Najvažnije poruke

• BPH ne predstavlja bolest sve dok ne počinje izazivati simptome
• Uz BPH, postoje i brojni drugi uzroci smetnja mokrenja kod muškaraca, zbog čega je pojam LUTS prikladniji
• Symptom management u fokusu je liječenja LUTS-a
• Simptomi LUTS-a vrlo često se preklapaju te se procjenjuje da 50 % muškaraca ima mješovite simptome.
• Alfa-blokatori smatraju se prvom linijom farmakološkog liječenja LUTS-a kod muškaraca
• Samo jedna trećina muškaraca s mješovitim simptomima LUTS-a postići će odgovarajuću kontrolu simptoma samo sa alfa-blokatorima.
• Suvremene spoznaje dovele su do promjene paradigme te se antagonisti muskarinskih receptora danas koriste za liječenje simptoma pohrane kod muškaraca.
• Učinkovitost kombinacije solifenacina i tamsulozina potvrđena je u brojnim kliničkim studijama poput studija: SATURN, NEPTUN, NEPTUN II.
• Suvremene EU smjernice uroloških društava potvrđuju kombinaciju alfa blokatora i antimuskarinika dajući im preporuku „strong“.

Uvod

Pod pojmom LUTS –lower urinary tract symptoms- podrazumijevamo smetnje donjeg dijela mokraćnog sustava koje se prezentiraju različitim intenzitetom i u različitim kombinacijama (1).

Smetnje mokrenja mogu značajno narušiti kvalitetu života te time čine velik medicinski, socijalni i ekonomski problem. Učestalo mokrenje utječe na različite aspekte života, na radnu produktivnost, svakodnevne aktivnosti, narušavaju i socijalni aspekt života. Noćno mokrenje (nokturija) remeti san i posljedično dovodi do kroničnog umora. Smetnje mokrenja utječu također i na seksualni život te psihičko zdravlje pojedinca (2).

Veličina problema

Uz BPH, postoje i brojni drugi uzroci smetnji mokrenja kod muškaraca, zbog čega je pojam LUTS prikladniji.

Učestalost LUTS-a raste s dobi i prisutna je u više od 30 % muškaraca starijih od 65 godina (1).

Kod muškaraca simptomi LUTS-a tradicionalno se povezuju s dobroćudnim povećanjem prostate (BPH - benigna hiperplazija prostate). Ovo razmišljanje polazi od anatomske građe muškaraca kod kojih mokraćna cijev prolazi kroz prostatu pa se posljedično tome i tegobe povezuju s uvećanom prostatom (1).

Benigna hiperplazija prostate u stvari je patohistološka dijagnoza, tj. stanje kod kojega dolazi do hiperplazije žljezdanih i/ili mišićnih i stromalnih stanica prostate. Kada BPH dovede do uvećanja prostate tada govorimo o dobroćudnom povećanju prostate (BPE; engl. benign prostatic enlargement). Hiperplazija i povećanja prostate ne podrazumijevaju i smetnje s mokrenjem. Tek kada postoji opstrukcija protoku urina na izlazu iz mjehura govorimo o BOO (engl. bladder outlet obstruction) - opstrukciji na izlazu iz mjehura. BOO se može pojaviti i kod muškaraca i kod žena. Glavni uzrok za BOO u muškaraca je benigna opstrukcija prostate (BPO; engl. benign prostatic obstruction) zbog BPH (3).

Uz BPH, postoje i drugi uzroci smetnja mokrenja te je na urinarni trakt s patofiziološkog aspekta potrebno gledati kao integriranu funkcionalnu cjelinu (4).

Etiologija LUTS-a

Disfunkcija mokraćnog mjehura također može uzrokovati LUTS, uključujući pretjeranu aktivnost detruzora/OAB (engl. OverActive Bladder), nedovoljnu aktivnost detruzora/nedovoljno aktivan mokraćni mjehur, kao i druge strukturne ili funkcionalne abnormalnosti urinarnog trakta i okolnih tkiva (5). Izraz LUTS stoga je prikladniji nego tradicionalni termini poput „prostatizma“, koji implicira kauzalnost.

Ovaj pogled na moguće uzroke, kao i predležeću patofiziologiju, slijedi i većina smjernica pa se posljedično smjernice fokusiraju na liječenje simptoma – tzv. symptom management.

 

Simptomi donjeg mokraćnog sustava dijele se na tri podskupine: simptomi pohrane, simptomi mokrenja i postmikcijski simptomi (tablica 1.). 

• Simptomi pohrane obuhvaćaju simptome poput: učestalog mokrenja (frekvencija), iznenadne potrebe za mokrenjem (urgencija), nevoljno bježanje mokraće pri urgenciji (urgentna inkontinencija) i nokturiju. 
• Simptomi mokrenja obuhvaćaju: oklijevanje, slab i /ili isprekidan mlaz mokraće, napinjanje pri mokrenju, retenciju urina (akutna ili kronična). 
• Postmikcijski simptomi uključuju: osjećaj nepotpunog pražnjenja i kapanje urina poslije mokrenja (1).

Liječenje LUTS-a

Liječenje LUTS-a obuhvaća različite pristupe od kojih konzervativno liječenje, koje uključuje promjenu načina života i bihevioralnu terapiju (npr. trening mjehura), ostaje temelj liječenja. Farmakološko liječenje uključuje: alfa-blokatore, inhibitore 5 alfa-reduktaze, inhibitore 5 fosfodiesteraze, beta 3 adrenergičke agoniste, antimuskarinske lijekove i fitoterapiju.

Zbog brzog nastupa djelovanja, dobre učinkovitosti, niske učestalosti nuspojava alfa-blokatori (npr. tamsulozin) smatraju se prvom linijom liječenja LUTS-a kod muškaraca (5).

