COVID-19 kod pacijenata s reumatskim bolestima

Poznato je da pacijenti oboljeli od upalnih reumatskih bolesti općenito imaju povećan rizik za nastanak infekcija zbog njihove osnovne bolesti i imunosupresivnog liječenja. Dobiveni podaci Globalnog saveza za reumatologiju o odraslim pacijentima s upalnim reumatskim bolestima pokazuju  da pacijenti sa SLE i vaskulitisom imaju povećani rizik za hospitalizaciju (46%) i smrtni ishod (9%). 

COVID-19 kod djece s reumatskim bolestima

Pacijenti oboljeli od upalnih reumatskih bolesti općenito imaju povećan rizik za nastanak infekcija zbog njihove osnovne bolesti i imunosupresivnog liječenja.

Podaci o utjecaju komorbiditeta i imunosupresije na rizik od teškog oblika COVID-19 u pedijatrijskoj populaciji bili su manje poznati od podataka u odrasloj populaciji. Calvo i suradnici su 2021. godine objavili podatke iz španjolske nacionalne EPICO-AEP kohorte u kojoj su djeca s reumatskim bolestima sačinjavala svega 2,2% pacijenata hospitaliziranih zbog COVID-19. Tijek bolesti je bio povoljan, samo je jedan pacijent imao smrtni ishod, a čimbenici rizika su bili aktivna COVID-19 bolest i upotreba kortikosteroida. Iako su objavljeni različiti rezultati na tu temu, još uvijek nije bilo poznato jesu li djeca sa reumatskim bolestima, od kojih su mnoga na imunosupresiji, izloženi povećanom riziku od teškog oblika COVID-19 (2).

Zbog navedenog, da bi lakše odgovorili na pitanja, uspostavljeni su nacionalni i međunarodni registri za prikupljanje, analizu i širenje podataka o COVID-19 kod pacijenata s pedijatrijskim reumatskim bolestima:

1. Europski savez udruga za reumatologiju (EULAR)/Registar za COVID-19 pod pokroviteljstvom Europskog društva za pedijatrijsku reumatologiju, koji se sastoji od > 10 000 izvješća osoba s reumatskim bolestima oboljelih od COVID-19, uključujući i djecu iz cijele Europe;

2. registar Saveza za istraživanje dječjeg artritisa i reumatologije Sjedinjenih Država (CARRA);

3. Globalna pedijatrijska reumatološka baza podataka o COVID-19 (COVID-19 GPRD) koju sponzorira CARRA za međunarodno izvještavanje o pacijentima koji nisu obuhvaćeni niti jednim od druga dva registra.

Prikupljanje podataka je osmišljeno kako bi se dobila najveća zbirka podataka povezanih s COVID-19 za pacijente s pedijatrijskim reumatskim bolestima.

Ciljevi ove globalne analize su:

1. opisati karakteristike djece i mladih ljudi s već postojećim reumatskim upalnim bolestima s COVID-19,
2. opisati ishode nakon COVID-19 i
3. identificirati rizične čimbenike koje su povezane s težim ishodima COVID-19.

Prema podacima objavljenima u ožujku 2022.godine iz navedenih registara prijavljeno je 607 slučajeva COVID-19 u djece s reumatskim bolestima. 7% ih je hospitalizirano, a od hospitaliziranih manje od 20% je trebalo kisik ili ventilaciju, a tri pacijenta su umrla. Nije bilo povezanosti između liječenja DMARD-om ili primjene glukokortikoida s hospitalizacijom. Prema dijagnozama, veća je vjerojatnost da će djeca i mladi ljudi sa SLE/MCTD (miješana bolest vezivnog tkiva), vaskulitisom ili autoupalnim sindromima biti hospitalizirani u usporedbi s onima s juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA). Također navedene dijagnoze su udruženije s ozbiljnim ishodima, uključujući i smrtni ishod. Navedeno je očekivano, s obzirom da pacijenti sa SLE/MCTD, vaskulitisom ili autoupalnim sindromima u pravilu primaju agresivniju imunosupresivnu terapiju od pacijenata sa JIA-om. Također biološka terapija kao TNF-alfa inhibitori koja se koristi u JIA-u može djelovati protektivno (3).

Dugoročne posljedice COVID-a u djece

Iako je akutna faza COVID-19 u dječjoj dobi u pravilu blažeg kliničkog tijeka s rijetkim komplikacijama, ipak postoji zabrinutost od infekcije SARS-CoV-2 zbog mogućih dugoročnih posljedica: multisistemskog upalnog sindroma u djece (MIS-C) i dugotrajnog (Long) COVID-a.

