Novi koronavirus, COVID-19

Osnovni predilekcijski organi zahvaćeni kod COVID-19 bolesti pluća i krvožilni sustav, te da klinički tijek bolesti, uz interindividualnu ovisnost stupnja reakcije na infekciju, podjednako ovisi o prisutnosti komorbiditeta, poglavito respiratornih stanja, onkoloških bolesti, šećerne bolesti, te ostalih bolesti iz kardiovaskularnog kontinuuma.

Krajem prosinca 2019 u Wuhanu, glavnom gradu pokrajine Hubei, u središnjem dijelu Republike Kine, pojavilo se grupiranje slučajeva atipičnih pneumonija, uzrokovanih nepoznatim uzročnikom¹. Nekoliko dana kasnije potvrđeno je da se radi o novom tipu korona virusa (CoV), koji uzrokuje teški akutni respiratorni distresni (SARS) sindrom, a nazvan je CoV2, odnosno COVID-19². SARS-CoV-2 virus, uzročnik COVID-19, spada u rod beta korona virusa, pod-rod sarbekovirus, koji je filogenetski blizak s dva odranije poznata korona virusa pronađenih kod šišmiša u centralnoj Kini, te relativno blizak s ranije poznatim SARS-CoV i MERS-CoV³. Virus je sastavljen od 4 strukturalna proteina: šiljaka (engl. spike-S); membrane (M); ovojnice (engl. envelope-E) i nukleokapside (N)⁴. Humani receptor za COVID-19 predstavlja angiotenzin konvertazni enzim 2 (ACE-2), koji je slične morfološke građe sa S proteinom⁵. ACE-2 receptor osobito je izražen na stanicama respiracijskog epitela, glatko-mišićnim stanicama arterija, endotelnim stanicama u arterijama i venama, miokardijalnim pericitima, kapilarnim endotelnim stanicama, te stanicama mreže intramiokardijalnih koronarnih arteriola i venula^6-8. Upravo zbog organotropne distribucije receptora za ACE-2 ne iznenađuje podatak da su osnovni predilekcijski organi zahvaćeni kod COVID-19 bolesti pluća i krvožilni sustav, te da klinički tijek bolesti, uz interindividualnu ovisnost stupnja reakcije na infekciju, podjednako ovisi o prisutnosti komorbiditeta, poglavito respiratornih stanja, onkoloških bolesti, šećerne bolesti, te ostalih bolesti iz kardiovaskularnog kontinuuma⁹.

Od dana prijavljivanja prvog klastera bolničkih slučajeva u Kini, 31. prosinca 2019, do kada je virus izoliran 7. siječnja 2020, bilo je ukupno prijavljeno samo 41 slučajeva infekcije i jedan smrtni slučaj¹⁰. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) potom izdaje Praktične savjete za putnike na međunarodnim putovanjima 10. siječnja 2020, nadalje proglašava epidemiju javno-zdravstvenom prijetnjom međunarodnog značenja 30. siječnja 2020 (11.950 slučajeva u 27 država svijeta, 259 smrtnih slučajeva), a finalno je kategorizira kao pandemiju 11. ožujka 2020 (126.214 slučajeva, u 126 država, te 4.628 smrtnih slučajeva¹¹. Slijedila je gotovo nevjerojatna dinamika rasta broja slučajeva: 1.037.766 (50.753‚ 1 umrlih) 1. travnja 2020; 2.040.500 (129.576) 13.travnja 2020; 5.001.573 (341.965) 17. svibnja 2020; 10.0240.424 (542.960) 25. lipnja 2020; 50.375.212 (1.327.949) 6. studeni 2020; 100.141.063(2.256.748) 25. siječnja 2021, do 183.401.645 (3.971.421) 1. srpnja 2021. (dostupno na url: https://www.worldometers.info/coronavirus/).

Poremećaji koagulacije i njihove kliničke manifestacije česti su dionici COVID-19 infekcije, koreliraju sa stupnjem težine bolesti, te u tom scenariju obično predstavljaju negativne prognostičke ishode¹². Pretežito se radi o povećanoj sklonosti pro-trombotskom stanju. Na drugoj strani, poremećaji koagulacije, u vidu povećane sklonosti krvarenju bitno su rjeđi uz COVID-19 bolest. Shvaćanje opsega problema kliničkih poremećaja koagulacije postepeno je evoluiralo tijekom pandemije, osobito u smislu prepoznavanja rizičnosti ishoda, te se u kasnijim studijama sve veća pažnja poklanja prevenciji, dijagnostici, optimiziranom nuzvirusnom liječenju, koje dovodi do poboljšanih ukupnih ishoda liječenja¹³. Zahvaljujući važnosti prepoznavanja problema, dolazi i do promjena prevalencije osnovnih kliničkih entiteta, te ujednačavanja kliničkih studija, gdje u studijama iz kasnih faza pandemije imamo bitno više podataka o trombozama, embolijama i drugim oblicima poremećaja koagulacije u sklopu COVID-19 bolesti. Budući da se radi o globalno proširenom medicinskom problemu, uz tehnološko-društvenu neujednačenost, različite nivoe organizacije zdravstvene skrbi, promjene praga hospitalizacija, dostupnosti medicinskih materijala i intervencija, tako da nas i ne treba iznenađivati očekivano velika neujednačenost između studija, te velik raspon spektra kvalitete i reprezentativnosti poremećaja koagulacije kroz dostupnu literaturu.

Patofiziološke osnove promjena koagulantne kaskade uz COVID-19 infekciju

Endotelne stanice su jedan od dominantnih ciljnih lokalizacija COVID-19 infekcije. Zahvaćenost endotelne stanice infekcijom manifestira se u vidu ozljede, upale ili smrti endotelne stanice, mikrovaskularnom upalom, što dijelom može i perpetuirati akutni respiratorni distresni sindrom, citokinsku oluju i sindrom multiorganskog popuštanja.

U patofiziologiji tromboze sudjeluju procesi endotelne ozljede, staze krvi i hiperkoagulabilnosti krvi, odnosno trijasu koji nam je kroz neke konceptualne modifikacije poznat već od davne 1855. godine zahvaljujući Rudolphu Virchowu¹⁴. Svaki od konstitutivnih entiteta u Virchowljevoj trijadi, zasebno ili u kombinacijama može se aktivirati, osobito kod težih oblika COVID-19 infekcije¹⁵.

Staza krvi potpomognuta je od nekoliko elemenata COVID-19 infekcije, kao posljedica pada aktivnosti i mirovanja zbog febrilne virusne bolesti, a izraženija je u težim oblicima bolesti gdje su bolesnici vezani za krevet, ili sedirani / imobilizirani tijekom asistirane mehaničke ventilacije.

Endotelne stanice su jedan od dominantnih ciljnih lokalizacija COVID-19 infekcije. Zahvaćenost endotelne stanice infekcijom manifestira se u vidu ozljede, upale ili smrti endotelne stanice, mikrovaskularnom upalom, što dijelom može i perpetuirati akutni respiratorni distresni sindrom, citokinsku oluju i sindrom multiorganskog popuštanja¹⁶. Nadalje, može se i dogoditi ozljeda endotela potaknuta aktivacijom sustava komplementa, što se također više manifestira u težim oblicima bolesti^{17 18}. U istom smislu, pronađena je pozitivna dinamika biljega endotelne funkcije, poput Von Willebrandova faktora (vWF), tkivnog aktivatora plazminogena (t-PA), topljivog trombomudulina (sTM), inhibitora aktivatora plazminogena 1 (PAI-I), te topljivog endotelnog selektina (sE-selectin)¹⁹. Uz pronađenu interkorelaciju pokazatelja endotelne dinamike, opažena je značajna prognostička korelacija s pojavom težih oblika bolesti¹⁹. Endotelna ozljeda može nastupiti i u sklopu instrumentacije intravaskularnim kateterima, koji se postavljaju za monitoring bolesnika, dijagnostičko uzorkovanje, ali i terapijske intervencije, sve do mehaničke cirkulacijske potpore u vidu veno-venske ili veno-arterijske ekstrakorporalne membranozne oksigenacije (ECMO)^{20 21}.

