Stečene koagulopatije

Stečene koagulopatije su češće od nasljednih. Vodeći uzrok stečenih koagulopatija su manjak vitamina K, bolesti jetre, DIK, stečeni inhibitori na faktore zgrušavanja, koagulopatija uslijed traume, cirkulirajući antikoagulansi i drugi poremećaji.

Stečeni inhibitori na faktore zgrušavanja

Opisana su protutijela usmjerena na faktore zgrušavanja (II, VIII, IX, XI, XII, XIII) koja dovode do manjka funkcije navedenog faktora uz sklonost krvarenju. Najčešći tip su protutijela na faktor VIII i naziva se stečena hemofilija. Ona su obično usmjerena na C2 područje faktora VIII, ali su opisana i ona za A2 područje. Pojava inhibitora za faktor VIII češća je u postpartalnom razdoblju (2 − 3 mjeseca nakon porođaja, najčešće nakon prve trudnoće), u zloćudnim tumorima (adenokarcinom pluća i prostate) i autoimunim bolestima (reumatoidni artritis, sustavni eritematodes). Češće se pojavljuju u osoba koje su liječene penicilinima i sulfonamidima te fenitoinom. U otprilike 50% slučajeva nema jasne patologije koja prethodi pojavi inhibitora.

Klinički se očituju teškim krvarenjima, ponajprije velikim hematomima bez jasnog uzroka. APTV je produžen  (ostaje produžen u testu probira) dok je PV normalan.

Terapija je usmjerena na kontrolu krvarenja i eliminaciju protutijela. Krvarenje se kontrolira primjenom koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa i/ili rekombinantnim, aktiviranim faktorom VII. Istovremeno s liječenjem krvarenja potrebno je započeti eliminaciju inhibitora glukokortikoidima, ciklofosfamidom i rituksimabom.

Inhibitori ostalih faktora

Inhibitori protrombina nađu se u bolesnika sa fosfolipidnim protutijelima. Inhibitori trombina se opažaju nakon lokalne primjene bovinog trombina ili fibrinskog ljepila u svrhu hemostaze. Oni uzrokuju produženo trombinsko vrijeme i rijetko se pojavljuju.

Inhibitori na faktor V također se pojavljuju nakon ekspozicije fibrinskom ljepilu, ali i uz zloćudne tumore te autoimune bolesti. Liječenje je identično kao i kod stečenih inhibitora na faktor VIII. U slučaju obilnog krvarenja primjenjuju se rFVIIa/aPCC. Imunosupresivna terapija uključuje primjenu kortikosteroida i ciklofosfamida.

Inhibitori faktora VII, IX; X; XI i XII liječe se izmjenom plazme u akutnom stanju i imunosupresivnom terapijom uz primjenu rFVIIa/aPCC.

Diseminirana intravaskularna koagulacija

Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) složen je patološki proces koji nastaje uslijed aktivacije sustava zgrušavanja što rezultira stvaranjem i odlaganjem fibrina u malim krvnim žilama uzrokujući mikrovaskularne tromboze različitih organa. DIK je kliničko patološki sindrom koji nije bolest već manifestacija druge osnovne bolesti.

Ovisno o osnovnoj bolesti i brzini razvoja osnovnog procesa klinička slika DIK-a varira od supkliničkih laboratorijskih poremećaja (kompenzirani DIK) do multiorganskog zatajenja, metaboličkog poremećaja, hemodinamske nestabilnosti, prisutnog krvarenja po svim organima i smrti.

DIK se dijeli na akutni i kronični oblik odnosno na lokalizirani i sustavni. Akutni oblik DIK-a javlja se najčešće uz traumu i sepsu, a kronični je prisutan u velikoj aneurizmi abdominalne aorte i Trousseauovom sindromu. Lokalizirani DIK nalazimo uz aneurizmu abdominalne aorte, placentu previju ili abrupciju placente, dok je sustavni oblik prisutan u leukemijama, limfomima, karcinomima, opeklinama itd.

Mnogobrojna stanja dovode do DIK-a (tablica 1.). DIK je manifestacija komplikacija različitih bolesti i brojnih patoloških stanja.

