1. Trombocitopenije – smanjeni broj trombocita

Trombocitopenije ili smanjeni broj trombocita nastaju u brojnim bolestima i stanjima. Mogu biti nasljedne i stečene. Prema mehanizmu nastanka dijele se na:

- trombocitopenije zbog nedovoljnog stvaranja trombocita (kada je smanjeni broj megakariocita u koštanoj srži, dok je poluvrijeme života trombocita normalno – kod oštećenja koštane srži kemoterapijom, infiltracijom zloćudnom bolesti, kod megaloblastične anemije, kod toksičnosti lijekovima ili virusnih infekcija, ili kod hematoloških bolesti koštane srži poput aplastične anemije, mijelodisplazije, leukemije ili mijelofibroze),

- trombocitopenije zbog ubrzane razgradnje i potrošnje trombocita (imuna trombocitopenija (ITP) i trombotska mikroangiopatija (u koju se ubraja trombotska trombocitopenična purpura, TTP)),

- trombocitopenije zbog poremećaja raspodjele trombocita u cirkulaciji (splenomegalija i hipersplenizam) te

- trombocitopenije uzrokovana lijekovima (heparinom inducirana trombocitopenija (HIT), trombocitopenija uzrokovana drugim lijekovima).

Posebni entitet su trombocitopenije u trudnoći (gestacijska trombocitopenija, ITP u trudnoći, HELLP sindrom), koje nisu predmet ovog teksta.

1. 1. Pseudotrombocitopenija ili lažna trombocitopenija

Pseudotrombocitopenija ili lažna trombocitopenija je laboratorijski fenomen kada se u određenih osoba trombociti in vitro pod utjecajem EDTA antikoagulansa aglutiniraju pa ih atomatski brojač ne prepoznaje i ne broji među trombocitima, te ih zato naizgled ima manje u EDTA reagensu, dok su uredne vrijednosti trombocita u citratu i u heparinu. U citološkom razmazu periferne krvi mogu se vidjeti nakupine aglutiniranih trombocita. Navedeni fenomen objašnjava se stvaranjem aglutinina ovisnih o EDTA u inače zdravih osoba.

Isključivanje pseudotrombocitopenije trebalo bi biti prvi korak u obradi izolirane trombocitopenije.

1. 2. Imuna trombocitopenija

Posljednjih godina se u svjetskoj literaturi postigla standardizacija terminologije ITP-a. Zadržan je akronim ITP, no on više ne znači „idiopatska trombocitopenična purpura“, već „imuna trombocitopenija“, jer značajan udio bolesnika nema purpuru.

Imuna trombocitopenija (ITP) je stečeni autoimunosni poremećaj koji dovodi do izoliranog smanjenja broja trombocita ispod 100x10⁹/L u perifernoj krvi uz normalan broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, dok je anemija moguća samo sekundarno ako su prisutna i značajna krvarenja.

U odraslih oboljelih od ITP-a omjer žena prema muškarcima je 1,2–1,9. Incidencija ITP-a raste s dobi i najveća je u osoba starijih od 60 godina.U Europi je procijenjena incidencija ITP-a u odraslih od 1 do 3,2 na 100.000 osoba.

Posljednjih godina se u svjetskoj literaturi postigla standardizacija terminologije ITP-a. Zadržan je akronim ITP, no on više ne znači „idiopatska trombocitopenična purpura“, već „imuna trombocitopenija“, jer značajan udio bolesnika nema purpuru. 

Imuna trombocitopenija se dijeli prema trajanju bolesti na:

a) akutnu (novodijagnosticiranu) ITP u trajanju do tri mjeseca nakon postavljanja dijagnoze,

b) perzistentnu ITP koja traje od tri do dvanaest mjeseci nakon postavljanja dijagnoze, i

c) kroničnu ITP koja traje dulje od 12 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze.

Dijeli se na primarnu ITP (kada nema detektiranog uzročnog ili osnovnog stanja koje je moglo dovesti do trombocitopenije) i sekundarnu ITP (najčešće uz autoimunosne i limfoproliferativne bolesti).

Radna skupina za bolesti hemostaze i tromboze Hrvatske kooperativne grupe za hematološke bolesti (KROHEM) i Referentni centar Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske za nasljedne i stečene bolesti hemostaze, zajedno s Hrvatskim hematološkim društvom Hrvatskog liječničkog zbora, izradili su Hrvatske smjernice za dijagnostiku i liječenje odraslih bolesnika s primarnim ITP-om koje su objavljene 2017. godine u Liječničkom vjesniku.

