Uvod

Bakteriostatski učinak azitromicina usmjeren je spram tipičnih i atipičnih respiratornih patogena postižući izuzetno visoku koncentraciju u upalno promijenjenoj sluznici dišnih putova. Zbog tkivne i celularne farmakokinetike, azitromicin je jedinstven i po jednostavnosti primjene, pa se u liječenju respiratornih infekcija primjenjuje tijekom tri dana iako sam terapijski učinak zbog visokih tkivnih koncentracija i dugog poluvremena eliminacije traje 7 – 10 dana, uz dobru podnošljivost. Zbog svih nabrojenih karakteristika, azitromicin je danas jedan od najpropisivanijih antibiotika u svijetu.

Azitromicin je prije svega antibiotik širokog spektra djelovanja, prvi predstavnik podskupine makrolidnih antibiotika nazvane azalidi.

Otkriven je daleke 1981. g. zalaganjem skupine istraživača iz Plive i sve do danas se smatra jednim od najvećih dostignuća hrvatske farmaceutske industrije.

Ometajući sintezu bakterijskih bjelančevina, azitromicin uklanja sposobnost bakterije da raste i da se razmnožava. Bakteriostatski učinak azitromicina usmjeren je spram tipičnih i atipičnih respiratornih patogena postižući izuzetno visoku koncentraciju u upalno promijenjenoj sluznici dišnih putova. Stoga se danas azitromicin prije svega koristi u liječenju akutnih respiratornih infekcija kao što su izvanbolničke pneumonije, u liječenju akutnih egzacerbacija KOPB-a i akutnih upala gornjih dišnih putova, ali i u liječenju genitourinarnih bakterijskih infekcija te infekcija kože i mekih tkiva.

Zbog tkivne i celularne farmakokinetike, azitromicin je jedinstven i po jednostavnosti primjene, pa se u liječenju respiratornih infekcija primjenjuje tijekom tri dana iako sam terapijski učinak zbog visokih tkivnih koncentracija i dugog poluvremena eliminacije traje 7 – 10 dana, uz dobru podnošljivost. Zbog svih nabrojenih karakteristika, azitromicin je danas jedan od najpropisivanijih antibiotika u svijetu. Učestala primjena rezultirala je rastućom rezistencijom na makrolide među najčešćim respiratornim patogenima. Unatoč tome, azitromicin ima i dalje važnu ulogu u liječenju bakterijskih infekcija.

Azitromicin, osim antimikrobnog, pokazuje i jedinstveni protuupalni i imunomodulatorni učinak.

Imunomodulatorni učinak azitromicina

Makrolidi su sposobni akumulirati se u neutrofilima i makrofazima po znatno višim koncentracijama nego u izvanstaničnoj tekućini, pri čemu postižu dvojni imunomodulatorni učinak na neutrofile; dovodeći najprije do aktivacije, a potom do inhibicije njihove aktivacije (inhibicija kemotaksije, degranulacije te stvaranja proupalnih citokina). Ovakvim mehanizmom makrolidi dovode do smirivanja upale i zaštite okolnog tkiva.

Kada govorimo o učincima antibiotika, usmjereni smo prvenstveno na njihovo direktno djelovanje na ciljni mikroorganizam, pritom zanemarujući druge potencijalne učinke, kao što je njihovo imunomodulatorno djelovanje, koje može imati učinak ne samo u borbi protiv određene bakterije već i u liječenju nekih drugih kroničnih, upalnih stanja.

Iako je još uvijek ograničen broj studija, postoje podaci koji potvrđuju da mnogi makrolidi, pa tako i azitromicin, mogu imati učinka u modulaciji upale djelujući na kemotaksiju upalnih stanica, sintezu citokina, ekspresiju adhezijskih molekula i produkciju reaktivnih metabolita kisika i dušikovog oksida. Makrolidi su sposobni akumulirati se u neutrofilima i makrofazima po znatno višim koncentracijama nego u izvanstaničnoj tekućini, pri čemu postižu dvojni imunomodulatorni učinak na neutrofile; dovodeći najprije do aktivacije, a potom do inhibicije njihove aktivacije (inhibicija kemotaksije, degranulacije te stvaranja proupalnih citokina). Ovakvim mehanizmom makrolidi dovode do smirivanja upale i zaštite okolnog tkiva.

Prvi protuupalni učinci makrolidnih antibiotika u kliničkoj praksi uočeni su još 80-tih godina prošlog stoljeća pri korištenju eritromicina za liječenje difuznog panbronhiolitisa (DBT), a danas postoje brojna klinička izvješća koja ukazuju na djelotvornost makrolida, prije svega azitromicina, u liječenju kroničnih plućnih bolesti kao što su cistična fibroza (CF), kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), astma, bronhiektazije i dr.

