigurnost i učinkovitost u jednoj terapijskoj indikaciji, podaci o sigurnosti i učinkovitosti mogu se ekstrapolirati na druge indikacije odobrene za referentni lijek. Važno je napomenuti da se ekstrapolacija primjenjuje i nakon velikih promjena u procesu proizvodnje izvornih bioloških lijekova. Proizvođač mora slijediti regulatorne smjernice za provođenje sveobuhvatne analize usporedivosti biološkog lijeka prije i nakon izmjene procesa proizvodnje kako bi se omogućio nastavak autorizacije lijeka. Nakon odobrenja, očekuje se da će nova verzija imati istu učinkovitost i sigurnost u svim terapijskim indikacijama

Međusobna zamjenjivost

Pojam međusobne zamjenjivosti odnosi se na mogućnost zamjene jednog lijeka drugim lijekom istog kliničkog učinka u liječenju pojedinog bolesnika. Istraživanja pokazuju da propisivači nemaju značajne zadrške kod započinjanja terapije biosličnim lijekom u bolesnika, no pokazuju više neodlučnosti kod zamjene izvornog biološkog lijeka biosličnim lijekom. Bioslični lijekovi odobreni u EU su međusobno zamjenjivi s izvornim biološkim lijekom, kao i s drugim biosličnim lijekovima. Ovo je znanstveno stajalište utemeljeno na više od 15 godina iskustva EU regulatorne mreže u ocjeni, odobravanju i praćenju sigurnosti primjene biosličnih lijekova. Studije međusobne zamjenjivosti pokazale su da jednokratna ili višekratna zamjena između izvornog i biosličnog lijeka nema negativnog utjecaja na sigurnost, učinkovitost ili imunogenost. Međusobnu zamjenjivost treba odvojiti od pojma izravne ili automatske zamjenjivosti, koji označava zamjenu propisanog lijeka s njegovom paralelom na razini ljekarne, bez prethodnog dogovora s liječnikom koji je propisao lijek. Izravna zamjenjivost nije primjenjiva na bioslične lijekove.

Nocebo učinak u kontekstu uporabe biosličnih lijekova

Nerazumijevanje i neprihvaćanje koncepta biosličnih lijekova zabilježeno je i u bolesnika što može rezultirati nocebo učinkom, posebno izraženim kod zamjene izvornog biološkog lijeka biosličnim lijekom. Nocebo učinak u kontekstu uporabe biosličnih lijekova, odnosi se na fenomen u kojem negativna očekivanja ili uvjerenja o liječenju dovode do percepcije štetnih učinaka, čak i ako je liječenje klinički ekvivalentno izvornom biološkom lijeku. Ovaj učinak je pandan placebo učinku, gdje pozitivna očekivanja pridonose percipiranim ili stvarnim poboljšanjima zdravstvenih ishoda. Zbog važnosti uloge biosličnih lijekova, potrebno je razumjeti ovaj fenomen te ga ograničiti koliko je to moguće. Prihvaćene strategije ublažavanja nocebo učinka su pozitivan stav liječnika prema biosličnim lijekovima, edukacija bolesnika s ciljem povećanog razumijevanja koncepta biosličnog lijeka te strukturirani programi zamjene izvornog biološkog lijeka biosličnim unutar zdravstvenog sustava. 

Zaključak

Bioslični lijekovi igraju značajnu ulogu u poticanju konkurentnosti na biofarmaceutskom tržištu, što dovodi do značajnog smanjenja zdravstvenih izdataka. Mnogi od najprodavanijih 'blockbuster' bioloških lijekova suočavaju se ili će se uskoro suočiti s konkurencijom biosličnih lijekova u EU. Uvođenjem mogućnosti većeg odabira terapijskih opcija, bioslični lijekovi doprinose održivosti zdravstvenih sustava, osiguravajući bolesnicima pristup inovativnim terapijama bez kompromitiranja kvalitete liječenja. Edukacija zdravstvenih djelatnika i bolesnika o sigurnosti, učinkovitosti i procesu regulatornog odobrenja biosličnih lijekova od temeljne je važnosti za njihovo prihvaćanje i korištenje.