Klinička obilježja

Klinička prezentacija ITP-a ovisi o stupnju trombocitopenije, no krvarenja imaju obilježja poremećaja primarne hemostaze. Spontana krvarenja tipično nastaju jedino kada su vrijednosti trombocita ispod 20 x 10⁹/L. Kod viših vrijednosti trombocita oboljeli mogu imati češći nastanak petehija i manjih modrica ili povremeno epistaksu ili menoragiju. Simptomi ili znakovi bolesti vezivnog tkiva mogu biti prisutni kod prezentacije ITP-a ili mogu nastati nakon više godina.

Dijagnostička obrada

Isključivanje pseudotrombocitopenije je prvi obvezni dijagnostički korak u bolesnika koji se prezentira s izoliranom trombocitopenijom, pogotovo ako nema znakova krvarenja. Dokaz pseudotrombocitopenije (automatski brojač broji „slijepljene“ aglutinirane trombocite, te ih zato naizgled ima manje u EDTA reagensu, dok su uredne vrijednosti trombocita u citratu i u heparinu) isključuje dijagnozu ITP-a i potrebu daljnje obrade i nepotrebnog primanja imunosupresivne ili druge terapije.

S obzirom na veliki broj potencijalnih uzroka trombocitopenije, nema zlatnog standarda pri postavljanju dijagnoze primarne ITP-a. Detaljnim anamnestičkim i kliničkim pregledom treba pokušati isključiti niz čestih uzroka sekundarne trombocitopenije: virusne bolesti, imunodeficijencije, autoimunosne bolesti (osobito SLE i antifosfolipidni sindrom), limfoproliferativne bolesti, primjenu antitrombocitnih i drugih lijekova te recentno primijenjenih cjepiva. Tijekom pregleda bolesnika bitno je provjeriti postoje li uz simptome krvarenja i hepatosplenomegalija, limfadenopatija, ili znaci kongenitalnih poremećaja. U analizi hematoloških nalaza treba potvrditi izoliranu trombocitopeniju s razinom trombocita < 100x10⁹/L, uz normalan broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku. Anemija je moguća samo uz značajna krvarenja. U obradu je svakako potrebno uključiti citološki razmaz periferne krvi, broj retikulocita, direktni antiglobulinski test, kvantitativno određivanje imunoglobulina, testiranje na HIV, HCV, te Helicobacter pylori. Tijekom obrade mogu se odrediti i antitrombocitna, antifosfolipidna i antinuklearna antitijela, hormoni štitnjače, te PCR na parvovirus i CMV, iako temeljem razine dokaza ne postoje izrazite preporuke za navedene pretrage u obradi ITP-a. U perifernom razmazu krvi u bolesnika s ITP-om trombociti su normalne veličine ili veliki, dok je morfologija eritrocita i leukocita normalna. Analiza koštane srži nije potrebna u bolesnika s tipičnom prezentacijom ITP-a, no može biti informativna u starijih od 60 godina, u bolesnika sa sustavnim simptomima, u kojih postoji sumnja na hematološku neoplazmu te u onih u kojih se planira splenektomija.Uz morfološku analizu koštane srži, treba razmotriti i protočnu citometriju i citogenetiku. Odgovor na imunosupresivnu terapiju (kortikosteroidi, IVIg - intravenski imunoglobulini, druga terapija za ITP) dodatno potvrđuje dijagnozu ITP-a.

Liječenje

Mnogi bolesnici sa stabilnim kompenziranim ITP-om i brojem trombocita višim od 30 x 10⁹/L ne trebaju terapiju za porast broja trombocita osim u situacijama s povišenim rizikom krvarenja, poput operacija i biopsije. Nakon inicijalne dijagnostičke obrade, važno je steći uvid u životni stil bolesnika, rizike od ozljeda i krvarenja vezane uz zanimanje i uobičajene tjelesne aktivnosti, komorbiditet, te procijeniti učestalost i simptome krvarenja. S bolesnikom treba raspraviti i usvojiti učinkoviti i minimalno rizičan terapijski plan, koji omogućava ostvarenje dobre kvalitete života. Treba uzeti u obzir i udio od oko 10% bolesnika s ITP-om u kojih se bolest spontano povlači i bez terapije.