Difuzni panbronhiolitis

Difuzni panbronhiolitis kronična je upalna bolest pluća, još uvijek nerazjašnjene etiologije koja se pretežno javlja u istočnoj Aziji, a praćena je razvojem bronhiektazija i kroničnom kolonizacijom Pseudomonas aeruginosa. Jedno od ključnih patofizioloških obilježja DBT-a je nakupljanje neutrofila u dišnim putevima bolesnika s posljedičnim oštećenjem pluća.  

DBT je bila prva bolest koja se liječila dugotrajnom makrolidnom terapijom dovodeći do redukcije akutnih pogoršanja, poboljšanja kliničkih simptoma te značajnog produljenja preživljenja. Iako nisu dostupni randomizirani kontrolirani pokusi za upotrebu kod ove indikacije, makrolidna terapija postala je standardni tretman za ovu bolest.

Cistična fibroza

Nakon dobrih iskustava s primjenom eritromicina u liječenju DBT, imunomodulacijska svojstva makrolida, poglavito azitromicina, počela su se koristiti i u liječenju bolesnika koji boluju od CF, uzimajući u obzir sličnosti kliničke prezentacije i bakteriološkog statusa dišnih putova između tih dviju grupa bolesnika. Naime, cistična fibroza nasljedna je multisistemska bolest u kojoj upravo plućne manifestacije bolesti pridonose lošijoj prognozi i smrtnom ishodu, a karakterizira ih upravo kronična kolonizacija P.aeruginosa i razvoj bronhiektazija.

Prva studija na bolesnicima s CF iz 1998. godine, pokazala je da dugotrajna primjena azitromicina dovodi do značajnog poboljšanja plućnih funkcija (FEV1 i FVC) za 11%. U sljedećih nekoliko godina objavljen je velik broj dvostruko slijepih studija kontroliranih placebom na djeci i odraslima koje su potvrdile povoljan učinak dugotrajne primjene azitromicina ne samo u smislu povećanja plućne funkcije i poboljšanja kvalitete njihova života već i pada upalnih reaktanata, ponajprije u bolesnika s kroničnom kolonizacijom P. aeruginosa. Rezultati studija potvrđeni su i metaanalizama.

Iako mehanizmi imunomodulacijskog djelovanja azitromicina nisu do kraja točno razjašnjeni, postoje dokazi da azitromicin kod bolesnika s CF, u koncentracijama višestruko nižim od minimalne inhibitorne koncentracije za P. Aeruginosa, inhibira sintezu faktora virulencije i stvaranje biofilma. Također smanjuje broj neutrofila kao i lučenje proupalnih citokina i sluzi.

Danas je primjena azitromicina 3x tjedno u dozi od 500 mg kroz period od šest mjeseci standard liječenja bolesnika s CF.

Bronhiektazije

Bronhiektazije osim kod bolesnika s CF i DBP mogu se javiti i kod drugih nasljednih bolesti kao što je primarna plućna diskinezija, kod bolesnika s imunodeficijencijama i sistemskim bolestima veziva (reumatoidni artritis, upalne bolesti crijeva) ili pak postinfektivno.

Sve donedavno, terapijske opcije za liječenje bronhiektazija su bile ograničene, a većina bolesnika nije bila prepoznata i samim time adekvatno liječena. Zahvaljujući osnivanju europskog registra bolesnika s bronhiektazijama (EMBARC), danas se daleko više znade ne samo o uzrocima već i o dijagnostici i liječenju bronhiektazija.

Dvije velike studije – BAT i EMBRACE pokazale su da dugotrajna primjena azitromicina dovodi do redukcije akutnih egzacerbacija kod bolesnika s bronhiektazijama uz zadovoljavajući sigurnosti profil i nisku razinu razvoja rezistencije. 2019. objavljena je metaanaliza koja je potvrdila učinkovitost makrolida u redukciji akutnih egzacerbacija, ali i superiornost azitromicina u odnosu na druge makrolide u ovoj skupini bolesnika.
Europsko pulmološko društvo 2017. g. objavilo je europske smjernice za liječenje bronhiektazija gdje se savjetuje da se kod bolesnika koji imaju 3 i više akutnih egzacerbacija dugotrajno koriste makrolidi. 

KOPB

Azitromicin je poznat kao antibiotik izbora u liječenju akutnih egzacerbacija KOPB-a, međutim posljednjih se godina sve više govori o imunomodulatornoj primjeni azitromicina, osobito u fenotipskoj skupini bolesnika s učestalim egzacerbacijama.

Prvo istraživanje dugotrajne primjene azitromicina u prevenciji akutnih egzacerbacija KOPB-a, objavljeno je 2011. g. i pokazalo je da primjena azitromicina dovodi do smanjenja broja egzacerbacija uz poboljšanje kvalitete života uz vrlo mali broj nuspojava i mali rizik razvoja rezistencije. Navedene rezultate potvrdila je i COLUMBUS studija iz 2014. Obje studije pokazale su dobar sigurnosni profil što je osobito važno budući da su bolesnici s KOPB-om uglavnom starije životne dobi i s brojnim komorbiditetima, osobito kardiovaskularnim. 