Promjene hemoreoloških svojstava krvi i koagulacijskih faktora, kao treći parametar Virchovljeve trijade također su opisane uz COVID-19 bolest²². U više studija pronađena je povišena viskoznost, u jednoj studiji 2,6 – 4,2 centipoisa (cP; referentni raspon, 1,4 − 1,8 cP), a koja je bila u vezi s pojavom tromboembolizacije, klinički težih oblika bolesti uz zahvaćenost endotela, te znakove popuštanja više organskih sustava^22-24. Pokazalo se da je terapijska plazmafereza bila učinkovita, uz smanjenje iznosa viskoznosti, te poboljšanje parametara protrombotskog i upalnog zbivanja, u jednoj manjoj studiji na 6 bolesnika s kritično teškim oblikom bolesti, liječenim u intenzivnoj jedinici²³. Nešto je širi raspon promjena koagulacijskih parametara, pa su primjerice u težim oblicima COVID-19 infekcije pronađene povišene vrijednosti ili trend povišenosti faktora VIII, von Willebrandova faktora, fibrinogena, D-dimera, te snižene vrijednosti faktora V i VII, proteina C, proteina S i ADAMTS13 vWF (von Willebrand proteaza za uklanjanje faktora)^25-28. Također su, kod težih oblika COVID-19 bolesti opisani poremećaji tzv. ugasle trombolize, u kojoj je kompletno zaustavljena liza trombotskog materijala nakon 30. minute, te porastom D-dimera, a često je povezana sa sistemskim embolizacijama i zatajenjem bubrega²⁹. Testovi viskozielastične rotacijske tromboelastometrije kod kritično teških bolesnika s COVID-19 potvrdili su normalizaciju koagulacijskih nalaza tek 12 tjedana nakon preboljele bolesti, uz izvjesnu impliciranost potencijalne koristi od duljeg trajanja terapije nakon preboljenog COVID-19 ³⁰.

Duboka venska tromboza, i plućna embolija uz COVID-19 infekciju

Kontradiktorna kombinacija duboke venske tromboze i krvarenja, može se naći kod bolesnika s teškim oblicima COVID-19 bolesti, koji su liječeni u intenzivnim jedinicama.

Različiti klinički oblici tromboza identificirani su kao relativno učestale komplikacije COVID-19 bolesti, češće su u potrebi intenzivnog liječenja, te imaju veću smrtnost³¹. Protrombotske komplikacije bitno su češće u COVID-19 bolesnika, nego u sličnih bolesti poput primjerice gripe, unatoč podjednakoj intrahospitalnoj primjeni tromboprofilaktičke terapije³². U metaanalizi 20 studija s 1988 bolesnika utvrđen je tromboembolijski supstrat kod gotovo trećine oboljelih³³. Od toga učestalost duboke venske tromboze bila je 19,8 % (95 % interval pouzdanosti-CI: 10,5 - 34,0 %), dok je plućna embolija bila zastupljena kod 18,9 % (95 % CI: 14,4-24,3 %)³³. Opažen je porast učestalosti duboke venske tromboze u odnosu na dob bolesnika, te rast učestalosti plućne embolije u vezi s većim indeksom tjelesne mase³³. Kompleks tromboembolizama, odnosno duboke venske tromboze i plućne embolije značajno su češće pronađeni kod bolesnika koji su zbog težine bolesti hospitalizirani u jedinicama intenzivnog liječenja, kod gotovo u četvrtine hospitaliziranih, gdje se uz težu kliničku sliku bolesti primjenjuju višestruke invazivne metode liječenja, a što sve doprinosi trombogenosti³⁴. Neočekivano visoka stopa dubokih venskih tromboza (n=27/34) pronađena je u COVID-19 bolesnika liječenih u intenzivnim jedinicama kod kojih se provodio aktivni prospektivni dijagnostički nadzor, odnosno dijagnostika obojanim dopplerom kod svih prijama³⁵.  Venske tromboze neočekivano su se znale javiti kod hospitaliziranih bolesnika unatoč primjeni profilaktičke, ponekad  i pune terapijske doze niskomolekularnog heparina^{36 37}. Rizični čimbenici za pojavu duboke venske tromboze, uz profilaktičku dozu antikoagulansa analizirani su u studiji na 3.000 hospitaliziranih bolesnika, te su modelom multivarijatne analize kao faktori rizika izdvojeni raniji infarkt ili koronarna bolest, starija dob, rasa i jako povišene vrijednosti D-dimera³⁸. Vrijedi istaknuti, da je u potonjoj kohorti također značajno veća smrtnost zabilježena u spomenutoj grupaciji koja je imala trombozu³⁸. Prethodna tromboza, odnosno stara tromboza (starija od 9 godina) u anamnezi pokazala se kao značajan rizik za razvoj težih oblika bolesti COVID-19, te potrebom hospitalizacija, više kod muškog spola³⁹. U studijama koje su se pratile COVID-19 bolesnike u intenzivnim jedinicama, na mehaničkoj ventilaciji, te uz primjenu profilaktičkih doza antikoagulantne terapije, stopa venskih tromboembolija bila je prisutna u 7 – 15 %^{38, 40}. Kontradiktorna kombinacija duboke venske tromboze i krvarenja, može se naći kod bolesnika s teškim oblicima COVID-19 bolesti, koji su liječeni u intenzivnim jedinicama, češće je opisana uz primjenu ekstrakorporalne membranske oksigenacije, vjerojatno kao multidimenzionalne posljedice većeg stupnja težine bolesti, mehaničke instrumentacije, te interferencije protuzgrušavajuće terapije⁴¹.  Kod oboljelih od COVID-19 koji se pogoršavaju, a kod kojih se razviju neurološki simptomi, nakon isključenja encefalopatogenih i meningealnih citotoksičnih učinaka virusa svakako treba uzeti u obzir mogućnost tromboze centralnih venskih sinusa⁴². Obećavajuća je činjenica da tromboza centralnih venskih sinusa dobro odgovara na terapiju, te se u za sada potvrđenih tretiranih slučajeva bilježi relativno niska stopa smrtnosti⁴².

U analizi slučajeva postmortalno, pronađena je iznenađujuće visoka stopa dubokih venskih tromboza, embolizacija plućnih arterija, kao i mikrotromboza alveolarnih kapilara, u iznosu od 45 – 60 %^{43, 44}. Zanimljivo, u potonjoj studiji na 12 ispitanika pronađena je bilateralna duboka venska tromboza kod 7/12,  a da niti u jednom slučaju nije bilo zaživotne sumnje na trombozu tokom liječenja, 5/12 je imalo plućnu emboliju, od kojih su 4/5 umrli od plućne embolije, a tromboprofilaktička terapija primjenjivana je zaživotno kod 4/12 ⁴⁴.

Arterijske tromboze, ateroskleroze i kardiovaskularni kontinuum uz COVID-19 infekciju

Pozitivni biljezi lezije miokarda, pokazali su se u više studija kongruentno kao značajan negativni prognostički čimbenik kod COVID-19 bolesti u smislu značajno češće potrebe intenzivnog liječenja, neinvazivne i invazivne mehaničke ventilacije, te višestruko uvećane stope mortaliteta.

Ozljeda endotelnih stanica neposrednom citotoksičnosti SARS-CoV-2 virusa, ali i preko brojnih ostalih mehanizama može dovesti do pogoršanja aterosklerotskog procesa, endotelne upale, rupture plaka, embolizacije, te brojnih drugih posljedičnih neželjenih komplikacija iz spektra kardiovaskularnog kontinuuma^{45, 46}. Akutna ishemija okrajine može se naći kod nemalog broja od 3 – 15 % hospitaliziranih bolesnika s težim oblicima COVID-19, a povezana je sa značajnim nezavisnim pogoršanjem ishoda, te visokom stopom smrtnosti, koja dostiže i do polovine oboljelih^{47, 48}. Iako je akutna ishemija okrajina tipično vezana za prisustvo periferne arterijske bolesti, često i fibrilacije atrija, kao i ponderiranija više kroničnih kardiovaskularnih komorbiditeta, primijećeni su slučajevi uz COVID-19 infekciju kod kojih nije bilo uobičajenih čimbenika rizika, čak i tijekom primanja tromboprofilaktičke terapije⁴⁹.