Broj trombocita u kojeg se uobičajeno započinje liječenje jest <30x10⁹/L. Međutim, broj trombocita nikako nije jedina i izolirana odrednica početka liječenja. Liječenje se može započeti uz razinu trombocita <50x10⁹/L, ukoliko se primjerice radi o mlađem bolesniku aktivnijeg ili rizičnijeg životnog stila, ili pak simptomatskom bolesniku s nizom komorbiditeta. Uvijek postoji mogućnost modifikacije odluke o početku liječenja sukladno životnom stilu i čimbenicima rizika ozljeda i krvarenja kod individualnog pacijenta.

Prva linija terapije ITP-a su visoke doze kortikosteroida, bilo prednizon 1 mg/kg (0,5 − 2,0 mg/kg) dnevno per os tijekom 2 − 4 tjedna do postizanja odgovora trombocita s postupnim smanjenjem doze, ili metilprednizolon per os ili iv u ekvivalentnim kortikosteroidnim dozama, ili deksametazon (40 mg na dan kroz 4 dana, u 28-dnevnim ciklusima (ili svakih 2 − 4 tjedna), kroz 4 ciklusa), kako bi se suprimirala produkcija antitijela i inhibirala fagocitoza senzitiziranih trombocita u retikulo-endotelnim stanicama. Unatoč relativno brzom odgovoru u 50% do 90% bolesnika liječenih kortikosteroidima, u čak 39% bolesnika liječenje kortikosteroidima mora se prekinuti ili je potrebno smanjiti dozu zbog razvoja nuspojava.

Primjena intravenskih imunoglobulina (IVIg) može povećati broj trombocita blokirajući receptore za antitijela na retikulo-endotelnim stanicama, i kombinira se s glukokortikoidnom terapijom ako je prisutan jaki hemostatski poremećaj i ukoliko je potrebno brzo povisiti broj trombocita, primjerice kod krvarenja ili kod neodgodivog kirurškog zahvata. Višekratno ili periodično se mogu primijeniti u bolesnika s izostankom ili nedostatnim odgovorom na kortikosteroide. Uz premedikaciju, IVIg se može primijeniti u dnevnoj dozi od 1 g/kg tjelesne težine jednokratno ili opetovano tijekom dva dana (svaki dan 1 g/kg). Alternativno se IVIg može primijeniti u dnevnoj dozi od 0,4 g/kg tjelesne težine tijekom pet dana. Očekuje se odgovor na liječenje u oko 80% bolesnika, vrijeme do odgovora od oko dva do četiri dana, no kratko trajanje odgovora na razini nekoliko dana do nekoliko tjedana.

U pravilu, transfuzije koncentrata trombocita u ITP-u treba izbjegavati, a ako su nužne u vitalno ugrožavajućim krvarenjima, tada se kombiniraju s primjenom IVIg-a i kortikosteroida. Također se mogu koristiti tijekom pripreme bolesnika za hitnu splenektomiju. Moguća je i primjena antifibrinolitika (traneksamične kiseline) u hitnim slučajevima životno ugrožavajućih krvarenja, a u takvim situacijama se može razmotriti i primjena rekombinantnog aktiviranog FVIIa, uz oprez zbog povećanog rizika za nastanak tromboze.

Imunosna trombocitopenija može postati kronična bolest, s remisijama i relapsima. Opcije za drugu i kasnije linije terapije uključuju splenektomiju, agoniste trombopoetinskih receptora (TPO-RA) eltrombopag i romiplostim, te rituksimab i drugu imunosupresiju.

Splenektomija je povijesno etablirani „zlatni standard“ liječenja ITP-a i potencijalno kurativna intervencija. Postiže dugotrajnu remisiju ITP-a u otprilike 2/3 splenektomiranih bolesnika. Zbog sigurnosti zahvata i manje smrtnosti, laparoskopska splenektomija je metoda izbora.Splenektomiji prethodi obvezno cijepljenje protiv pneumokoka i Haemophilusa influenzae, a za neke skupine bolesnika i protiv meningokoka, najmanje dva tjedna prije zahvata. Splenektomija se prema današnjim shvaćanjima ITP-a u odraslih u pravilu odgađa tijekom prve godine od postavljanja dijagnoze (faza akutnog i perzistentnog ITP-a), a najmanje 6 mjeseci od dijagnoze, s obzirom na moguću odgođenu spontanu remisiju bolesti, ili zadovoljavajući terapijski rezultat prve ili druge farmakoterapijske linije. Činjenica da se uklanja zdrav organ s brojnim hematološkim i imunološkim funkcijama utječe na terapijsku odluku. Splenektomijom se onemogućuje sekvestracija i destrukcija opsoniziranih trombocita u slezeni, no upitno je u kojoj mjeri splenektomijom može utjecati na druge patofiziološke mehanizme u ITP-u. Osobiti problem pri savjetovanju bolesnika i indiciranju splenektomije predstavlja i nemogućnost prognoziranja uspjeha splenektomije kod pojedinog bolesnika.