Ključne točke: Sigurnost i učinkovitost. Bioslični lijekovi nude usporedivu sigurnosti i učinkovitost liječenja u odobrenim terapijskim indikacijama u odnosu na svoje izvorne biološke lijekove.  Proces odobravanja. Bioslični lijekovi se odobravaju prema istim standardima farmaceutske kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti koji se odnosi na sve biološke lijekove odobrene u EU. Uštede. Jedna od značajnih prednosti biosličnih lijekova jest njihov potencijal da zdravstvenom sustavu osiguraju uštede. Razvoj i proizvodnja bisimilara jeftinija je u odnosu na izvorni biološki lijek što rezultira njihovom manjom cijenom. Manja cijena povećava dostupnost ovih terapija za zdravstvene sustave i bolesnike. Povećana dostupnost liječenja. Smanjujući financijske zapreke za liječenje, bioslični lijekovi mogu povećati dostupnost bolesnika učinkovitoj biološkoj terapiji, rezultirajući boljim ishodima i boljom kvalitetom života bolesnika. Inovacija i investicije. Tržište biosličnih lijekova potiče inovaciju i investiranje u biofarmaceutsku industriju. Konkurencija vodi ne samo smanjenju troškova nego potiče i istraživanje i razvoj novih bioloških i biosličnih lijekova, time dovodeći do bolje kvalitete zdravstvene skrbi. Edukacija. Edukacija zdravstvenih djelatnika i bolesnika o sigurnosti, učinkovitosti i procesu regulatornog odobrenja biosličnih lijekova od temeljne je važnosti za njihovo prihvaćanje i korištenje.

Literatura

1. Kurki P, van Aerts L, Wolff-Holz E, Giezen T, Skibeli V, Weise M. Interchangeability of Biosimilars: A European Perspective. BioDrugs. 2017 Apr;31(2):83-91. doi: 10.1007/s40259-017-0210-0.
2. Wolff-Holz E, Tiitso K, Vleminckx C, Weise M. Evolution of the EU Biosimilar Framework: Past and Future. BioDrugs. 2019 Dec;33(6):621-634. doi: 10.1007/s40259-019-00377-y.
3. Kristensen LE, Alten R, Puig L, Philipp S, Kvien TK, Mangues MA, van den Hoogen F, Pavelka K, Vulto AG. Non-pharmacological Effects in Switching Medication: The Nocebo Effect in Switching from Originator to Biosimilar Agent. BioDrugs. 2018 Oct;32(5):397-404. doi: 10.1007/s40259-018-0306-1.
4. Vezér B, Buzás Z, Sebeszta M, Zrubka Z. Authorized manufacturing changes for therapeutic monoclonal antibodies (mAbs) in European Public Assessment Report (EPAR) documents. Curr Med Res Opin. 2016 May;32(5):829-34. doi: 10.1185/03007995.2016.1145579.
5. Vulto AG, Jaquez OA. The process defines the product: what really matters in biosimilar design and production? Rheumatology (Oxford). 2017 Aug 1;56(suppl_4):iv14-iv29. doi: 10.1093/rheumatology/kex278.
6. Planès S, Villier C, Mallaret M. The nocebo effect of drugs. Pharmacol Res Perspect. 2016 Mar 17;4(2):e00208. doi: 10.1002/prp2.208.
7. Jacobs I, Singh E, Sewell KL, Al-Sabbagh A, Shane LG. Patient attitudes and understanding about biosimilars: an international cross-sectional survey. Patient Prefer Adherence. 2016 May 26;10:937-48. doi: 10.2147/PPA.S104891.
8. Tesser JR, Furst DE, Jacobs I. Biosimilars and the extrapolation of indications for inflammatory conditions. Biologics. 2017 Feb 17;11:5-11. doi: 10.2147/BTT.S124476.
9. Kurki P, Barry S, Bourges I, Tsantili P, Wolff-Holz E. Safety, Immunogenicity and Interchangeability of Biosimilar Monoclonal Antibodies and Fusion Proteins: A Regulatory Perspective. Drugs. 2021 Nov;81(16):1881-1896. doi: 10.1007/s40265-021-01601-2.
10. Barbier L, Mbuaki A, Simoens S, Declerck P, Vulto AG, Huys I. Regulatory Information and Guidance on Biosimilars and Their Use Across Europe: A Call for Strengthened One Voice Messaging. Front Med (Lausanne). 2022 Mar 9;9:820755. doi: 10.3389/fmed.2022.820755.
11. HALMED. Biološki I bioslični lijekovi. https://www.halmed.hr/Lijekovi/Informacije-o-lijekovima/Bioloski-i-bioslicni-lijekovi/ Pristupljeno 27.2.2024.
12. EMA. Biosimilars in the EU- Information guide for healthcare professionals. https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-healthcare-professionals_en.pdf Pristupljeno 25.2.2024.
13. Allocati E, Godman B, Gobbi M, Garattini S, Banzi R. Switching Among Biosimilars: A Review of Clinical Evidence. Front Pharmacol. 2022 Aug 24;13:917814. doi: 10.3389/fphar.2022.917814.