Međutim, kontrola simptoma osobito kod muškaraca s prevladavajućim simptomima pohrane može biti upitna.

Učinkovitost kombinacije solifenacina i tamsulosina potvrđena je u brojnim kliničkim studijama poput studija: SATURN, NEPTUN, NEPTUN II.

Mnogi muškarci s LUTS-om (otprilike 50 %) imaju mješovite simptome. Samo jedna trećina ovih muškaraca s mješovitim simptomima postići će odgovarajuću kontrolu simptoma samo sa alfa-blokatorima. Ostatak bolesnika treba dodatnu farmakoterapiju za kontrolu simptoma pohrane (6).

Simptomi pohrane uobičajeno se liječe s antimuskarinicima (npr. solifenacin). Od ukupno 5 podtipova muskarinskih receptora prisutnih u ljudskome tijelu u mokraćnom mjehuru su dominantno prisutni M2 i M3 receptori. M2 receptori su daleko brojniji (80 %) u odnosu na M3 receptore, ali M3 receptori imaju značajniju ulogu u kontraktilnosti detruzora. Inhibicijom muskarinskih receptora u detruzoru dolazi do smanjenja kontraktilnosti detruzora i smanjenja simptoma pohrane (3).

Dugo vremena antagonisti muskarinskih receptora smatrali su se kontraindicirani kod BPH-a zbog percepcije da izazivaju akutnu urinarnu retenciju (AUR). Suvremena podjela na BPH, BPE, BOO i LUTS dovela je do promjene paradigme te se antagonisti muskarinskih receptora danas koriste za liječenje LUTS-a kod muškaraca.

Njihova učinkovitost u kombinaciji s alfa blokatorima potvrđena je u brojnim kliničkim studijama poput studija: SATURN (7), NEPTUN (8), NEPTUN II (9).

U studiji NEPTUN kombinacija tamsulozina i solifenacina kao FDC (fixed dose combination) pokazala je učinkovitost u smanjenju IPSS-a (International prostate symptom score), urgencije, frekvencije, nokturije u usporedbi s placebom ili monoterapijom tamsulozinom (8).

Klinička studija NEPTUN II potvrdila je sigurnost primjene ove kombinacije u dugotrajnom liječenju bolesnika s niskom učestalosti akutne urinarne retencije (9).

Suvremene smjernice EU uroloških društava potvrđuju ovu kombinaciju dajući im preporuku „strong“ kod bolesnika s umjerenim do teškim LUTS-om ako olakšanje simptoma pohrane nije zadovoljavajuće s monoterapijom. Uz napomenu da se ne propisuju bolesnicima s rezidualnim volumenom > 150 ml (5).

Hrvatske urološke smjernice slijede EU smjernice te također navode kombinacijsko liječenje solifenacinom i tamsulozinom kao terapijsku mogućnost navodeći ih u algoritmu liječenja (1).

Zaključak

U liječenju muškaraca sa simptomima LUTS -a potrebno je razmišljati o kompleksnoj etiologiji te u liječenju slijediti dokaze iz kliničkih studija, kao i smjernice koje sugeriraju kombinacijsko liječenje tamsulozinom i solifenacinom kod muškaraca s umjerenim do teškim LUTS-om ako olakšanje simptoma pohrane nije postignuto monoterapijom.

Buduća klinička ispitivanja pokazat će koje prednosti donosi inicijalno liječenje kombinacijskom terapijom u usporedbi sa add on pristupom.

Literatura

1. Smjernice za dijagnostiku i liječenje simptoma donjeg mokraćnog sustava u muškaraca. HUD; http://www.uro-hud.org/SMJERNICE. Datum pristupa 31.10 2023.
2. Šošić H. Kombinirana terapija LUTS-a https://www.plivamed.net/aktualno/clanak/16454/Kombinirana-terapija-LUTS-a.htmlDatum pristupa 4. 7. 2023.
3. Markić D. i sur. Benigna hiperplazija prostate – medikamentozno liječenje. Medicina Fluminensis 2017, Vol. 53, No. 3, p. 273-284
4. Sexton CC at all The overlap of storage, voiding and postmicturition symptoms and implications for treatment seeking in the USA, UK and Sweden: EpiLUTS 2009 BJU International 103, Supp 3, 12–2.
5. Gravas S, Cornu JN, Gacci M, et al. EAU guidelines  on management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms (LUTS), incl. benign prostatic obstruction (BPO). 2022 EAU Guidelines Office, Arnhem, the Netherlands. https://uroluts.uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/.  Datum pristupa: 8. 9. 2023.
6. Ali M. et all. The use of mono- and combination drug therapy in men and women with lower urinary tract symptoms (LUTS) in the UK: a retrospective observational study. BMC Urol 2021;21:119.
7. Van Kerrebroeck P, Haab F, Angulo JC, et al. Efficacy and safety of solifenacin plus tamsulosin OCAS in men with voiding and storage lower urinary tract symptoms: results from a phase 2, dose-finding study (SATURN). Eur Urol 2013; 64: 398–407.
8. Van Kerrebroeck P, Chapple C, Drogendijk T, et al. Combination therapy with solifenacin and tamsulosin oral controlled absorption system in a single tablet for lower urinary tract symptoms in men: Efficacy and safety results from the randomised controlled NEPTUNE Trial. Eur Urol 2013b; 64: 1003–1012.
9. Drake MJ, Chapple C, Sokol R, et al. Long-term safety and efficacy of single-tablet combinations of solifenacin and tamsulosin oral controlled absorption system in men with storage and voiding lower urinary tract symptoms: Results from the NEPTUNE study and NEPTUNE II open-label extension. Eur Urol 2015; 67: 262–270.