Agonisti trombopoetinskih (TPO) receptora (eltrombopag i romiplostin) učinkoviti su lijekovi u liječenju ITP-a koji se uglavnom koriste kao terapija u drugoj ili kasnijoj liniji liječenja ITP.

Eltrombopag je peroralni, nepeptidni agonist TPO receptora. Primjenjuje se jednom dnevno, u početnoj dozi od 50 mg per os, a prema terapijskom odgovoru dnevna doza se može povisiti na 75 mg ili smanjiti na 25 mg per os na dan.

Romiplostim je peptidni agonist TPO receptora i primjenjuje se supkutanom injekcijom u tjednoj dozi između 1 i 10 mcg/kg tjelesne mase. Početna doza iznosi 1 mcg/kg tjelesne mase tjedno, uz kasnije titriranje prema postignutom odgovoru, dinamici i varijaciji razine trombocita. Rezultati registracijskih kliničkih ispitivanja faze III te otvorenih dugoročnih kliničkih praćenja eltrombopaga i romiplostima ukazuju na porast razine trombocita iznad 50x10⁹/L u oko 80% bolesnika, dok dugotrajne odgovore uz liječenje postiže više od 60% bolesnika. Primjenom ovih lijekova stopa krvarenja smanji se na polovicu, a veliki udio bolesnika može smanjiti ili prekinuti istovremeno primanje druge terapije za ITP. Eltrombopag i romiplostim su dvije različite molekule, s različitim veznim mjestima na receptoru za trombopoetin, stoga se u slučaju terapijskog neuspjeha jednim od tih lijekova može pokušati liječiti drugim. Prestanak liječenja agonistima TPO receptora najčešće rezultira povratkom trombocita na inicijalne bazalne vrijednosti ili s prolazno čak još izraženijom trombocitopenijom u otprilike 10% bolesnika. Noviji podaci, međutim, pokazuju da otprilike trećina bolesnika s postignutim i održanim kompletnim odgovorom na agoniste TPO receptora može održati odgovor dugoročno i nakon prekida liječenja. Opisana je uporaba agonista TPO receptora kao terapijskog premoštavanja do planirane splenektomije. Sigurnosni profil agonista TPO receptora je povoljan te je većina nuspojava uglavnom blaga. Inicijalno je postojala bojazan za rizik nastanka tromboza uz agoniste TPO receptora jer je poznato da općenito ITP predstavlja protrombotsko stanje neovisno o broju trombocita.Međutim, za sada u kliničkim ispitivanjima nije utvrđena statistički značajna razlika u pojavnosti tromboza između ITP skupina liječenih s agonistima TPO receptora u odnosu na placebo/standardnu terapiju.

U drugoj i kasnijim linijama liječenja ITP-a može se primijeniti rituksimab, monoklonsko anti-CD20 protutijelo koje se široko koristi u liječenju CD20 pozitivnih limfoproliferativnih neoplazmi. Rituksimab nije službeno registriran za liječenje bolesnika s ITP-om te nema odobrene standardne doze za liječenje ove bolesti. Međutim, međunarodne smjernice za liječenje ITP-a ostavljaju mogućnost primjene rituksimaba u drugoj ili kasnijoj terapijskoj liniji, opisane su stope odgovora u otprilike 60% bolesnika uz medijan trajanja odgovora oko 10 mjeseci, no odgovor na razini 5 godina održi tek 21% bolesnika.

U praksi se nerijetko kortiste i drugi imunosupresivi u drugoj i kasnijim linijama terapije ITP-a, čija je uloga, između ostaloga, snižavanje doze i prekid primanja kortikosteroidne terapije (posebno azatioprin te mikofenolat mofetil, rjeđe ciklosporin, ciklofosfamid ili vinka alkaloidi u refraktornim slučajevima ITP-a).