U velikoj seriji od 3.334 hospitaliziranih COVID-19 bolesnika učestalost infarkta miokarda bila je 8,9 %, dok je cerebrovaskularna tromboza i moždani udar bio niže učestalosti 1,6 %³⁸. Pozitivni biljezi lezije miokarda, pokazali su se u više studija kongruentno kao značajan negativni prognostički čimbenik kod COVID-19 bolesti u smislu značajno češće potrebe intenzivnog liječenja, neinvazivne i invazivne mehaničke ventilacije, te višestruko uvećane stope mortaliteta (odnos rizika [HR] = 7,02; 95 % intervali pouzdanosti [CI], 4,45 - 11,08; statistička značajnost, p < 0,001)^{50, 51}. Vaskularni komorbiditeti bili su značajan čimbenik produljenog boravka u bolnici i veće smrtnosti, kod COVID-19 bolesnika sa srčanim popuštanjem⁵². Također vrijedi napomenuti, da u nejasno pogoršanih slučajeva COVID-19 bolesti, koji razviju bol u trbuhu, van virusnog gastroenterokolitisa, a kliničkim pregledom imaju „miran“ nalaz abdomena, se može raditi o mezenterijalnoj ishemiji, te je potrebno senzibilizirati razmišljanje prema ovoj rjeđoj, ali ozbiljno smrtonosnoj komplikaciji⁵³. Kada okrenemo pilu dijelom naopako, poštujući činjenicu da aterosklerotski proces obično uključuje upalno zbivanje u mediji krvne žile, promjene endotela, nakupljanje lipida i eventualni odlučni korak aterotromboze, ni ne iznenađuje nas podatak da je u jednoj velikoj metaanalizi (n = 41.807) pronađena nevjerojatna 35 %-tna redukcija prilagođene stope smrtnosti hospitaliziranih COVID-19 bolesnika koji su uzimali statinsku terapiju⁵⁴. Nadalje, slični rezultati primijećeni su kod drugih kardioprotektivnih lijekova poput renin angiotenzin aldosteronskih antagonista, tako je primjerice obustava navedene grupe lijekova bila povezana s relativnim porastom smrtnosti od 33 %, uz dodatni kumulativ, da je primjenom sartana smrtnost bila relativnih 23 % manja u odnosu na kontrole⁵⁵.

COVID-19 bolest iz više razloga, primjerice febriliteta dovodi do porasta frekvencije rada srca, pojave aritmija, veće potrebe za kisikom, te dodatno bolesnici zbog hipoksije imaju prekomjerni kronotropni odgovor na dispneju koja se javlja u manjim naporima od fiziološki očekivanih, te bi za očekivati bilo i koristi od terapije beta blokatorima^56-58. Premda trenutno ne raspolažemo većim brojem nezavisnih dokaza visoke razine, prema dosadašnjim spoznajama bi se i od grupe kardioprotektivnih beta-blokatora može predmnijevati poboljšanje ishoda COVID-19 bolesti, što je dijelom posredno potvrđeno preko slučajeva COVID-19 bolesnika sa srčanim popuštanjem, gdje je na sličan način ukidanje terapije beta blokatorima dovodilo do povećane smrtnosti⁵⁹.

Krvarenje i COVID-19 infekcija

Od hemoreoloških poremećaja koji mogu povećati sklonost krvarenju treba istaknuti različite oblike (imuno)trombocitopenija, promjene parametara koagulacijske kaskade ili prisustvo faktora poput lupusnog antikoagulansa.

Poremećaji hemostaze u vidu krvarenja bitno su rjeđe učestalosti uz COVID-19 infekciju, a značajnim su dijelom posljedica primjene različitih terapija koje mogu povećavati sklonost krvarenju. U prilog tome potvrdno govori jedna veća metaanaliza koja je uključivala preko 67.000 bolesnika, u kojoj je zabilježena učestalost hemoragijskog moždanog udara od 0,46 % (stopa smrtnosti 44,7 %), nasuprot ishemijskom (protrombotski) od 1,11 % (stopa smrtnosti 36,2 %), odnosno omjerom prevalencija 28 % prema 72 %, navedenim redoslijedom⁶⁰. Moždani udari uz COVID-19 bolest obično su se javljali u bolesnika od 65 godina, te su imali stopu smrtnosti od 32 %⁶¹. Kod kritično teških bolesnika pronađene su promjene tzv. mikrosusceptibilnosti raznih struktura mozga, koje su posljedica u slučaju COVID-19 bolesti opstrukcije venskog protoka i arterijskih mikrohemoragija u središnjem živčanom sustavu bolesnika liječenih mehaničkom ventilacijom ili ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom⁶².

Iako se gastrointestinalni simptomi relativno često mogu pronaći kod COVID-19 bolesnika, gastrointestinalna krvarenja su zapravo dosta rijetka, tako je primjerice u jednoj multicentričnoj studiji na 1.992 ispitanika iz 36 centara tek je kod 24 bolesnika bila indicirana hitna endoskopija⁶³. U spomenutom uzorku endoskopija bilo je 13 krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog sustava zbog ezofagitisa, gastritisa, gastroduodenalnih ulkusa, te zabilježena samo jedna intervencija na arteriovenskoj malformaciji koja je zahtijevala endoskopsku mehaničku hemostazu postavljanjem klipse⁶³. U pogledu kolonskopija, 4/7 je učinjeno zbog manifesnog donjeg gastrointestinalnog krvarenja; odnosno zbog divertikulitisa, rektalnih ulkusa, hemoroida i rektalnog ulkusa⁶³. Praktički vrlo slične rezultate objavila je jedna druga grupa autora, gdje su se u uzorku od 987 hospitaliziranih bolesnika našla 41 s gastrointestinalnim krvarenjem, te je učinjeno kohortno uparivanje (engl. case-control) preko 82 kontrole iz istog polaznog uzroka⁶⁴. U navedenom uparenom uzorku normiranom prema egzistenciji gastrointestinalnog krvarenja, utvrđeno je da preko 70 % bolesnika s krvarenjem imalo u terapiji lijekove koji povećavaju rizik sluzničnog krvarenja (nesteroidni i antikoagulantni), da u bolesnika s COVID-19 bolesti koji su krvarili iz gastrointestinalnog trakta nije bilo veće smrtnosti nego u kontrola, te da su se krvarenja bitno češće događala u bolesnika s prethodnom anamnezom gastrointestinalnog krvarenja⁶⁴.

Od hemoreoloških poremećaja koji mogu povećati sklonost krvarenju treba istaknuti različite oblike (imuno)trombocitopenija, promjene parametara koagulacijske kaskade ili prisustvo faktora poput lupusnog antikoagulansa^{65, 66}. Imuni oblici trombocitopenija mogu se javiti kao reakcija na cjepivo, obično vektorsko adenovirusno (nisu zabilježeni kod mRNA cjepiva), gdje se često uz prisustvo diseminirane intravaskularne koagulopatije događa reakcija slična heparinom induciranoj trombocitopeniji i stvaranju antitrombocitnih faktora 4 imunoglobulina-G (IgG), koja se uglavnom prezentira kao tromboza, a tek rjeđe kao krvarenje⁶⁷. Potonje mogu biti atipičnih lokalizacija (venskih sinusa, vena splahnikusa) ili „očekivanih“ poput ishemijskog moždanog udara, infarkta, plućne embolije ili duboke venske tromboze⁶⁷.