Sam imunomodulatorni učinak objašnjava se djelovanjem azitromicina na neutrofilnu upalu koja je jedan od osnovnih patofizioloških mehanizama u nastanku KOPB-a.

GOLD smjernice danas preporučuju dugotrajnu primjenu azitromicina kod bolesnika s učestalim egzacerbacijama kod kojih se nije postigla kontrola bolesti trojnom inhalatornom terapijom i bivši su pušači. Preporuka je primjene azitromicina u dozi od 500 mg 3x tjedno kroz 6 mjeseci (1. studeni - 1. maj).

Astma

Prvi izvještaj o imunomodulacijskom učinku makrolida u liječenju bolesnika s astmom seže unatrag četrdesetak godina kada se zamijetilo da primjena troleandomicina snižava dozu oralnih kortikosteroida potrebnih za postizanje kontrole bolesti. Kasnije su objavljenje studije s primjenom eritromicina, roksitromicina i klaritromicina čiji su se rezultati pokazali oprečnima, a metaanaliza nije potvrdila učinkovitost ovih makrolida u liječenju kronične perzistentne astme. Međutim, studije s primjenom azitromicina pokazale su određene povoljne učinke.

AZISTAT je multicentrična, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija koja je ispitivala primjenu azitromicina kod bolesnika s teškom astmom i nije uspjela pokazati povoljan učinak primjene azitromicina na redukciju teških egzacerbacija. Međutim, subanaliza koja je obuhvatila samo bolesnike s neeozinofilnom teškom astmom pokazala je da primjena azitromicina dovodi do redukcije teških egzacerbacija. Utjecaj na neutrofilnu upalu dišnih putova koja se često nalazi u bolesnika s trajnom astmom rezistentnom na kortikosteroide, mogući je mehanizam imunomodulacijskog djelovanja azitromicina u toj bolesti. 

Godine 2017. publicirana je studija AMAZES, s bitno drukčijim rezultatima. Ovim istraživanjem želio se procijeniti učinak azitromicina na učestalost akutnih egzacerbacija i kvalitetu života u odraslih bolesnika s trajnom, nekontroliranom astmom na kombiniranoj terapiji ICS+LABA. Azitromicin je znatno smanjio broj egzacerbacija astme te poboljšao kvalitetu života, bez značajnog porasta rezistencije, a azitromicin je bio podjednako učinkovit u eozinofilnom i neeozinofilnom fenotipu bolesti.

Azitromicin i imunomodulacija infekcija

Kada se govori o antibioticima, obično se govori o njihovom učinku na bakterije i pretpostavlja se da oni nemaju nikakav učinak na domaćina. Međutim, zbog činjenice da se razlike u kliničkom ishodu nekih infektivnih bolesti ne mogu objasniti isključivo antimikrobnim učinkom uspoređivanih antibiotika, sve veći značaj počeo se pridavati protuupalnim i imunomodulatornim svojstvima makrolida i kod infektivnih bolesti.

Infekcije su često praćene snažnim odgovorom imunološkog sustava i posljedičnom upalnom reakcijom koja dovodi do oštećenja tkiva, a karakterizirana je nakupljanjem neutrofila u inficiranom području. Pokazalo se da pojedini makrolidi potiču degranulaciju i aktivaciju neaktiviranih neutrofila i na taj način dodatno pojačavaju obrambeni odgovor organizma na patogene.

Posljednjih nekoliko godina sve više se ispituje imunomodulatorna primjena makrolida i u liječenju virusnih infekcija kao što su infekcije rinovirusima, respiratornim sincicijskim virusom, adenovirusom, virusom gripe i parainfluence.

Nedavna istraživanja pokazala su da je visoka stopa smrtnosti od respiratornih virusnih infekcija rezultat preaktivnog upalnog odgovora, odnosno pojave citokinske oluje koju karakterizira ekstremna proizvodnja i izlučivanje brojnih protuupalnih citokina s posljedičnim razvojem teških kliničkih simptoma, poput plućnog edema, bronhopneumonije, alveolarnog krvarenja i sindroma akutnog respiratornog distresa.

Poznato je da makrolidi smanjuju upalnu kaskadu i prekomjernu proizvodnju citokina u virusnim infekcijama, a mogu smanjiti  i egzacerbacije povezane s virusom. Makrolidi, također,  mogu ometati ciklus replikacije virusa gripe, što rezultira inhibicijom stvaranja virusa iz zaraženih stanica.