1. 3. Trombotske mikroangiopatije

Trombotska mikroangiopatija (TMA) je sindrom karakteriziran trombocitopenijom, mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, te poremećajem funkcije jednog ili više organa ovisno o trombozama u mikrožilju pojedinog organa. TMA su potencijalno životno-ugrožavajuća stanja u kojima su istovremeno prisutne tromboze i paradoksalna trombocitopenija. TMA se može podijeliti na primarnu i sekundarnu, a temeljno je obilježje bolesti oštećenje i aktivacija endotela malih krvnih žila i nastanak ugruška. U ovom dijelu obradit će se trombotična trombocitopenična purpura (TTP).

1. 3. 1. Trombotična trombocitopenična purpura

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) karakterizirana je sa sljedećih pet obilježja, koja ne moraju biti istovremeno prisutna u svih bolesnika:

• trombocitopenija

• mikroangiopatska hemolitička anemija

• neurološke manifestacije

• vrućica

• poremećaj bubrežne funkcije.

Bolest može biti nasljedna i stečena u kojoj postoji manjak ADAMTS-13 (engl. A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif), enzima koji razgrađuje multimere von Willebrandovog faktora (vWF-a). Nedostatak ADAMTS-13 rezultira velikim multimerima vWF-a koji umrežavaju trombocite, aktiviraju ih i stvaraju trombe. Nastaju mikrovaskularne okluzije s trombocitnim ugrušcima u organima, posebno u mozgu i bubrezima. Potrošnjom trombocita nastaje sekundarna trombocitopenija, a prolazak eritrocita kroz tako promijenjenu mikrovaskulaturu dovodi do njihova oštećenja i mikroangiopatske hemolitičke anemije. Direktni Coombsov test je negativan u TTP-u. Znakovi hemolize su prisutni (povišeni retikulociti, povišen nekonjugirani bilirubin, povišeni LDH, sniženi haptoglobin). U citološkom razmazu periferne krvi prisutni su shizociti. Potvrda snižene razine ADAMTS-13 potvrđuje dijagnozu TTP-a.

U nasljednom obliku TTP-a postoji nasljedni deficit ADAMTS-13 enzima, a u stečenom obliku riječ je o autoimunosnom poremećaju posredovanom antitijelima protiv ADAMTS-13. Riječ je o rijetkom poremećaju koji može nastati zasebno ili povezan s lijekovima (tiklopidin, ciklosporin), HIV-om, shiga toksinom i malignim bolestima. Obično prva epizoda akutnog TTP-a nastaje u odrasloj dobi, kada je dominantna autoimunosna anti-ADAMTS13 etiologija. U rijetkim slučajevima TTP nastaje u djetinjstvu, kada je često nasljednog oblika. Bolest se oko dva puta češće javlja u žena, i karakterizira je sklonost relapsu.

TTP treba liječiti hitnom izmjenom plazme, s ili bez kortikosteroida. Ako su prisutna protitijela na ADAMTS13, mogu se primijeniti kortikosteroidi i rituksimab. U refraktornom TTP-u može se intenzivirati izmjena plazme dva puta na dan, primijeniti pulsno primanje ciklofosfamida, vinkristina ili ciklosporina A, a može se razmatrati i splenektomija. Ispituju se novi lijekovi u terapiji TTP-a poput  N-acetilcisteina, bortezomiba, rekombinantnog ADAMTS-13, te kaplacizumaba. Važno je dugotrajno praćenje bolesnika s TTP-om kako bi se utvrdila moguća pojava druge autoimunosne bolesti te kontrolirao i na vrijeme liječio mogući relaps. 

2. Trombocitopatije – poremećaji funkcije trombocita

Trombocitopatije su kvalitativni poremećaji trombocita, odnosno poremećaji funkcije trombocita koje dovode do krvarenja s kliničkom slikom poremećaja primarne hemostaze. Trombocitopatije mogu biti nasljedne ili, puno češće, stečene, uslijed uzimanja mnogih lijekova i/ili bolesti i stanja.

2. 1. Nasljedne trombocitopatije

Nasljedne abnormalnosti funkcije trombocita su relativno rijetke. Kongenitalne abnormalnosti mogu nastati zbog nedostatka membranskih glikoproteina, na primjer kod Glanzmannove trombastenije (IIb/IIIa) ili Bernard-Soulierov sindroma (Ib), ili zbog defektnih trombocitnih granula poput primjerice nedostatka gustih (delta) granula. Kongenitalne makrotrombocitopatije karakterizirane su velikim trombocitima, inkluzijskim tjelešcima u neturofilima i različitim drugim obilježjima, uključujući gluhoću i bubrežne abnormalnosti. Druge obiteljske trombocitopatije mogu biti povezane s mogućim razvojem zatajenja koštane srži ili mijelodisplazije.