Patofiziologija DIK-a

Obdukcijski se često nalazi difuzno krvarenje na brojnim organima, nekroza, mikrotrombi u malim krvnim žilama i ugrušci u srednjim i velikim krvnim žilama. Najčešće zahvaćeni organi su: pluća, bubrezi, mozak, srce, jetra, slezena, adrenalne žlijezde, pankreas i crijeva.

Patogeneza DIK-a je kompleksan proces koji uključuje istovremeno disregulaciju nekoliko mehanizma procesa hemostaze. To su: prekomjerna aktivacija sustava zgrušavanja, slabost fizioloških antikoagulantskih puteva i disregulacija sustava fibrinolize. Disfunkcija žilnog endotela je važan i naglašen uzrok kao i posljedica procesa DIK-a. Rezultat navedenih poremećaja je rasprostranjena generacija trombina, konverzija cirkulirajućeg fibrinogena u netopive fibrinske ugruške pogoršavajući nestabilnost fibrinolitičkog mehanizma u odstranjivanju intravaskularnog fibrina. Opstrukcija malih i srednje velikih krvnih žila intravaskularnim odlaganjem fibrina uzrokuje disfunkciju organa osobito bubrega, mozga, pluća, jetre i srca. Široko rasprostranjena aktivacija sustava zgrušavanja uzrokuje potrošnju faktora zgrušavanja, fizioloških antikoagulansa, trombocita, a slabost jetre smanjuje stvaranje faktora zgrušavanja i dodatno pogoršava proces DIK-a. Prolaz eritrocita kroz mrežu fibrina u mikrocirkulaciji uzrokuje fragmentaciju eritrocita i dovodi do mikroangiopatske hemolitičke anemije.  

Klinička manifestacija DIK-a

DIK se manifestira krvarenjem i/ili trombozama. Klinička slika ovisi o osnovnoj bolesti. U stanjima gdje prevladavaju veno-okluzivne manifestacije, određeni podtipovi DIK-a češće povezani s krvarenjem i to mukokutanim krvarenjima. Kod opstetričkih poremećaja, krvarenje se objašnjava brzom potrošnjom faktora zgrušavanja. U akutnoj promijelocitnoj leukemiji (AML-M3), leukemijske stanice stvaraju aktivatore plazminogena koji uzrokuju krvarenje uslijed hiperfibrinolize.

Tipičan primjer mikrovaskularne okluzije sa slabošću organa je sindrom sepse. Proces uzrokuje slabost bubrega, srca i/ili pluća. Ponekad okluzija mikrocirkulacije dovodi do trombotskih kliničkih manifestacija kao npr. purpura fulminans u pneumokoknoj ili meningokoknoj sepsi. 

Dijagnoza DIK-a

Pri postavljanju dijagnoze potrebno je uzeti u obzir kliničku sliku i laboratorijske nalaze. Važno je naglasiti da je DIK uvijek sekundarni poremećaj vezan uz osnovnu bolest i da niti jedan koagulacijski test nije specifičan za DIK. Protrombinsko vrijeme može biti produženo u oko 50% bolesnika s DIK-om. To može biti povezano sa slabom funkcijom jetre i uslijed manjka vitamina K (masivna trauma, teško bolesne osobe itd.) Porast degradacijskih produkata fibrina je nespecifičan znak u akutno bolesnih kao i snižena koncentracija fibrinogena. 

Dva se dijagnostička algoritma široko primjenjuju u praksi. Sustav bodovanja Internacionalnog društva za trombozu i hemostazu ima patofiziološku bazu koji se bazira na koagulacijskim testovima i broju trombocita. Upotrebljava se samo kad je poznata osnovna bolest koja se povezuje s DIK-om (sepsa, maligna bolest, itd.). Ovaj sistem bodovanja je validiran i dijeli DIK na jasan, otvoren (engl. overt) i zatvoren (engl. nonovert).

Drugi sistem bodovanja je japanskog društva za akutnu medicinu za kritično teške bolesnike koji uključuje kriterije sistemnog upalnog odgovora. Sistem bodovanja je validiran, a i uspoređen s bodovnim sustavom Internacionalnog društva za trombozu i hemostazu. Oba sustava bodovanja u sepsi pokazali su visoki stupanj podudarnosti.