Diseminirana intravaskularna koagulopatija prisutna je u oko 3 % COVID-19 bolesnika i obično je povezana s kritično teškim oblicima bolesti^{68 69}. Sklonost krvarenju uz diseminiranu intravaskularnu koagulopatiju rjeđe je incidencije, obično se vidi u akutnoj dekompenziranoj fazi, dok je kronična kompenzirana faza više karakterizirana protrombotskim zbivanjima⁶⁹. Postoji proces nalik diseminiranoj intravaskularnoj koagulopatiji, koji dovodi do upalno posredovanih promjena u koagulaciji, odnosno upalne koagulopatije koja uz opsežne lezije endotela i kapilarnu kongestiju, što je odgovorno za procese proširenog bilateralnog oblika COVID-19 pneumonije i razvoja adultnog respiratornog distresnog sindroma, ili sistemske distribucije, te povezano s visokim stopama smrti^{43, 70, 71}. Istovremena kombinacija krvarenja i tromboze, kako je i ranije spomenuto, opisana je u kritično teških oblika COVID-19 bolesti liječenih mehaničkom potporom cirkulaciji/respiraciji- ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom, gdje je uz težu proširenost bolesti dijelom promovirana primjenom većih doza protuzgrušavajuće terapije^{21 41}.

Terapija poremećaja zgrušavanja u COVID-19 bolesti

Poseban benefit od uvođenja antikoagulantne terapije u zbrinjavanju COVID-19 bolesnika pronađen je u značajnom smanjenju stope komplikacija, te poboljšanju ukupnih ishoda liječenja, poglavito smrtnosti.

Kako je već i ranije spomenuto, ali nije suvišno rekapitulirati da u trenutku pisanja članka postoje brojne neujednačene studije, te da je između studija velik raspon raznorodnih karakteristika uzorka bolesnika, težine slučajeva, modaliteta liječenja, iz brojnih centara širom svijeta, kroz razne faze pandemije¹³. Nadalje, relativno malen je broj prospektivnih randomiziranih ispitivanja,  kao i manji opseg iskustva temeljenih na velikim kliničkim registrima, zbog čega objektivno postoje poteškoće u generiranju jednoznačnih preporuka visokog razreda snage kroz prizmu medicine utemeljene na dokazima⁷². Na drugoj strani obilje biološkog uzorka, evolucija mutacija virusa i faza pandemije, te kompleksnost domaćina u odnosu na genetski ustroj i prisustvo različitih komorbiditeta dovode do šireg spektra potencijalnih kliničkih slika, ishoda bolesti i razvoja komplikacija, te je potrebno još vremena i znanja da se definiraju nešto smislenije redundancije iz stvarnog života u smislu definiranja optimalnih modaliteta liječenja različitih faza COVID-19 bolesti.

Budući da su novi koronavirus i trombotski poremećaji blisko povezani, grupa iz Nizozemske ispitivala je značaj protuzgrušavajuće terapije kod ispitanika koji su je uzimali prema nekoj kroničnoj indikaciji prethodno hospitalizaciji zbog COVID-19 bolesti⁷³. U grupi 500-injak uključenih bolesnika, od čega je 57 bilo na novim antikoagulantim lijekovima, a 53 na varfarinu, prateći mortalitet iz bilo kojeg razloga⁷³. Pronađena je značajna 47 %-tna redukcija smrtnosti u grupi na direktnom oralnom antikoagulansu, u odnosu na kontrole bez protuzgrušavajuće terapije, te 23 %-tna redukcija u grupi na varfarinu prema kontrolama⁷³. Interesantno je napomenuti da su u podgrupnoj analizi primjene novih lijekova, nije zabilježena niti jedna smrt unutar 30 dana kod bolesnika koji su uzimali dabigatran⁷³. Poseban benefit od uvođenja antikoagulantne terapije u zbrinjavanju COVID-19 bolesnika pronađen je u značajnom smanjenju stope komplikacija, te poboljšanju ukupnih ishoda liječenja, poglavito smrtnosti.

U metaanalizi koja je uključivala preko 27.000 hospitaliziranih bolesnika pronađeno je da primjena antikoagulantne terapije smanjuje intrahospitalnu smrtnost za 50 %, te da je bila učinkovita u profilaktičkim i terapijskim doziranim režimima⁷⁴. Učinci terapijski dozirane primjene kod podgrupe bolesnika hospitaliziranih u jedinicama intenzivnog liječenja smanjivali su za 70 % stopu smrtnosti, ali su bili i povezani s 2,5 puta većom stopom krvarenja⁷⁴.

Korist od rane primjene tromboprofilakse (supkutani heparin ili enoksaparin) u ranoj fazi hospitalizacije zbog COVID-19 bolesti, potvrđena je u velikoj kohortnoj opservacijskoj studiji iz Sjedinjenih Američkih Država, gdje je multicentrično u sustavu veteranskih bolnica u ranoj fazi pandemije od ožujka do srpnja 2020. uključeno oko 4.300 bolesnika⁷⁵. Ispitivan je 30-dnevni mortalitet, intrahospitalna smrtnost, povećanje doze u terapijsku i krvarenje koje je zahtijevalo terapijsku intervenciju⁷⁵.  U navedenoj studiji, u odnosu na ne-primjenu pronađena je 27 %-tna redukcija u smrtnosti (30 dnevni mortalitet) od primjene tromboprofilakse, te podudarni iznosi u sekundarnim ishodima (povećanje doze lijeka, intrahospitalni mortalitet), te da nije bilo povećanja rizika klinički značajnih krvarenja⁷⁵. INSPIRATION studija uspoređivala je primjenu standardne profilaktičke i intermedijarne doze niskomolekularnog heparina, na 600 bolesnika u 10 univerzitetskih bolnica u Iranu kod COVID-19 bolesnika s težim oblicima bolesti hospitaliziranim u jedinicama intenzivnog liječenja⁷⁶. Usporedba ta dva režima nije pronašla značajne razlike u primarnom ishodu, koji je bio kompozit venske ili arterijske tromboze, liječenje ekstramembranskom cirkulacijskom potporom ili 30-dnevnog mortaliteta⁷⁶. Sekundarno, bila je otprilike podjednaka stopa krvarenja između dvije grupe, a teške trombocitopenije javile su se samo primjenom intermedijarne grupe doziranja, te su autori zaključili da rutinska primjena intermedijarnih doza profilakse kod prijema u jedinice intenzivnog liječenja nije stručno opravdana⁷⁶.