2. 1. 1. Glanzmannova trombastenija

Glanzmannova trombastenija je autosomno recesivna bolest s poremećajem agregacije trombocita uslijed nedostatka membranskog glikoproteina IIb/IIIa. Testovi agregacije trombocita s ADP-om, adrenalinom i kolagenom su odsutni, a agregacija je održana s ristocetinom. Bolest se manifestira s varijabilnim ali često jakim poremećajima krvarenja (menoragije, epistakse, petehije, purpure) koji se obično zbrinjavaju lokalnim mehaničkim mjerama. Antifibrinolitici poput traneksamične kiseline bogu biti korisni, a u teškim krvarenjima liječi se transfuzijama koncentrata trombocita. Rekombinantni FVIIa je licenciran za liječenje krvarenja u Glanzmannovoj trombasteniji.

2. 1. 2. Bernard-Soulierov sindrom

Bernard-Soulierov sindrom je rijetka autosomno recesivna bolest u kojoj postoji poremećaj adhezije trombocita jer im nedostaje glikoprotein Ib, koji je vezno mjesto za vWF i važan za adheziju trombocita. Oboljeli imaju vrlo velike trombocite, blagu trombocitopeniju, a klinički blaga do teška krvarenja u kožu i sluznice. Agregacija trombocita s ristocetinom je snižena dok je s drugim agonistima normalna. Liječi se transfuzijama koncentrata trombocita.

2. 2. Stečene trombocitopatije

Nužno je uzeti detaljnu anamnezu i rekonstruirati uzimanje svih lijekova u situacijama kada je bolesnik imao probleme s krvarenjem.

Brojne bolesti i stanja narušavaju funkciju trombocita i dovode do stečene trombocitopatije, koja je puno češća od nasljedne trombocitopatije. Primjerice, do kvalitativnog poremećaja trombocita dovodi kronično bubrežno zatajenje, kronična jetrena bolest, sustavne autoimunosne bolesti, mijeloproliferativne i limfoproliferativne hematološke bolesti, mijelodisplazije, leukemije, anemije.

Brojni lijekovi dovode do poremećaja funkcije trombocita, stoga je najčešći stečeni poremećaj funkcije trombocita jatrogen. Osim antitrombocitnih lijekova koji se ekstenzivno koriste za liječenje i prevenciju arterijskih tromboza (poput acetilsalicilatne kiseline, klopidogrela, tikagrelora, dipiridamola i inhibitora glikoproteina IIb/IIIa), i brojni drugi lijekovi utječu na funkciju trombocita (poput nesteroidnih antiupalnih lijekova – indometacin, ibuprofen, naproksen..., kardiovaskularnih lijekova – ACE inhibitori, bokatori kalcijevih kanala, nitroglicerin..., psihotropnih lijekova, citostatika, antihistaminika, beta-laktamskih antibiotika...). Stoga je nužno uzeti detaljnu anamnezu i rekonstruirati uzimanje svih lijekova u situacijama kada je bolesnik imao probleme s krvarenjem.

Poremećaji stijenke krvnih žila

Poremećaji stijenke krvnih žila mogu biti:

• Kongenitalni, poput Osler-Weber-Renduovog sindroma ili hereditarne hemoragijske teleangiektazije
• Stečeni, kao što su u vaskulitisu ili skorbutu (u kojemu nedostatak vitamina C utječe na normalnu sintezu kolagena i rezultira krvarećim poremećajima).