Liječenje

Osnova liječenja DIK-a je liječenje osnovne bolesti. Suportivno liječenje uključuje adekvatan hemodinamski suport da se održi perfuzija i adekvatano transfuzijsko liječenje. Bolesnici koji aktivno krvare ili oni s visokim rizikom krvarenja primaju koncentrate trombocita,svježe smrznutu plazmu, fibrinogen i koncentrate eritrocita.

Svježa smrznuta plazma se preferira u odnosu na koncentrat protrombinskog kompleksa.

Primjena sistemne antikoagulancije preporuča se onim bolesnicima s tromboembolijskim incidentima ili u onim situacija s opsežnim depozitima fibrina koji dovode do ishemije ekstremiteta ili purpure fulminans.

Tromboprofilaksa s heparinom male molekulske težine preporuča se u kritično bolesnih.

Primjena antifibrinolitika provodi se isključivo u bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom, traumom.

Primjena antitrombina je dvojbena. U velikim radnomiziranim kontroliranim istraživanjima rekombinantni aktivirani protein C nije pokazao prednost u bolesnika sa septičkim šokom pa je stoga lijek povučen s tržišta.

Rekombinantni, topivi trombomodulin jedino je prisutan na japanskom tržištu.

Antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom je autoimunni protrombotski poremećaj karakteriziran postojanjem antifosfolipidnih protutijela, trombozama koje mogu zahvatiti arterije, vene ili male krvne žile te komplikacijama u trudnoći. Najčešće se pojavljuju duboke venske tromboze na nozi te tromboze cerebralnih arterija no mogu biti zahvaćene krvne žile bilo kojeg organa ili tkiva.

Podjela antifosfolipidnog sindroma

Antifosfolipidni poremećaj dijelimo na „primarni“ koji nema u podlozi drugu definiranu bolest te „sekundarni“ koji se pojavljuje uz autoimune bolesti, zloćudne neoplazme te druga patološka stanja.

Patogeneza

Antifosfolipidna protutijela potiču aktivaciju endotela, monocita i trombocita te pretjeranu produkciju tkivnog faktora i tromboksana A2. Ključnu ulogu u patogenezi poremećaja ima aktivacija komplementa. Od svih antifosfolipidnih protutijela, najjači rizični čimbenik za nastanak tromboza i komplikacija u trudnoći je pozitivni lupus koagulans.

Klinička slika

Kliničke važne manifestacije antifosfolipidnog sindroma su opstetričke komplikacije:

a) neobjašnjiva smrt jednog ili više morfološki normalnih fetusa od 10. tjedna gestacije ili kasnije,

b) prerani porođaj jednog ili više morfološki normalnih neonatusa prije 34. tjedna gestacije zbog eklampsije ili teške preeklampsije ili insuficijencije posteljice,

c) tri ili više od triju neobjašnjivih uzastopnih spontanih pobačaja prije 10. tjedna gestacije.

Ostale manifestacije antifosfolipidnog sindroma mogu uključivati bolest srčanih zalistaka, bubrežnu trombotsku mikroangiopatiju, trombocitopeniju, hemolitičku anemiju, nekrotizirajući kožni vaskulitis, kožne ulceracije, livedo reticularis, plućnu hipertenziju, zatajenje nadbubrežne žlijezde te amaurosis fugax. Javlja se i uz kongenitalne poremećaje.

„Katastrofalni antifosfolipidni sindrom“ može se javiti u malog broja bolesnika, a karakteriziran je ugrušcima u brojnim malim krvnim žilama koji dovode do multiorganskog zatajenja s posljedičnim smrtnim ishodom.

Dijagnoza

Osim kliničke slike, za dijagnozu antifosfolipidnog sindroma nužno je i postojanje laboratorijskih kriterija  – antifosfolipidnih protutijela. To su autoantitijela protiv proteina koji se vežu za fosfolipide.

Revidirani kriteriji za antifosfolipidni sindrom naglašavaju nužnost postojanja specifičnih autoantitijela za postavljanje dijagnoze u dvama ili više laboratorijskih mjerenja u razmaku od barem 12 tjedana. To su pozitivni lupus antikoagulant ili srednji do visoki titar IgG ili IgM antiB2-glikoprotein povišena antikardiolipinska protutijela.

Dijagnoza se može postaviti ako postoji barem jedan prethodno navedeni klinički kriterij i jedan laboratorijski kriterij.