Multisistemski upalni sindrom (MIS-C)

Djeca s reumatskim bolestima koja se liječe kortikostroidnom terapijom u pravilu imaju blažu kliničku sliku multisistemskog upalnog sindroma.

MIS -C je rijedak, ali težak sindrom koji se javlja u < 1 posto djece s potvrđenom infekcijom SARS-CoV-2. U jednom izvješću iz države New York, procijenjena incidencija laboratorijski potvrđene infekcije SARS-CoV-2 kod osoba mlađih od 21 godine bila je 322 na 100.000, a incidencija MIS-C bila je 2 na 100.000 (4). Mnoga djeca koja obole od MIS-C-a niti ne znaju da su preboljela COVID-19 jer je infekcija bila asimptomatska, te se dokazuje postojanjem protutijela u krvi. Većinom se javlja u ranoj školskoj dobi, češće u dječaka. Bolest počinje obično 4 do 6 tjedana nakon preboljenja akutne COVID-19 infekcije nespecifično i razvija se tijekom nekoliko dana. U kliničkoj slici su prisutni vrućica, gastrointestinalni simptomi (bolovi u trbuhu, proljev), konjunktivitis i osip. Mogu biti zahvaćeni i drugi organski sustavi, a srce je zahvaćeno u više od 80 posto djece. U laboratorijskim nalazima se ističu snižen broj trombocita i povišeni upalni parametri. U nekim aspektima klinička slika MIS-C podsjeća na kliničku sliku Kawasakijeve bolesti (KD), osobito u slučajevima sa šokom, sindromom toksičnog šoka i sindromom aktivacije makrofaga (5). S obzirom da je liječenje temeljeno na protokolima za druga imunosno-posredovana i hiperinflamatorna stanja, važnu ulogu u liječenju imaju imunomodulatori (intravenski gamaglobulin kao monoterapija ili u kombinaciji s kortikosteroidima). Zbog navedenog, djeca s reumatskim bolestima koja se liječe kortikostroidnom terapijom u pravilu imaju blažu kliničku sliku MIS-C-a: simptomi su blaže izraženi, a upalni laboratorijski parametri su blaže povišeni, osobito u bolesnika s juvenilnim dermatomiozitisom (JDM) na visokim dozama (1 mg/kg/dan) steroida, što je moglo neizravno pozitivno utjecati na proces liječenja i hospitalizacije (6).

Većina djece ima povoljan tijek oporavka, iako se može raditi o životno ugrožavajućem stanju.

Dugotrajni ili Long-COVID u djece

Dugotrajni COVID uključuje i post-akutni COVID-19 i post-COVID-19 sindrom.

Druga dugoročna posljedica infekcije SARS-CoV-2 je dugotrajni COVID. Nedavni dokazi pokazuju da neki od simptoma koji karakteriziraju akutnu fazu infekcije SARS-CoV-2 mogu potrajati unatoč potpunom uklanjanju virusa i u odraslih i u djece.

Prema definiciji Nacionalnog instituta za izvrsnost zdravlja i njege (NICE), postoji nekoliko entiteta određenih infekcijom SARS-CoV-2:

1. akutni COVID-19, definiran znakovima i simptomima do 4 tjedna;
2. post-akutni ili kontinuirani simptomatski COVID-19, kada simptomi traju od 4 do 12 tjedana;
3. post-COVID-19 sindrom, definiran znakovima i simptomima koji traju više od 12 tjedana nakon pojave akutnih simptoma.

Dugotrajni COVID uključuje i post-akutni COVID-19 i post-COVID-19 sindrom (7). Dobiveni podaci o prevalenciji dugotrajnog COVID-19 u djece se značajno razlikuju, ovisno o studijama. Raspon prevalencije se kreće od  4% do 66% (8).

