Uvod

Liječenje je i dalje samo simptomatsko.

Alzheimerova demencija (AD) je dio kliničke slike Alzheimerove bolesti (AB), a podrazumijeva nastanak kognitivnog i funkcionalnog propadanja koje s godinama dovodi do smrtnog ishoda. Alzheimerova bolest je najčešći uzrok demencije širom svijeta. To je progresivna, ireverzibilna, degenerativna bolest stanica moždane kore i okolnih struktura, praćena somatskim i bihevioralnim komplikacijama, smrtnog ishoda i nepoznate etiologije. Češće se javlja u žena. U 71.-godišnjaka i starijih oko 16% žena u odnosu na 11% muškaraca ima demenciju. Razlika temeljena na spolu, odnosi se samo na prevalenciju, ne na incidenciju, što se tumači činjenicom da žene imaju duži očekivani životni vijek. Utjecaj drugih spolno vezanih faktora rizika nije primijećen. AD zahvaća oko 5% starijih od 65 g. i oko 32% starijih od 85 g. Na AD otpada 60 − 80% svih demencija.

Frontotemporalna demencija čini 12 − 25% udjela u svim demencijama, vaskularna demencija 10− 20%, demencija Lewy body 5− 10%, a 10− 30% čine druge demencije mješovite etiologije.

Alois Alzheimer je 1906.g. opisao neobičnu bolest moždane kore kod 51- godišnje bolesnice Auguste Deter, koju je pratio od 1901. g. Kroz gotovo cijelo 20. st. AB je smatrana rijetkim uzrokom presenilne demencije. Promjeni ovoga stava je doprinijela spoznaja iz 70-ih godina prošlog stoljeća, kada se na post mortalnim uzorcima bolesnika koji su razvili demenciju u kasnijim godinama života uočilo da većina ima neurofibrilarne tanglove i senilne plakove kakve je opisao Alzheimer. Od tada su učinjeni značajni pomaci u dijagnostici bolesti, ali liječenje je i dalje samo simptomatsko.

Patofiziološki mehanizmi nastanka bolesti

AB je neurodegenerativna bolest koja počinje „tiho“. Produkt je niza patofizioloških mehanizama koji se odvijaju godinama prije vidljive kliničke slike. 

Osnovni patofiziološki mehanizam se bazira na amiloidnoj hipotezi.

Od početne amiloidoze preko neuronalnog oštećenja, redukcije i gubitka sinapsi, u konačnici dolazi do neurodegeneracije. Mehanizam amiloidoze je još uvijek nedovoljno istražen, no smatra se da prevelika proizvodnja ß amiloida (normalno je topiv) i manjkavo odstranjivanje, dovodi do njegovog sljepljivanja u oligomere i formiranja amiloidnih fibrila koji tvore amiloidne plakove. Što je Aß peptidni lanac duži, veća je vjerojatnost njegovog sljepljivanja i formiranja fibrila. Topivi Aß kao i amiloidni plakovi su toksični, jer djeluju na stanicu inducirajući procese hiperfosforilacije tau, koja vodi u stvaranje neurofibrilarnih petlji, upale, oksidativnog stresa i ekscitotoksičnosti, što vodi u staničnu smrt i deficit neurotransmitera, osobito acetilkolina. Gubitak acetilkolina je odgovoran za neke od simptoma AD. Klinički simptomi AD postaju vidljivi kada dolazi do gubitka sinaptičke plastičnosti i sinapsi, što se manifestira manjkavom sposobnošću učenja i pohranjivanja novih informacija. Promjene broja sinapsi i sinaptičkih receptora nastaju u ranim fazama bolesti. Gubitak sinapsi i dendritičkih šiljaka dovodi do nestanka postsinaptičkih receptora i njihove zamjene Aß. Postsinaptički receptori su bitni za regulaciju utjecaja Aß na sinapse, veza su između strukturalne i funkcionalne plastičnosti i neophodni u formiranju kratkoročne memorije.

Tau sudjeluje u izgradnji mikrotubula, aksonalnom transportu i modulira prijenos signala. Abnormalni fosforilirani tau može zahvatiti i presinaptički i postsinaptički dio, umanjujući prijenos signala, funkcije mitohondrija i aksonalnog transporta. Hiperfosforilirani tau može se naći u dendritičkim šiljcima već u ranim fazama bolesti i zahvatiti postsinaptičke receptore.