Liječenje

Liječenje tromboze temelji se na dugotrajnoj antikoagulantnoj terapiji dok bolesnici s arterijskim trombozama zahtijevaju agresivniji terapijski postupak. U bolesnika sa SLE i u bolesnica s opstetričkim fosfolipidnim sindrom preporučuje se primarna tromboprofilaksa antikoagulansima. Dodatni lijek koji se rabi u antifosfolipidnom sindromu jest hidroksiklorokin.

Razmatraju se i nove terapijske opcije, osim u trudnica, poput statina, rituksimaba i novih antikoagulantnih lijekova.

Bolesti jetre

Bolesti jetre povezane su s različitim defektima sustava hemostaze kao primarnim tako i sekundarnim procesima hemostaze.

U jetri se sintetizira i odstranjuje većina faktora zgrušavanja. Sintetiziraju se faktori II, V, VII, VIII,IX, X, XI, XII i fibrinogen. Također se stvaraju fiziološki inhibitori sustava zgrušavanja i to antitrombin, protein C i S, zatim regulatori sustava fibrinolize (plazminogen, alfa 1 antiplazmin). U bolestima jetre javljaju se kvalitativni i kvantitativni poremećaji trombocita. U akutnom oštećenju jetre (npr. prekomjerno uzimanje paracetamola) protrombinsko vrijeme je prediktor hepatocelularnog oštećenja i progresije oštećenja funkcije jetre. Koncentracija faktora V je osobito osjetljiv i specifičan indikator sintetske funkcije jetre jer se dominantno stvara u jetri i nije ovisan o vitaminu K. Faktor VII ima kratko poluvrijeme života i brzo pada u osoba s oštećenom funkcijom jetre. Patološki nalaz protrombinskog vremena je jedini laboratorijski test koji može biti prisutan u blagom oštećenju jetre. Malapsorpcija vitamina topivih u mastima dovodi do niske cirkulirajuće razine faktora zgrušavanja ovisnih o vitaminu K.

Klinički se manifestira pojačanom sklonošću krvarenju od epistaksi pa do modrica i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta.

Liječenje

Bolesnika koji krvari potrebno je liječiti i to osobito prije planiranog operativnog zahvata. Tip liječenja ovisi o specifičnom poremećaju hemostaze i prirodi krvarenja. Većina bolesnika je stabilna i ne zahtijeva specifičnu terapiju poremećaja hemostaze.

Kad se pojave krvarenja tada se pristupa korekciji koagulopatije. Primjenjuje se vitamin K, svježe smrznuta plazma, antifibrinolitici, PCC, koncentrati trombocita i eritrocita. U posebnim slučajevima moguća je primjena rFVIIa, eltrombopaga, fibrinskog ljepila.

Manjak vitamina K

Vitamin K jest ključni vitamin u sintezi koagulacijskih proteina, faktora II, VII, IX, X te proteina C i proteina S. Vitamin K sudjeluje u posttranslacijskoj gama-karboksilaciji glutaminskih ostataka tih proteina.

Postoje 3 oblika vitamina K: prirodni i topljivi u mastima vitamin K1 (fitomefandion) i K2 (menkanion) te vitamin K3 koji je umjetan i topljiv u vodi.

Vitamin K1 se nalazi u zelenim biljkama dok vitamin K2 nastaje fermentacijskim procesima u u crijevu, što je i glavni izvor vitamina za organizam.

Nedostatak vitamina K može se javiti u novorođenčadi, ali i poslije tijekom života.

Manjak vitamina K može nastati neadekvatnom prehranom, malapsorpcijom ili primjenom lijekova (varfarin – uzrokuje funkcionalni deficit vitamina K). Hipovitaminoza K može nastati zbog poremećene apsorpcije iz crijeva i uništenja crijevnih bakterija (slabo apsorbirajući peroralni antibiotici). Nadalje, budući da apsorpcija vitamina K ovisi o apsorpciji masti, poremećaj apsorpcije masti dovest će i do manjka vitamina K primjerice u teškom oštećenju jetre, bilijarnoj opstrukciji, kroničnom pankreatitisu. Ostali mogući uzroci nedostatka vitamina K su i prolongirano gladovanje, hiperemeza u trudnoći te alkoholizam.