Na temelju postojećih dokaza, azitromicin i makrolidi se mogu smatrati obećavajućom opcijom liječenja u liječenju respiratornih virusnih infekcija. 

Azitromicin i COVID-19

Početkom 2020.g. svijet se je suočio s novim koronavirusom SARS-CoV-2 i dotad nepoznatom COVID-19 bolesti. Pandemija koronavirusa značajno je utjecala na svaki aspekt života, a od COVID-19 bolesti do sada je oboljelo nešto više od 600 milijuna i umrlo više od 6,5 milijuna  bolesnika.

Danas, nakon gotovo dvije godine pandemije, daleko se više zna o patofiziologiji COVID-19, kliničkoj slici, čimbenicima rizika, ali i terapijskim i preventivnim opcijama. Dostupna su nam brojna cjepiva kao i različiti antivirusni lijekovi.

Međutim, u ranoj fazi pandemije, obilježenoj teškim kliničkim slikama i visokom smrtnošću među oboljelima, nije se puno znalo o virusu i o tome kako liječiti COVID-19, te se pokušavalo bolesnike liječiti dostupnim lijekovima kao što su hidroksiklorokin i azitromicin.

Azitromicin se vrlo rano počeo koristiti, prvenstveno zbog poznate imunomodulatorne učinkovitosti u liječenju virusnih infekcija. Prva značajna in vitro studija utvrdila je da azitromicin, kao slaba baza, dovodi do povećanja pH stanica domaćina, što može spriječiti ulazak, replikaciju i širenje virusa.

2020. godine objavljena je Francuska studija istovremene primjene azitromicina i hidrosiklorokina, čiji su rezultati upućivali na njihov moguć sinergistički učinak u liječenju COVID-19 infekcije. Kasnije su se javile i druge studije koje su sugerirale da uključivanje azitromicina može utjecati na tijek virusne infekcije, međutim radilo se uglavnom o studijama na malom broju ispitanika.

Tek su se tijekom 2021. pojavile dvije randomizirane, kliničke studije (PRINCIPLE i RECOVERY) na velikom broju ispitanika koje međutim, nisu pokazale učinkovitost azitromicina u COVID-19 bolesnika po pitanju smanjivanja mortaliteta i duljine hospitalizacije. Stoga danas, međunarodno priznate smjernice za liječenje COVID-19 (WHO, IDSA i NIH) ne zagovaraju primjenu azitromicina.

Međutim, unatoč svim relevantnim smjernicama i preporukama, još uvijek je primjena azitromicina prisutna u brojnim zemljama, osobito u Indiji.

Zaključak

Azitromicin je više od antibiotika. Zahvaljujući svom imunomodulatornom i protuupalnom  učinku danas je standard liječenja bolesnika s cističnom fibrozom, terapijska opcija za bolesnike s bronhiektazijama, KOPB-om i astmom te potencijalna budućnost u liječenju najtežih virusnih infekcija.

Literatura

1. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M, Izumi T, Ando M. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(6 Pt 1):1829‐1832. doi:10.1164/ajrccm.157.6.9710075
2. Zimmermann P, Ziesenitz VC, Curtis N, Ritz N. The Immunomodulatory Effects of Macrolides-A Systematic Review of the Underlying Mechanisms. Front Immunol. 2018;9:302. Published 2018 Mar 13. doi:10.3389/fimmu.2018.00302
3. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290(13):1749‐1756. doi:10.1001/jama.290.13.1749
4. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, et al. Effect of Azithromycin Maintenance Treatment on Infectious Exacerbations Among Patients With Non–Cystic Fibrosis Bronchiectasis: The BAT Randomized Controlled Trial. JAMA. 2013;309(12):1251–1259. doi:10.1001/jama.2013.1937
5. Wong C, Jayaram L, Karalus N, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):660‐667. doi:10.1016/S0140-6736(12)60953-2
6. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J. 2017;50(3):1700629. Published 2017 Sep 9. doi:10.1183/13993003.00629-2017
7. Albert, RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JAD, Criner CJ et al. Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365:689-698 DOI: 10.1056/NEJMoa1104623
8. Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2(5):361‐368. doi:10.1016/S2213-2600(14)70019-0
9. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68(4):322‐329. doi:10.1136/thoraxjnl-2012-202698
10. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10095):659‐668. doi:10.1016/S0140-6736(17)31281-3
11. Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010;36(3):646‐654. doi:10.1183/09031936.00095809
12. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Int J Antimicrob Agents. 2020;105949.doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
13. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis. 2020;34:101663. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101663
14. PRINCIPLE Trial Collaborative Group. Azithromycin for community treatment of suspected COVID-19 in people at increased risk of an adverse clinical course in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial. Lancet. 2021;397(10279):1063-1074. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00461-X.
15. RECOVERY Collaborative Group. Azithromycin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10274):605-612. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00149-5.