Otprilike podudarni zaključci doneseni su još u jednoj velikoj multicentričnoj studiji, provedenoj na 651 bolesnika iz 31 centra u Brazilu⁷⁷. Studija je uključivala bolesnike starije od 18 godina, koji su hospitalizirani, nakon trajanja simptoma barem 14 dana, te su imali povišene D-dimere, a primali su standardno dozirani niskomolekularni heparin, ili terapijski dozirani s promjenom u novi antikoagulantni lijek rivaroksaban u terapijskoj dozi, uz praćenje kliničkog pogoršanja, trajanja hospitalizacije, vremena do smrti, trajanja potpore kisikom do 30-og dana, dok je primarni sigurnosni ishod uključivao veliko ili klinički relevantno drugo krvarenje tokom perioda od 30 dana⁷⁷. Zaključci ACTION studije bili su da u spomenutoj grupi bolesnika terapijski doziran enoksaparin, uz nastavak terapijski doziranog rivaroksabana do 30-og dana liječenja nije dovodio do unapređenja kliničkih ishoda liječenja, a povisivao je rizike krvarenja u odnosu na profilaktički doziranu antikoagulaciju, te se preporuča izbjegavati rutinsku primjenu terapijskih doza⁷⁷. Postoje i oprečna stajališta, te je primjerice u jednoj randomiziranoj prospektivnoj studiji, ali na malom broju ispitanika, te u jednoj retrospektivnoj studiji opažen suprotni rezultat, da su veće doze tromboprofilakse bile povezane s boljim ishodima liječenja, s ili bez veće stope krvarenja^{78, 79}. Kod kritično teških bolesnika na mehaničkoj ventilaciji, pronađena je niža stopa plućnih embolija (87 % manja, odnosno 2/11 u omjeru na 11/22) i prema tome nešto bolji klinički ishod u grupi terapijski doziranog enoksaparina ili niskomolekularnog heparina⁸⁰. Kod bolesnika koji imaju indikaciju za antikoagulantnu terapiju (duboka venska ili arterijska tromboza, fibrilacija atrija ili drugo), a imaju anamnezu heparinom inducirane trombocitopenije ili su je razvili u toku liječenja heparinom indicirana je primjena fondaparinuksa tijekom zbrinjavanja COVID-19 bolesti⁸¹. Slično tome, kod razvoja tromboze  u sklopu trombocitopenije kao komplikacije adenovirusnih vektorskih cjepiva također uz primjenu intravenskog imunoglobulina od antikoagulantne terapije dolazi u obzir fondaparinuks⁸¹. Dozu enoksaparina potrebno je smanjiti ukoliko je klirens kreatinina ispod 30 ml/min, a ispod 15 ml/min se preporuča zamjena, odnosno primjena nefrakcioniranog heparina^{82 83}. Također, no uz nešto nejasnije kriterije savjetuje se individualizacija doziranja prema tjelesnoj težini, primjerice redukcijom doze kod bolesnika lakših od 70 kilograma (3.800 i.j.sc. prema 5.700 i.j.sc.) ili povećanjem doze enoksaparina na 40 mg u dvije dnevne doze za tromboprofilaksu kod bolesnika težih od 120 kilograma⁷⁶. Nefrakcionirani heparin s ili bez kirurške intervencije indiciran je u kontinuiranoj terapiji kod bolesnika s akutnom ishemijom okrajine⁸³. Nefrakcionirani heparin indiciran je liječenju proksimalne ili proširene duboke venske tromboze  ili plućne embolije, te se u nekim studijama pokazao superiornijim od niskomolekularnog heparina, iako spomenuti učinak može parcijalno biti posredovan promjenama farmakodinamike uslijed poremećaja cirkulacije u sklopu disbalansa tekućina i elektrolita, citokinske oluje ili razvoja šoka s višesustavnim zatajenjem organa i supkutanom hipoperfuzijom⁸⁴. Uz pleiotropne učinke nefrakcioniranog heparina, dio pak pozitivnih učinaka vjerojatno je moguće pripisati dokazanim interakcijama nefrakcioniranog heparina u smislu inhibicije virusnog S-proteina neovisno od ACE-2 receptora^{85 86}.

Primjena fibrinolitičke terapije (tkivni aktivator plazminogena ili drugi) rezervirana je za kritično teške slučajeve, primjerice tešku arterijsku ishemiju okrajina, akutnu trombotsku leziju kao uzrok moždanog udara, opsežno proširenu duboku vensku trombozu s kritičnom ishemijom, ili opsežno proširenom plućnom embolijom sa zatajenjem desnog srca i razvojem kolapsa cirkulacije^{87 88}.

Uloga terapije acetilsalicilnom kiselinom na COVID-19 bolest

Metaanalizom na oko 14.000 bolesnika koji su uzimali ASK prije ili nakon što su oboljeli od COVID-a-19 pronađeno je da primjena niskodoznog ASK smanjuje mortalitet za 46 %, a u analizi podgrupa, kod bolesnika kojima je ASK uveden tokom hospitalizacije za 39 %.

Acetilsalicilna kiselina (ASK) jedan je od najstarijih i najpoznatijih antitrombocitnih lijekova, s dugom tradicijom proizvodnje u Republici Hrvatskoj, čija je potrošnja dosta zastupljena u općoj populaciji, najviše u smislu sekundarne prevencije neželjenih kardiovaskularnih događaja⁸⁹. ASK ima multiple pleiotropne učinke koji mogu koristiti u liječenju COVID-19 bolesti poput pozitivnog antritrombocitnog učinka, poboljšanja kod diseminirane intravaskularne koagulopatije, antivirusnih učinaka preko nuklearnog faktora (NF)-kB, COX-2, SOD-1, interferona i iNOS inhibicijskih puteva⁹⁰. Slično antikoagulantnoj terapiji, metaanalizom na oko 14.000 bolesnika koji su uzimali ASK prije ili nakon što su oboljeli od COVID-a-19 pronađeno je da primjena niskodoznog ASK smanjuje mortalitet za 46 %, a u analizi podgrupa, kod bolesnika kojima je ASK uveden tokom hospitalizacije za 39 %⁹¹. Podudarni rezultati pronađeni su i u drugoj metaanalizi na 56.696 grupiranih bolesnika, gdje je uzimanje ASK bilo povezano s oko 30 % manjim mortalitetom u COVID-19 bolesti⁹². Nadalje, rezultati metaanaliza verificirani su u stvarnom životu (engl. real life data), velikom multicentričnom studijom administracije veteranskih bolnica u Sjedinjenim američkim državama gdje je na uzorku od 35.370 (14 dana praćenja) odnosno 32.836 (30 dana praćenja) te nakon kontrole sklonosti (engl. propensity match) utvrđeno relativno smanjenje smrtnosti od čak 70 %⁹³. Dodatno je jedna studija postavki stvarnog života, na TriNetX bazi, koja uključuje preko 400 milijuna bolesnika iz 30 država, na uzorku 257.864 COVID-19 bolesnika potvrđeno da su bolesnici koji su uzimali ASK i famotidin, postizali sinergijski učinak uz poboljšanje preživljenja za 45%, uz relativno smanjenje smrtnosti od 32,5 %, što preneseno predstavlja potencijal od preko 3.5 milijuna spašenih života u dosadašnjem tijeku pandemije⁹⁴. U retrospektivnoj multicentričnoj kohortnoj studiji na 412 ispitanika (98 na ASK) utvrđeno je da primjena ASK kod prijama ili 7 dana prije hospitalizacije smanjuje potrebu za mehaničkom ventilacijom za 44 %, prijam u intenzivnu jedinicu za 43 %, a intrahospitalni mortalitet za 47 %⁹⁵. Retrospektivnom kohortnom studijom na 2.785 hospitaliziranih COVID-19 bolesnika, a nakon kontrole uparivanja sklonosti utvrđena je podjednaka oko 48 %-tna redukcija intrahospitalne smrtnosti kod bolesnika na ASK i kod bolesnika na umjereno povišenoj dozi antikoagulantne terapije⁹⁶. Treba napomenuti da postoje i studije koje nisu našle prognostičke koristi od primjene ASK-a, te su potrebna dodatna istraživanja i vrijeme kako bi se standardizirale medicinske preporuke^{97 98}.

Zaključak

Dominantni dio spektra zauzimaju pro-trombogeni modaliteti. Uz samo citotoksično djelovanje virusa dodatno je odgovoran profil komorbiditeta bolesnika, te trijas staze krvi, hiperkoagulabilnosti i ozljede endotela

U zaključku, poremećaje koagulacije nalazimo relativno često uz COVID-19 infekciju. Dominantni dio spektra zauzimaju pro-trombogeni modaliteti. Za potonje je uz samo citotoksično djelovanje virusa dodatno odgovoran profil komorbiditeta bolesnika, te trijas staze krvi, hiperkoagulabilnosti i ozljede endotela. U ovom trenutku čini se da nije presudan niti iznos ni raspon razlike prevalencije tromboembolizacija u COVID-19 bolesti u do sada objavljenih studija, no vrlo je važno misliti na neočite oblike trombotskog zbivanja u slučaju nejasnog pogoršanja kod bolesnika, te da je potrebno uz pojačane mjere senzibilizacije pažnje potrebno uključiti dodatne dijagnostičke, preventivne i terapijske mjere, s ciljem poboljšanja ukupnih ishoda liječenja. Nesporna je činjenica da je tromboprofilaktička terapija, osim u slučaju neposredne kontraindikacije preporučljiva kod svih odraslih hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 bolesti, te kao takva dovodi do poboljšanja ishoda liječenja. Učinak gotovo jednak primjeni protuzgrušavajuće terapije moguće je prema dosadašnjim studijama postići i primjenom acetilsalicilne kiseline, iako je za sada uzorak studija s ASK bitno manji od studija s antikoagulantnom terapijom. Korektivne mjere za prevenciju i liječenje poremećaja koagulacije suštinski ne predstavljaju direktno kauzalno ni antivirusno liječenje, no smanjuju stopu komplikacija i poboljšavaju ukupne ishode liječenja.