Klinička slika dugotrajnog COVID-a je različita, a mehanizmi koji uzrokuju tu različitost još uvijek nisu poznati. Najčešći simptomi prijavljeni u mnogim studijama su umor i nedostatak zraka koji traju mjesecima nakon akutnog COVID-19. Mogu biti zahvaćeni svi organski sustavi: dugotrajni simptomi mogu uključivati probleme s koncentracijom, poremećaj spavanja, kognitivna i mentalna oštećenja, bolove u prsima, lupanje srca, bolove u mišićima, promijenjen osjet mirisa i okusa, kašalj, glavobolju, gastrointestinalne i srčane probleme te bolove u zglobovima. Čimbenici rizika za dugotrajni COVID-19 u djece nisu dovoljno istraženi. Osmanov i suradnici izvijestili su da je rizični čimbenik porast dobi, pri čemu su djeca starija od 6 godina izložena većem riziku (9). Drugi rizičan čimbenik koji se spominje u nekoliko studija je ženski spol (10, 11). Alergijske bolesti su  također mogući čimbenici rizika za dugotrajni COVID-19 u djece (10) što bi se moglo objasniti sindromom aktivacije mastocita i imunološkim odgovorom temeljenim na Th2, mehanizmima koji su pretjerano izraženi u bolesnika s alergijskom bolešću. 

Kod pedijatrijskih reumatoloških pacijenata virusne infekcije mogu izazvati početak ili relaps reumatološke bolesti.

Što se tiče pedijatrijskih reumatoloških pacijenata poznato je da virusne infekcije mogu izazvati početak ili relaps reumatološke bolesti. Izvješća o slučajevima pokazuju da infekcija SARS-CoV-2 može potaknuti ili pogoršati reumatološke entitete u djece i adolescenata kao što su SLE, artritis, MAS, zimica, i antifosfolipidni sindrom (12). S obzirom da se radi o ispitivanjima na malom broju pacijenata te da je potrebno određeno vremensko razdoblje za razvoj dugotrajnog COVID-19, neophodno je kontinuirano praćenje djece s reumatskim bolestima oboljele od COVID-19 kako bi se bolje definirao dugoročni ishod.

Literatura

1. https://www.worldometers.info/coronavirus/
2. Calvo C, Udaondo C and Rheumatic Diseases EPICO-AEP Working Group. Covid-19 in Children with Rheumatic Diseases in the Spanish National Cohort EPICO-AEP- The Journal of Rheumatology February 2021, jrheum.201548; DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.201548
3. Kearsley-Fleet L, Chang M, Lawson-Tovey S, et al. Outcomes of SARS-CoV-2 infection among children and young people with pre-existing rheumatic and musculoskeletal diseases. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 25 March 2022. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222241
4. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ et New York State and Centers for Disease Control and Prevention Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Investigation Team.  Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 2020;383(4):347. Epub 2020 Jun 29.
5. Vella L.A., Rowley A.H. Current insights into the pathophysiology of multisystem inflammatory syndrome in children. Curr. Pediatr. Rep. 2021;9:1–10. doi: 10.1007/s40124-021-00257-6. 
6. Sener S, Basaran O, Gurlevik S L et al. Challenges in diagnosing COVID-19 related disease in pediatric patients with rheumatic disease, Modern Rheumatology, 2021;, roab112, https://doi.org/10.1093/mr/roab112.
7. NICE . COVID-19 Rapid Guideline: Managing the Long-Term Effects of COVID-19. National Institute for Health and Care Excellence (NICE); London, UK: 2020.
8. Fainardi V, Meoli A, Chiopris G et al. Long COVID in Children and Adolescents. Life (Basel). 2022 Feb; 12(2): 285. Published online 2022 Feb 14. doi: 10.3390/life12020285
9. Osmanov I.M., Spiridonova E., Bobkova P. Et al. Risk factors for long covid in previously hospitalised children using the ISARIC Global follow-up protocol: A prospective cohort study. Eur. Respir. J. 2021;1:2101341. doi: 10.1183/13993003.01341-2021.
10. Miller F., Nguyen V., Navaratnam A.M., et al.  Prevalence of persistent symptoms in children during the COVID-19 pandemic: Evidence from a household cohort study in England and Wales. medRxiv. 2021 doi: 10.1101/2021.05.28.21257602.
11. Stephenson T., Pinto Pereira S., Shafran R., et al. Nature Portfolio. Research Square; Durham, NC, USA: 2021. Long COVID—The physical and mental health of children and non-hospitalised young people 3 months after SARS-CoV-2 infection; a national matched cohort study (The CLoCk) study. 
12. El-Hor N, Adams M. Pediatric Rheumatologic Effects of COVID-19. Pediatr Clin North Am. 2021 Oct;68(5):1011-1027. doi: 10.1016/j.pcl.2021.05.002. PMID: 34538296; PMCID: PMC8445755.