Pozitivni biomarkeri potvrđuju visoki relativni rizik kliničke konverzije MCI u AB. Međutim, brojne studije pokazuju da čak 20 − 40% starijih pacijenata kognitivno urednog statusa također ima Aß depozite u mozgu, a post mortalni uzorci „ne-dementnih“ starijih također ukazuju na prisutnost amiloidnih plakova, ali i tanglova. Može se zaključiti da prisutnost amiloidnih plakova sama po sebi, pa čak i u značajnoj količini, kao i prisutnost tanglova, nije dovoljna za razvoj demencije. Zanimljivo je da su neurofibrilarni tanglovi u asimptomatskih osoba ograničeni na entorinalni korteks, a kod simptomatskih su uglavnom rasprostranjeni.

Dijagnostika Alzheimerove bolesti

Kod postavljanja dijagnoze AB potrebno je kao i kod bilo koje druge bolesti uzeti anamnezu i iscrpnu heteroanamnezu, učiniti neurološki pregled i kognitivna testiranja, osnovnu laboratorijsku obradu (hematološku i biokemijsku) uz dodatno TSH i hormone štitnjače, B12 vitamin u serumu i folnu kiselinu, zatim neuroradiološku obradu (MSCT, MRI, PET,SPECT), eventualno lumbalnu punkciju (amiloid, tau, P-tau) i genetsku obradu.

AB je od uvijek bila „klinička bolest“, a dijagnoza se mogla potvrditi jedino histopatološki. Boljim poznavanjem patofizioloških mehanizama bolesti i uvrštavanjem biomarkera u dijagnostiku, postavljanje dijagnoze je moguće in vivo.

Biomarkeri AB:  

• Depoziti ß-amiloid proteina

a) nizak ß-amiloid u likvoru

b) pozitivan amiloid na PET-u

• Neurodegeneracija

a) povišen tau u likvoru (ukupni i fosforilirani)

b) FDG PET - snižen metabolizam u korteksu parijetalnog i temporalnog režnja

c) MR – atrofične promjene u korteksu temporalnog (medijalno, lateralno i bazalno) i medijalnog parijetalnog režnja

Dijagnoza bolesti se postavlja temeljem različitih kriterija.

NIA-AA kriteriji za AB:

• Deficit utječe na svakodnevno funkcioniranje
• Pad u funkcioniranju
• Deficit se ne može objasniti većim psihijatrijskim poremećajem ili delirijem
• Kognitivni poremećaj ustanovljen je anamnezom, heteroanamnezom i kognitivnim testiranjem
• Kognitivni poremećaj u najmanje 2 domene (pamćenje, rasuđivanje, vizuo-prostorna orijentacija, govor, osobnost i ponašanje), postupan nastup, progresija
• Inicijalni i najizraženiji kognitivni poremećaj je:

a) amnestička prezentacija ili

b) neamnestička prezentacija + poremećaj govora, vizuospacijalni i egzekutivni poremećaj, poteškoće rasuđivanja, prosuđivanja i rješavanja zadataka

• Nema znakova značajnije CV bolesti
• Nema temeljnih značajki demencije s Lewyevim tjelešcima
• Nema izraženih karakteristika bvFTD, ili semantičke, ili nefluentne varijante PPA
• Nema drugih uzroka koji mogu utjecati na razvoj demencije (lijekovi, metabolički disbalans....)

Prema NINCDS-ADRDA-DSM-IV kriterijima AB je sindrom, a dijagnoza se postavlja s jednim od 3 stupnja vjerojatnosti:

• VJEROJATNA – zadovoljava sve kliničke kriterije
• MOGUĆA – atipičan nastup, klinički kriteriji zadovoljeni ali je naglo nastala, manjkavi heteroanamnestički podatci, nije objektivizirana progresija
• DEFINITIVNA – ima kliničke kriterije i pozitivne biomarkere (u rutinskoj praksi biomarkeri nisu nužni)

Kao vrijedno pomoćno sredstvo za detaljniju evaluaciju kognitivnih domena služe brojni testovi, kao npr.:

• MMSE – validiran, ispituje memoriju, pažnju, orijentaciju, jezik, praksiju.
• MoCa – sličan MMSE, ali ima veću senzitivnost (80,48%) i specifičnost 81,19%. Kod MCI i početne demencije.
• ADAS-cog – ispitivanje memorije, pažnje, orijentacije, jezika i praksije. Od 0 – 70 bodova, više bodova = veće kognitivno oštećenje. Promjena od 4 ili više bodova je klinički značajna.
• CIBIC-plus (Clinician-based Impression of Change plus caregiver input) –ocjenjivanje globalnog funkcioniranja u 4 područja: opće i kognitivno funkcioniranje, ponašanje, svakodnevne aktivnosti.
• ADL (Activities of daily living) – procjena svakodnevnih funkcija, npr. kupanje, dotjerivanje, toalet, odijevanje, prijevoz, samostalna pokretljivost, hranjenje.
• CDT (test crtanja sata) –testira vještinu slijeđenja uputa, razumijevanje jezika, vizualnu orijentaciju, koordinaciju, planiranje i brojanje.