Literatura

1. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020;579(7798):270-73. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7 [published Online First: 2020/02/06]
2. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5 [published Online First: 2020/01/28]
3. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020;395(10224):565-74. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8 [published Online First: 2020/02/03]
4. Boban M. Novel coronavirus disease (COVID-19) update on epidemiology, pathogenicity, clinical course and treatments. Int J Clin Pract 2021;75(4):e13868. doi: 10.1111/ijcp.13868 [published Online First: 2020/11/28]
5. Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol 2020;5(4):562-69. doi: 10.1038/s41564-020-0688-y [published Online First: 2020/02/26]
6. Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, et al. Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacol Ther 2010;128(1):119-28. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.06.003 [published Online First: 2010/07/06]
7. Jia HP, Look DC, Shi L, et al. ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. J Virol 2005;79(23):14614-21. doi: 10.1128/JVI.79.23.14614-14621.2005 [published Online First: 2005/11/12]
8. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003;426(6965):450-4. doi: 10.1038/nature02145 [published Online First: 2003/12/04]
9. Emami A, Javanmardi F, Pirbonyeh N, et al. Prevalence of Underlying Diseases in Hospitalized Patients with COVID-19: a Systematic Review and Meta-Analysis. Arch Acad Emerg Med 2020;8(1):e35. [published Online First: 2020/04/02]
10. Department of Error. Lancet 2020;395(10223):496. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30252-X [published Online First: 2020/02/03]
11. Lai CC, Shih TP, Ko WC, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents 2020;55(3):105924. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105924 [published Online First: 2020/02/23]
12. Sadoughi F, Maleki Dana P, Hallajzadeh J, et al. Coagulopathy: Another side effect of coronavirus infection. J Cardiovasc Thorac Res 2021;13(1):15-22. doi: 10.34172/jcvtr.2020.59 [published Online First: 2021/04/06]
13. Telenti A, Arvin A, Corey L, et al. After the pandemic: perspectives on the future trajectory of COVID-19. Nature 2021 doi: 10.1038/s41586-021-03792-w [published Online First: 2021/07/09]
14. Bagot CN, Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. Br J Haematol 2008;143(2):180-90. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07323.x [published Online First: 2008/09/12]
15. Mehta JL, Calcaterra G, Bassareo PP. COVID-19, thromboembolic risk, and Virchow's triad: Lesson from the past. Clinical cardiology 2020;43(12):1362-67. doi: 10.1002/clc.23460 [published Online First: 2020/11/12]
16. Libby P, Luscher T. COVID-19 is, in the end, an endothelial disease. European heart journal 2020;41(32):3038-44. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa623 [published Online First: 2020/09/04]
17. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res 2020;220:1-13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007 [published Online First: 2020/04/18]
18. Ma L, Sahu SK, Cano M, et al. Increased complement activation is a distinctive feature of severe SARS-CoV-2 infection. bioRxiv 2021 doi: 10.1101/2021.02.22.432177 [published Online First: 2021/03/04]
19. Cugno M, Meroni PL, Gualtierotti R, et al. Complement activation and endothelial perturbation parallel COVID-19 severity and activity. J Autoimmun 2021;116:102560. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102560 [published Online First: 2020/11/04]
20. Gidaro A, Vailati D, Gemma M, et al. Retrospective survey from vascular access team Lombardy net in COVID-19 era. J Vasc Access 2021:1129729821997252. doi: 10.1177/1129729821997252 [published Online First: 2021/02/24]
21. Doyle AJ, Hunt BJ, Sanderson B, et al. A Comparison of Thrombosis and Hemorrhage Rates in Patients With Severe Respiratory Failure Due to Coronavirus Disease 2019 and Influenza Requiring Extracorporeal Membrane Oxygenation. Crit Care Med 2021;49(7):e663-e72. doi: 10.1097/CCM.0000000000004971 [published Online First: 2021/04/17]
22. Renoux C, Fort R, Nader E, et al. Impact of COVID-19 on red blood cell rheology. Br J Haematol 2021;192(4):e108-e11. doi: 10.1111/bjh.17306 [published Online First: 2021/01/08]
23. Truong AD, Auld SC, Barker NA, et al. Therapeutic plasma exchange for COVID-19-associated hyperviscosity. Transfusion 2021;61(4):1029-34. doi: 10.1111/trf.16218 [published Online First: 2020/11/25]
24. Keith P, Day M, Perkins L, et al. A novel treatment approach to the novel coronavirus: an argument for the use of therapeutic plasma exchange for fulminant COVID-19. Crit Care 2020;24(1):128. doi: 10.1186/s13054-020-2836-4 [published Online First: 2020/04/04]
25. Martin-Rojas RM, Perez-Rus G, Delgado-Pinos VE, et al. COVID-19 coagulopathy: An in-depth analysis of the coagulation system. Eur J Haematol 2020;105(6):741-50. doi: 10.1111/ejh.13501 [published Online First: 2020/08/05]
26. Mancini I, Baronciani L, Artoni A, et al. The ADAMTS13-von Willebrand factor axis in COVID-19 patients. J Thromb Haemost 2021;19(2):513-21. doi: 10.1111/jth.15191 [published Online First: 2020/11/25]
27. Zhang Y, Cao W, Jiang W, et al. Profile of natural anticoagulant, coagulant factor and anti-phospholipid antibody in critically ill COVID-19 patients. J Thromb Thrombolysis 2020;50(3):580-86. doi: 10.1007/s11239-020-02182-9 [published Online First: 2020/07/11]
28. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis. J Thromb Haemost 2020;18(7):1738-42. doi: 10.1111/jth.14850 [published Online First: 2020/04/18]
29. Wright FL, Vogler TO, Moore EE, et al. Fibrinolysis Shutdown Correlation with Thromboembolic Events in Severe COVID-19 Infection. J Am Coll Surg 2020;231(2):193-203 e1. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.05.007 [published Online First: 2020/05/19]
30. Magomedov A, Zickler D, Karaivanov S, et al. Viscoelastic testing reveals normalization of the coagulation profile 12 weeks after severe COVID-19. Sci Rep 2021;11(1):13325. doi: 10.1038/s41598-021-92683-1 [published Online First: 2021/06/27]
31. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18(8):1995-2002. doi: 10.1111/jth.14888 [published Online First: 2020/05/06]
32. Lachant D, Roto D, Rappaport S, et al. Venous thromboembolism associates with SARS-CoV-2 more than seasonal influenza. Thromb Res 2021;205:40-43. doi: 10.1016/j.thromres.2021.07.003 [published Online First: 2021/07/11]
33. Di Minno A, Ambrosino P, Calcaterra I, et al. COVID-19 and Venous Thromboembolism: A Meta-analysis of Literature Studies. Semin Thromb Hemost 2020;46(7):763-71. doi: 10.1055/s-0040-1715456 [published Online First: 2020/09/04]
34. Mansory EM, Srigunapalan S, Lazo-Langner A. Venous Thromboembolism in Hospitalized Critical and Noncritical COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open 2021;5(3):e286-e94. doi: 10.1055/s-0041-1730967 [published Online First: 2021/07/10]
35. Nahum J, Morichau-Beauchant T, Daviaud F, et al. Venous Thrombosis Among Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Netw Open 2020;3(5):e2010478. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.10478 [published Online First: 2020/05/30]
36. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost 2020;18(7):1743-46. doi: 10.1111/jth.14869 [published Online First: 2020/04/23]
37. Barcellona D, Fanni D, Gerosa C, et al. Heparins and 2019-nCoV infection: a narrative review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021;25(9):3594-606. doi: 10.26355/eurrev_202105_25842 [published Online First: 2021/05/19]
38. Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, et al. Thrombosis in Hospitalized Patients With COVID-19 in a New York City Health System. JAMA 2020;324(8):799-801. doi: 10.1001/jama.2020.13372 [published Online First: 2020/07/24]
39. Anderson JJ, Ho FK, Niedzwiedz CL, et al. Remote history of VTE is associated with severe COVID-19 in middle and older age: UK Biobank cohort study. J Thromb Haemost 2021 doi: 10.1111/jth.15452 [published Online First: 2021/07/10]
40. Moll M, Zon RL, Sylvester KW, et al. VTE in ICU Patients With COVID-19. Chest 2020;158(5):2130-35. doi: 10.1016/j.chest.2020.07.031 [published Online First: 2020/07/28]
41. Qiu C, Li T, Wei G, et al. Hemorrhage and venous thromboembolism in critically ill patients with COVID-19. SAGE Open Med 2021;9:20503121211020167. doi: 10.1177/20503121211020167 [published Online First: 2021/06/10]
42. Abdalkader M, Shaikh SP, Siegler JE, et al. Cerebral Venous Sinus Thrombosis in COVID-19 Patients: A Multicenter Study and Review of Literature. J Stroke Cerebrovasc Dis 2021;30(6):105733. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105733 [published Online First: 2021/03/21]
43. Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, et al. Postmortem examination of COVID-19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology 2020;77(2):198-209. doi: 10.1111/his.14134 [published Online First: 2020/05/05]
44. Wichmann D, Sperhake JP, Lutgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med 2020;173(4):268-77. doi: 10.7326/M20-2003 [published Online First: 2020/05/07]
45. Nagele MP, Haubner B, Tanner FC, et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications. Atherosclerosis 2020;314:58-62. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.014 [published Online First: 2020/11/09]
46. Wahart A, Hocine T, Albrecht C, et al. Role of elastin peptides and elastin receptor complex in metabolic and cardiovascular diseases. FEBS J 2019;286(15):2980-93. doi: 10.1111/febs.14836 [published Online First: 2019/04/05]
47. Fournier M, Faille D, Dossier A, et al. Arterial Thrombotic Events in Adult Inpatients With COVID-19. Mayo Clin Proc 2021;96(2):295-303. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.11.018 [published Online First: 2021/02/08]
48. Bellosta R, Luzzani L, Natalini G, et al. Acute limb ischemia in patients with COVID-19 pneumonia. J Vasc Surg 2020;72(6):1864-72. doi: 10.1016/j.jvs.2020.04.483 [published Online First: 2020/05/04]
49. Griffin DO, Jensen A, Khan M, et al. Arterial thromboembolic complications in COVID-19 in low-risk patients despite prophylaxis. Br J Haematol 2020;190(1):e11-e13. doi: 10.1111/bjh.16792 [published Online First: 2020/05/07]
50. He J, Zhang B, Zhou Q, et al. The prognostic value of myocardial injury in COVID-19 patients and associated characteristics. Immun Inflamm Dis 2021 doi: 10.1002/iid3.484 [published Online First: 2021/07/10]
51. Nuzzi V, Merlo M, Specchia C, et al. The prognostic value of serial troponin measurements in patients admitted for COVID-19. ESC heart failure 2021 doi: 10.1002/ehf2.13462 [published Online First: 2021/07/09]
52. Mok J, Malpartida JC, O'Dell K, et al. Vascular comorbidities worsen prognosis of patients with heart failure hospitalised with COVID-19. Open heart 2021;8(1) doi: 10.1136/openhrt-2021-001668 [published Online First: 2021/06/16]
53. Dinoto E, Ferlito F, La Marca MA, et al. Staged acute mesenteric and peripheral ischemia treatment in COVID-19 patient: Case report. Int J Surg Case Rep 2021;84:106105. doi: 10.1016/j.ijscr.2021.106105 [published Online First: 2021/06/14]
54. Kollias A, Kyriakoulis KG, Kyriakoulis IG, et al. Statin use and mortality in COVID-19 patients: Updated systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2021 doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.06.911 [published Online First: 2021/07/11]
55. Roy-Vallejo E, Sanchez Purificacion A, Torres Pena JD, et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers Withdrawal Is Associated with Higher Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19. J Clin Med 2021;10(12) doi: 10.3390/jcm10122642 [published Online First: 2021/07/03]
56. Vasanthakumar N. Beta-Adrenergic Blockers as a Potential Treatment for COVID-19 Patients. Bioessays 2020;42(11):e2000094. doi: 10.1002/bies.202000094 [published Online First: 2020/08/21]
57. Haji Aghajani M, Toloui A, Aghamohammadi M, et al. Electrocardiographic Findings and In-Hospital Mortality of COVID-19 Patients; a Retrospective Cohort Study. Arch Acad Emerg Med 2021;9(1):e45. doi: 10.22037/aaem.v9i1.1250 [published Online First: 2021/07/06]
58. Mesquita D, Carmo P, Cabanelas N, et al. Cardiac arrhythmias in patients presenting with COVID-19 treated in Portuguese hospitals: A national registry from the Portuguese Association of Arrhythmology, Pacing and Electrophysiology. Rev Port Cardiol (Engl Ed) 2021 doi: 10.1016/j.repc.2020.11.007 [published Online First: 2021/03/31]
59. Rey JR, Caro-Codon J, Rosillo SO, et al. Heart failure in COVID-19 patients: prevalence, incidence and prognostic implications. European journal of heart failure 2020;22(12):2205-15. doi: 10.1002/ejhf.1990 [published Online First: 2020/08/25]
60. Syahrul S, Maliga HA, Ilmawan M, et al. Hemorrhagic and ischemic stroke in patients with coronavirus disease 2019: incidence, risk factors, and pathogenesis - a systematic review and meta-analysis. F1000Research 2021;10:34. doi: 10.12688/f1000research.42308.1 [published Online First: 2021/03/13]
61. Siow I, Lee KS, Zhang JJY, et al. Stroke as a Neurological Complication of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis of Incidence, Outcomes and Predictors. J Stroke Cerebrovasc Dis 2021;30(3):105549. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105549 [published Online First: 2020/12/21]
62. Thurnher MM, Boban J, Roggla M, et al. Distinct pattern of microsusceptibility changes on brain magnetic resonance imaging (MRI) in critically ill patients on mechanical ventilation/oxygenation. Neuroradiology 2021 doi: 10.1007/s00234-021-02663-5 [published Online First: 2021/03/02]
63. Kuftinec G, Elmunzer BJ, Amin S, et al. The role of endoscopy and findings in COVID-19 patients, an early North American Cohort. BMC Gastroenterol 2021;21(1):205. doi: 10.1186/s12876-021-01796-4 [published Online First: 2021/05/09]
64. Martin TA, Wan DW, Hajifathalian K, et al. Gastrointestinal Bleeding in Patients With Coronavirus Disease 2019: A Matched Case-Control Study. Am J Gastroenterol 2020;115(10):1609-16. doi: 10.14309/ajg.0000000000000805 [published Online First: 2020/08/17]
65. Caserta S, Zaccuri AM, Innao V, et al. Immune thrombocytopenia: options and new perspectives. Blood Coagul Fibrinolysis 2021 doi: 10.1097/MBC.0000000000001058 [published Online First: 2021/07/06]
66. Bowles L, Platton S, Yartey N, et al. Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;383(3):288-90. doi: 10.1056/NEJMc2013656 [published Online First: 2020/05/06]
67. Iba T, Levy JH, Warkentin TE. Recognizing Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. Crit Care Med 2021 doi: 10.1097/CCM.0000000000005211 [published Online First: 2021/07/15]
68. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18(5):1023-26. doi: 10.1111/jth.14810 [published Online First: 2020/04/28]
69. Zhou X, Cheng Z, Luo L, et al. Incidence and impact of disseminated intravascular coagulation in COVID-19 a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2021;201:23-29. doi: 10.1016/j.thromres.2021.02.010 [published Online First: 2021/02/26]
70. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C, et al. COVID19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol 2020;189(6):1044-49. doi: 10.1111/bjh.16749 [published Online First: 2020/04/25]
71. Levi M. Pathophysiology of Coagulopathy in Hematological Malignancies and in COVID-19. Hemasphere 2021;5(6):e571. doi: 10.1097/HS9.0000000000000571 [published Online First: 2021/06/08]
72. Spyropoulos AC, Levy JH, Ageno W, et al. Scientific and Standardization Committee communication: Clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18(8):1859-65. doi: 10.1111/jth.14929 [published Online First: 2020/05/28]
73. Buenen AG, Sinkeldam M, Maas ML, et al. Prior use of anticoagulation is associated with a better survival in COVID-19. J Thromb Thrombolysis 2021 doi: 10.1007/s11239-021-02486-4 [published Online First: 2021/06/02]
74. Parisi R, Costanzo S, Di Castelnuovo A, et al. Different Anticoagulant Regimens, Mortality, and Bleeding in Hospitalized Patients with COVID-19: A Systematic Review and an Updated Meta-Analysis. Semin Thromb Hemost 2021;47(4):372-91. doi: 10.1055/s-0041-1726034 [published Online First: 2021/04/15]
75. Rentsch CT, Beckman JA, Tomlinson L, et al. Early initiation of prophylactic anticoagulation for prevention of coronavirus disease 2019 mortality in patients admitted to hospital in the United States: cohort study. BMJ 2021;372:n311. doi: 10.1136/bmj.n311 [published Online First: 2021/02/13]
76. Investigators I, Sadeghipour P, Talasaz AH, et al. Effect of Intermediate-Dose vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation on Thrombotic Events, Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment, or Mortality Among Patients With COVID-19 Admitted to the Intensive Care Unit: The INSPIRATION Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;325(16):1620-30. doi: 10.1001/jama.2021.4152 [published Online First: 2021/03/19]
77. Lopes RD, de Barros ESPGM, Furtado RHM, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet 2021;397(10291):2253-63. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01203-4 [published Online First: 2021/06/08]
78. Ugur M, Adiyeke E, Recep E, et al. Aggressive Thromboprophylaxis Improves Clinical Process and Decreases the Need of Intensive Care Unit in Covid-19. Pak J Med Sci 2021;37(3):668-74. doi: 10.12669/pjms.37.3.3687 [published Online First: 2021/06/10]
79. Lemos ACB, do Espirito Santo DA, Salvetti MC, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for severe COVID-19: A randomized phase II clinical trial (HESACOVID). Thromb Res 2020;196:359-66. doi: 10.1016/j.thromres.2020.09.026 [published Online First: 2020/09/26]
80. Taccone FS, Gevenois PA, Peluso L, et al. Higher Intensity Thromboprophylaxis Regimens and Pulmonary Embolism in Critically Ill Coronavirus Disease 2019 Patients. Crit Care Med 2020;48(11):e1087-e90. doi: 10.1097/CCM.0000000000004548 [published Online First: 2020/08/10]
81. Alam W. COVID-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia: A review of the potential mechanisms and proposed management. Sci Prog 2021;104(2):368504211025927. doi: 10.1177/00368504211025927 [published Online First: 2021/06/15]
82. Barco S, Bingisser R, Colucci G, et al. Enoxaparin for primary thromboprophylaxis in ambulatory patients with coronavirus disease-2019 (the OVID study): a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2020;21(1):770. doi: 10.1186/s13063-020-04678-4 [published Online First: 2020/09/11]
83. Bozzani A, Arici V, Tavazzi G, et al. Acute arterial and deep venous thromboembolism in COVID-19 patients: Risk factors and personalized therapy. Surgery 2020;168(6):987-92. doi: 10.1016/j.surg.2020.09.009 [published Online First: 2020/10/12]
84. Obi AT, Barnes GD, Napolitano LM, et al. Venous thrombosis epidemiology, pathophysiology, and anticoagulant therapies and trials in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2021;9(1):23-35. doi: 10.1016/j.jvsv.2020.08.030 [published Online First: 2020/09/12]
85. Gozzo L, Viale P, Longo L, et al. The Potential Role of Heparin in Patients With COVID-19: Beyond the Anticoagulant Effect. A Review. Front Pharmacol 2020;11:1307. doi: 10.3389/fphar.2020.01307 [published Online First: 2020/09/26]
86. Partridge LJ, Urwin L, Nicklin MJH, et al. ACE2-Independent Interaction of SARS-CoV-2 Spike Protein with Human Epithelial Cells Is Inhibited by Unfractionated Heparin. Cells 2021;10(6) doi: 10.3390/cells10061419 [published Online First: 2021/07/03]
87. LaBarbera VA, Azher A, Jayaraman MV, et al. Partial Recanalization of a Large Vessel Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator, Followed by Systemic Anticoagulation, in the Setting of COVID-19-Induced Hypercoagulability: A Case Report. Neurohospitalist 2021;11(3):246-50. doi: 10.1177/1941874420977308 [published Online First: 2021/06/25]
88. Chopra S, Kaur J, Kaur M. Massive Pulmonary Embolism and Deep Vein Thrombosis in COVID-19 Pneumonia: Two Case Reports. Cureus 2021;13(5):e14833. doi: 10.7759/cureus.14833 [published Online First: 2021/06/10]
89. Bauersachs R, Wu O, Briere JB, et al. Antithrombotic Treatments in Patients with Chronic Coronary Artery Disease or Peripheral Artery Disease: A Systematic Review of Randomised Controlled Trials. Cardiovasc Ther 2020;2020:3057168. doi: 10.1155/2020/3057168 [published Online First: 2020/07/23]
90. Bianconi V, Violi F, Fallarino F, et al. Is Acetylsalicylic Acid a Safe and Potentially Useful Choice for Adult Patients with COVID-19 ? Drugs 2020;80(14):1383-96. doi: 10.1007/s40265-020-01365-1 [published Online First: 2020/07/25]
91. Martha JW, Pranata R, Lim MA, et al. Active prescription of low-dose aspirin during or prior to hospitalization and mortality in COVID-19: A systematic review and meta-analysis of adjusted effect estimates. Int J Infect Dis 2021;108:6-12. doi: 10.1016/j.ijid.2021.05.016 [published Online First: 2021/05/18]
92. Srivastava R, Kumar A. Use of aspirin in reduction of mortality of COVID-19 patients: A meta-analysis. Int J Clin Pract 2021:e14515. doi: 10.1111/ijcp.14515 [published Online First: 2021/06/13]
93. Osborne TF, Veigulis ZP, Arreola DM, et al. Association of mortality and aspirin prescription for COVID-19 patients at the Veterans Health Administration. PLoS One 2021;16(2):e0246825. doi: 10.1371/journal.pone.0246825 [published Online First: 2021/02/12]
94. Mura C, Preissner S, Nahles S, et al. Real-world evidence for improved outcomes with histamine antagonists and aspirin in 22,560 COVID-19 patients. Signal Transduct Target Ther 2021;6(1):267. doi: 10.1038/s41392-021-00689-y [published Online First: 2021/07/16]
95. Chow JH, Khanna AK, Kethireddy S, et al. Aspirin Use Is Associated With Decreased Mechanical Ventilation, Intensive Care Unit Admission, and In-Hospital Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019. Anesth Analg 2021;132(4):930-41. doi: 10.1213/ANE.0000000000005292 [published Online First: 2020/10/24]
96. Meizlish ML, Goshua G, Liu Y, et al. Intermediate-dose anticoagulation, aspirin, and in-hospital mortality in COVID-19: A propensity score-matched analysis. Am J Hematol 2021;96(4):471-79. doi: 10.1002/ajh.26102 [published Online First: 2021/01/22]
97. Sahai A, Bhandari R, Godwin M, et al. Effect of aspirin on short-term outcomes in hospitalized patients with COVID-19. Vasc Med 2021:1358863X211012754. doi: 10.1177/1358863X211012754 [published Online First: 2021/05/20]
98. Pan D, Ip A, Zhan S, et al. Pre-hospital antiplatelet medication use on COVID-19 disease severity. Heart Lung 2021;50(5):618-21. doi: 10.1016/j.hrtlng.2021.04.010 [published Online First: 2021/06/06]