1. Osler-Weber-Renduov sindrom ili hereditarna hemoragijska teleangiektazija

Osler-Weber-Renduov sindrom ili hereditarna hemoragijska teleangiektazija (HHT) je autosomno dominantna nasljedna vaskularna bolest s raznolikom kliničkom slikom od mukokutanih teleangiaktazija, epistaksi, gastrointestinalnog krvarenja s razvojem sideropenične anemije, ali i arterijsko-venskim malformacijama u plućnoj, jetrenoj i moždanoj cirkulaciji. Teleangiektazije i male aneurizme nalaze se na prstima, licu, jeziku, te u nosnim hodnicima, plućima i gastrointestinalnom traktu. Značajni udio tih bolesnika razvije velike plućne arterio-venske malformacije koje uzrokuju arterijsku hipoksemiju zbog desno-lijevog šanta, a dovode i do paradoksalnih embolizacija s moždanim udarima ili cerebralnim apscesima. Endoskopsko i/ili kirurško liječenje krvarenja iz probavnog trakta ima ograničeni uspjeh s obzirom na multiple lokacije krvarećih angiodisplazija probavne cijevi i rekurentnu bolest. Ispitane su različite sustavne medikamentozne terapije (talidomid, lenalidomid, bevacizumab, transeksamična kiselina...) no većinom ograničene i kratkotrajne učinkovitosti.  Sideropenična anemija se supstituira željezom a po potrebi liječi i transfuzijama koncentrata eritrocita.

Von Willebrandova bolest

Von Willebrandova bolest (vWB) je najčešća nasljedna bolest krvarenja koja zahvaća i muškarce i žene, s prevalencijom od 1 na 100 do 1 na 10.000 stanovnika. Ubraja se u koagulopatije jer je uzrokovana kvantitativnim ili kvalitativnim poremećajem von Willebrandovog faktora (vWF), složenog velikog multimernog glikoproteina koji je uključen i u primarnu i u sekundarnu hemostazu. S obzirom da vWF ima ulogu i u primarnoj hemostazi (kao posrednik adhezije trombocita s endotelom i subendotelom), vWB se ukratko navodi u ovom dijelu teksta, dok se ekstenzivnije opisuje u dijelu o koagulopatijama (jer vWF ima ulogu u sekundarnoj hemostazi noseći i stabilizirajući FVIII u plazmi).

Von Willebrandova bolest se većinom prenosi autosomno dominantno, no neki su bolesnici naslijedili dvostruko recesivni gen, te imaju teški oblik bolesti. Bolest ima kompleksnu patofiziologiju i različitu kliničku sliku, od vrlo blage sklonosti krvarenju preko mukokutanih i gastrointestinalnih krvarenja sve do izrazito teških krvarenja poput najtežeg oblika nasljedne hemofilije. Postoje tri oblika nasljedne vWB: tip 1 s djelomičnim i tip 3 s kompletnim kvantitativnim manjkom vWF-a, te tip 2 s kvalitativnim nedostatkom vWF-a. Tip 2 vWB se zatim dijeli u četiri podskupine.

Dijagnostička obrada bolesti je složena i uključuje više laboratorijskih testova, kliničku sliku i pozitivnu osobnu i obiteljsku anamnezu.

Bolest se liječi ovisno o tipu bolesti i težini krvarenja dezmopresinom, antifibrinoliticima, te nadoknadom koncentrata faktora koji sadrže vWF i FVIII (vWF/FVIII koncentrati).