Stadiji Alzheimerove demencije

1. asimptomatska faza – uredna kognicija

2. predementna faza (MCI) – početne kognitivne promjene

3. faza demencije –kognitivni i funkcionalni deficit:

                                      a) početna AD – MMSE  21-24

                                      b) umjerena AD – MMSE 13-20

                                      c) uznapredovala AD – MMSE <12

Blagi kognitivni poremećaj

Za liječenje blagog kognitivnog poremećaja još uvijek nema registriranih lijekova.

MCI je predementna, simptomatska faza bolesti, nosi 10% godišnji rizik za razvoj demencije. Oko 50% pacijenata s MCI će u slijedećih 5 godina progredirati u AD, a druga polovina će progredirati u neku drugu demenciju ili stagnirati. Prevalencija u 60 godišnjaka i starijih je od oko 7% − 25%. Rizik za razvoj MCI je životna dob i niži stupanj obrazovanja. Za razliku od AB, MCI je češći u muškaraca.

Kod MCI je prisutan ozbiljniji deficit kratkoročne memorije, no osoba može kompenzirati simptome i funkcionalno je neovisna. Razlikujemo dva oblika MCI:

- amnestički (aMCI) - vjerojatniji za konverziju u AB

- ne amnestički (naMCI)

Patomorfološke promjene u aMCI prvo nastaju u mediotemporalnim strukturama, uglavnom u entorinalnom korteksu što uzrokuje deficit epizodne memorije.

Biomarkeri konverzije MCI u AB:

-        Pozitivan amiloid (FDG - PET)

-        Apo E4 genotip

-        tau u likvoru

-        Tau depoziti u lat. temp. režnju (FDG - PET)

Za liječenje MCI još uvijek nema registriranih lijekova. Neke studije (Ilhan Algin i sur.) dokazuju da antiglutamatergička aktivnost memantina može poboljšati kognitivno funkcioniranje pacijenata s aMCI. Neke novije studije su pokazale da memantin može reducirati razinu Aß peptida i ograničiti formiranje Aß oligomera, što poboljšava kognitivno funkcioniranje. Studija koju su proveli Pelton i sur., ukazala je na korisnost kombinirane terapije antidepresiva i memantina na kogniciju. Prema trenutno važećim smjernicama nema lijeka za MCI, pacijenti se prate, a liječenje započinje u slučaju konverzije MCI u AD.

Alzheimerova demencija

AD prosječno traje oko 7 godina, ali nije rijetkost da bolesnici dožive 15 pa i 20 godina nakon postavljanja dijagnoze

AD je stečeni gubitak kognitivnih i emotivnih sposobnosti koji karakterizira pad u najmanje dvije kognitivne domene (npr. gubitak pamćenja, pažnja, jezik, vizuospacijalne ili egzekutivne funkcije), izražen u tolikoj mjeri da ometa svakodnevnu aktivnost, utječe na društveno, profesionalno i radno funkcioniranje, te značajno smanjuje kvalitetu života. Često se javljaju i smetnje ponašanja, te različiti psihički simptomi. AD prosječno traje oko 7 godina, ali nije rijetkost da bolesnici dožive 15 pa i 20 godina nakon postavljanja dijagnoze.

Izuzmemo li rijetke slučajeve uzrokovane specifičnim rijetkim mutacijama, AD je kompleksna, multifaktorijalna bolest, s brojnim faktorima rizika.

Faktori rizika za razvoj AD:

• životna dob – najsnažniji faktor rizika, incidencija raste s godinama života
• e4 varijanta APOE – snažan faktor rizika, povisuje  rizik od AD za 8-12 puta
• kardiovaskularni  – debljina, hipertenzija, dijabetes
• rizično ponašanje – pušenje, fizička inaktivnost
• psihosocijalni – depresija, oskudni socijalni kontakti, niži stupanj obrazovanja

Simptomi Alzheimerove demencije

• KOGNITIVNI - gubitak epizodnog pamćenja, afazija, apraksija (uz očuvanu motoričku funkciju), agnozija (ne prepoznavanje ljudi ili objekata uz očuvanu senzoričku funkciju)
• PSIHIJATRIJSKI (BPSD) - deluzije, halucinacije, depresija, paranoidne ideje i poremećaji ponašanja (agresija, lutanje, disinhibicija)
• FUNKCIONALNI (ADL) – obavljanje svakodnevnih aktivnosti

-        instrumentalni ADL: izvršavanje kompleksnih zadataka (kupovanje, priprema jela, baratanje novcem, prijevoz, redovno uzimanje lijekova) – u ranijim stadijima bolesti

-         bazični ADL: oblačenje, osobna higijena, hranjenje, funkcionalna mobilnost – u kasnijim stadijima bolesti

Mogućnosti liječenja Alzheimerove demencije

Alzheimerova demencija se prema kliničkim simptomima dijeli u 3 karakteristična stadija koji s vremenom progrediraju u slijedeći.