Literatura

1) Labar B, i sur (ur). Hematologija. Zagreb: Školska knjiga; 2017.
2) Ralston S, Penman I, Strachan M, Hobson R (ed). Davidson's Principles and Practice of Medicine, 23rd Edition. Elsevier; 2018.
3) Zupančić Šalek S, Pulanić D, Ostojić-Kolonić S, Pejša V, Valković T, Nemet D. Hrvatske smjernice za dijagnostiku i liječenje primarne imune trombocitopenije u odraslih. Liječ Vjesn. 2017;139:192-8.
4) Provan D, Stasi R, Newland AC, i sur. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115:168-186.
5) Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood. 1999;94:909–913
6) Fogarty PF, Segal JB. The epidemiology of immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol. 2007;14(5):515-9.
7) Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA; American Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117:4190-42
8) Alpdogan O, Budak-Alpdogan T, Ratip S, i sur. Efficacy of high-dose methylprednisolone as a first-line therapy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol.1998;103(4):1061-3.
9) Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, i sur. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMAexperience. Blood.2007;109(4):1401-7.
10) Godeau B, Chevret S, Varet B, i sur. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised, multicentre trial. Lancet. 2002;359(9300):23-9.
11) Rodeghiero F, Besalduch J, Michel M. Treatment practices in adults with chronic immune thrombocytopenia - a European perspective. Eur J Haematology. 2009;84:160-8.
12) Guidry JA, George JN, Vesely SK, Kennison SM, Terrell DR. Corticosteroid side-effects and risk for bleeding in immune thrombocytopenic purpura: patient and hematologist perspectives. Eur J Haematol. 2009;83:175–82.
13) Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004;104:2623-34.
14) Mikhael J, Northridge K, Lindquist K, Kessler C, Deuson R, Danese M. Short-term and long-term failure of laparoscopic splenectomy in adult immune thrombocytopenic purpura patients: a systematic review. Am J Hematol. 2009;84(11):743-8.
15) Ostojić Kolonić S, Bogeljić Patekar M, Milunović V. Dijagnostički pristup i liječenje imune trombocitopenije u odrasloj dobi. Acta Med Croat.2013;61:3-11.
16) Cheng G, Saleh MN, Marcher C, i sur. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase III study. Lancet. 2011;377:393–402.
17) Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, i sur. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood. 2013 121:537-45.
18) Khellaf M, Michel M, Quittet P, i sur. Romiplostim safety and efficacy for immune thrombocytopenia in clinical practice: 2-year results of 72 adults in a romiplostim compassionate-use program. Blood. 2011;118(16):4338-45.
19) Kuter DJ, Bussel JB, Newland A, i sur. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy. Br J Haemat. 2013;161:411–23.
20) Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009;113:2161-71.
21) D'Arena G, Guariglia R, Mansueto G, i sur. No cross-resistance after sequential use of romiplostim and eltrombopag in chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2013;121:1240-2.
22) Nørgaard M. Thrombosis in patients with primary chronic immune thrombocytopenia. Thromb Res. 2012;130(Suppl 1.):S74-5.
23) Patel VL, Mahévas M, Lee SY, i sur. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood. 2012;119(25):5989-95.
24) Quiquandon I, Fenaux P, Caulier MT, Pagniez D, Huart JJ, Bauters F. Reevaluation of the role of azathioprine in the treatment of adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 53 cases. Br J Haematol.1990;74(2):223-8.
25) Emilia G, Morselli M, Luppi M, i sur. Long-term salvage therapy with cyclosporin A in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;99(4):1482-5.
26) Reiner A, Gernsheimer T, Slichter SJ. Pulse cyclophosphamide therapy for refractory autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood. 1995;85(2):351-8.
27) Provan D, Moss AJ, Newland AC, Bussel JB. Efficacy of of mycophenolate mofetil as single-agent therapy for refractory immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2006;81(1):19-25.
28) Ranković E, Pulanić D. Trombotička mikroangiopatija povezana s transplantacijom. Bilten Krohema. 2018;10(2):28-30 
29) Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017;129(21):2836-2846.
30) Levy GG, Nichols WC, Lian EC, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001;413(6855):488-494.
31) Scully M, Yarranton H, Liesner R, et al. Regional UK TTP registry: correlation with laboratory ADAMTS 13 analysis and clinical features. Br J Haematol. 2008;142(5):819-826.
32) Lotta LA, Mariani M, Consonni D, et al. Different clinical severity of first episodes and recurrences of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2010;151(5):488-494.
33) Sadler JE. What’s new in the diagnosis and pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:631-636.
34) Grainger JD, Thachil J, Will AM. How we treat the platelet glycoprotein defects; Glanzmann thrombasthenia and Bernard Soulier syndrome in children and adults. Br J Haematol. 2018 Sep;182(5):621-632.
35) Diz-Küçükkaya R. Inherited platelet disorders including Glanzmann thrombasthenia and Bernard-Soulier syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:268-75.
36) Fuchizaki U, Miyamori H, Kitagawa S, Kaneko S, Kobayashi K. Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease). Lancet. 2003;362(9394):1490–1494.
37) Harrison L, Kundra A, Jervis P. The use of thalidomide therapy for refractory epistaxis in hereditary haemorrhagic telangiectasia: systematic review. J Laryngol Otol. 2018 Oct;132(10):866-871.
38) Karnezis TT, Davidson TM. Efficacy of intranasal bevacizumab (Avastin) treatment in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia associated epistaxis. Laryngoscope. 2011;121(3):636–638.
39) Kritharis A, Al-Samkari H, Kuter DJ. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: diagnosis and management from the hematologist's perspective. Haematologica. 2018 Sep;103(9):1433-1443.
40) Pulanić D. Nasljedna von Willebrandova bolest i stečeni von Willebrandov sindrom. Hemofilija. 2014;7(1).
41) Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand's Disease. N Engl J Med. 2016;375(21):2067-2080.
42) Mannucci PM. Treatment of von Willebrand's Disease. N Engl J Med. 2004;351(7):683-94.