1. Blaga/Rana – traje 2 − 4 g. Simptomi: gubitak epizodne memorije, ponavljanje pitanja, poteškoće u verbalnoj komunikaciji, otežano pisanje i korištenje uobičajenih tehničkih uređaja, pojava depresije i malodušnost, moguće su značajne promjene osobnosti. MMSE: 20 – 24. Liječenje: donepezil
2. Umjerena/Srednja – traje 2 − 10 godina. Simptomi: gubitak sjećanja značajno utječe na životne aktivnosti, isprekidan razgovor, iracionalnost, zbunjenost, gubljenje u poznatoj okolini, problemi sa spavanjem, promjene ponašanja, 80% ima emotivne probleme, usporenost, tremor, otežano pokretanje. Potrebna je pomoć druge osobe. MMSE: 13 − 20. Liječenje: donepezil ili memantin ili donepezil + memantin
3. Teška/Uznapredovala – traje 1 − 3 godine. Simptomi: potpuni gubitak sjećanja, zbunjenost, izgubljene govorne sposobnosti i mogućnost brige za sebe, potpuna invalidnost, problemi s gutanjem i ravnotežom onemogućuju hranjenje i kretanje, halucinacije, delirij, gubitak vitalnih funkcija, inkontinencija. Neophodna je njega i skrb druge osobe ili smještaj u ustanovu. MMSE <12. Liječenje: memantin ili donepezil + memantin

Zaključak

Određivanje kliničkog stadija bolesti je važno ne samo zbog određivanja strategije liječenja bolesnika, već i zbog toga što ima prognostičku i diferencijalno dijagnostičku vrijednost, što je važno i za obitelj ili skrbnika bolesnika kojima se tako donekle olakšava daljnji plan rješavanja imovinskih, pravnih i financijskih poslova, kao i plan eventualnog smještaja bolesnika u neku od odgovarajućih ustanova. 

Literatura

1. Jose A Soria lopez, Hector M Gonzalez and Gabriel C Leger. Alzheimer’s disease. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 167 (3rd series) Geriatric Neurology, Chapter 13. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-804766-8.00013-3.
2. Ana Lloret, Daniel Estev, Maria-Angeles Lloret, Ana Cervera-Ferri, Begoña Lopez, Mariana Nepomuceno and Paloma Monllor. When Does Alzheimer`s Disease Really Start? The Role of Biomarkers.  Review. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5536.
3. Parnetti et al. Prevalence and risk of progression of preclinical Alzheimer’s disease stages: a systematic review and meta-analysis. Alzheimer's Research & Therapy (2019) 11:7.
4. Edoardo Bistaffa, Fabrizio Tagliavini, Paolo Matteini and Fabio Moda. Contributions of Molecular and Optical Techniques to the Clinical Diagnosis of Alzheimer’s. Disease Brain Sci. 2020, 10, 815; doi:10.3390/brainsci10110815
5. Wang X. et al.: Bioinformatics analysis for identifying potential peripheral blood biomarkers… © Med Sci Monit, 2020; 26: e924263
6. Ilhan Algin et al. Memantine improves semantic memory in patients with amnestic mild cognitive impairment: A single-photon emission computed tomography study. Journal of International Medical Research 2017, Vol. 45(6) 2053–2064
7. Emelyne Teo, Sheng Fong, Nicholas Tolwinski, Jan Gruber. Drug synergy as a strategy for compression of morbidity in a Caenorhabditis elegans model of Alzheimer’s disease. GeroScience  volume 42, pages 849–856(2020)
8. John T O’Brien, Clive Holmes, Matthew Jones et al. Clinical practice with anti-dementia drugs: A revised (third) consensus statement from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology 2017, Vol. 31(2) 147–168.
9. Lucas N.C. Pelegrini, Gabriela M.P. Mota, Caio F. Ramos, Edson Jesus, Francisco A.C. Vale. Diagnosing dementia and cognitive dysfunction in the elderly in primary health care. A systematic review. Dement Neuropsychol 2019 June;13(2):144-153.
10. Lin JS, O’Connor E, Rossom R, Perdue LA, Burda BU, Thompson M, Eckstrom E. Screening for Cognitive Impairment in Older Adults: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force. Evidence Report No. 107. AHRQ Publication No. 14-05198-EF-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2013.
11. By Gil D. Rabinovici, MD. Late-onset Alzheimer Disease. Continuum (Minneap Minn) 2019;25(1, Dementia):14–33.