Poremećaji ili manjak vitamina K dovodi do sklonosti krvarenju i do poremećaja laboratorijskih testova koagulacije: PV-a, APTV-a. Korekcija abnormalnih koagulacijskih testova primjenom vitamina K potvrđuje dijagnozu nedostatka vitamina K.

Hemoragijska bolest novorođenčadi

Opisana su tri sindroma hemoragijske bolesti zbog nedostatka vitamina K u novorođenčadi i u ranoj dojenačkoj dobi: rana, klasična i kasna hemoragijska bolest.

Rana se najčešće pojavljuje u novorođenčadi čije su majke primale određene lijekove, posebno antiepileptičnu terapiju. Njih 25 − 50% imati će laboratorijske znakove nedostatka vitamina K u pupčanoj krvi, a oko 5% hemoragijsku bolest (krvarenje unutar 24 h od rođenja). Prevencija jest davanje majci oralno 10 mg vitamina K1 na dan dva tjedna prije rođenja.

Klasični se oblik pojavljuje od 1 do 7 dana nakon rođenja. Dijagnoza se postavlja na temelju produženog PV-a i APTV-a uz sniženu razinu faktora ovisnih o vitaminu K, dok je broj trombocita normalan s urednim fibrinogenom te bez degeneracijskih produkata fibrina. Profilaksa se provodi primjenom vitamina K intramuskularno ili oralno u sve novorođenčadi dok se krvarenje liječi vitaminom K parenteralno ili peroralno. Ako je riječ o teškom krvarenju, na početku se daje svježe smrznuta plazma. 

Kasni oblik bolesti pojavljuje se 2 tjedna do 6 mjeseci nakon rođenja (najčešće između 3. i 8. tjedna djetetova života, isključivo u dojene djece bez adekvatne profilakse vitamina K u neonatalnom razdoblju). Krvarenja koja tada nastaju često su intrakranijalna s trajnim neurološkim posljedicama.

Sindrom malapsorpcije

Sindrom malapsorpcije dovodi do poremećene apsorpcije vitamina topljivih u mastima. Manjak vitamina K praćen je krvarenjima, najčešće iz sluznica. Nadalje, do deficita vitamina K dovodi loša prehrana, pothranjenost, alkoholizam, primjena antibiotika koji steriliziraju crijevo. Laboratorijski se utvrđuje produžen PV (ranije i jače izražen) i APTV, a sniženi su faktori II, VII, IX, X. Liječenje se provodi nadoknadom vitamina K 5 − 10 mg intravenski, a uspješnost liječenja prati se određivanjem protrombinskog vremena.

Literatura

1. Asakura H. Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J Inten care 2014;2:20
2. Labar B, i sur (ur). Hematologija. Zagreb: Školska knjiga; 2017.
3. Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand's Disease. N Engl J Med 2016;375(21):2067-2080.
4. Berntorp E, Shapiro A. Modern haemophilia care. Lancet 2012;379:1447-56.
5. Levi M, Toh CH, Thachil J i sur. Guidelines for the diagnosis and management of Disseminated intravascular coagulation. British Commitee for Standards in Hematology. Br J Haematol 2009;145:24-33.
6. White NJ. Mechanisms of trauma-induced coagulopathy. ASH, Haematology 2013;660-663.
7. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011;365(2):147.
8. Wada H, Usui M and Sakurangawa N. Haemostatic abnormalities and liver disease. Semin Thromb Hemost 2008; 34(8):772-8.
9. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(9):1064-74.
10. Marks PW. Hematologic manifestations of liver disease. Semin Hematol 2013;50(3):216-21.
11. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, Leissinger CA, Tiede A, Kessler CM. Acquired haemophilia A: update review of evidence and treatment guidance. Am J Haematol 2017;92(7):695705
12. Jauban M, Leissinger CA, Kruse-Jarres R. Acquired haemophilia A: emerging treatment options. J Blood Med 2015:6.143-150.
13. Mahlangu J, Oldenburg J, Callaghan MU i sur. Bleeding events and safety outcomes in persons with haemophilia A with inhibitors: A prospective, multi-centre, non-interventional study. Haemophilia 2018;24:921-929.
14. Howard TE, Yanover C, Mahlangu J, Krause A, Viel KR, Kasper CK, Pratt KP. Haemophilia management: time to get personal? Haemophilia 2011; 17(5):721-8.
15. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP i sur. Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013; 19(1):e1-47.
16. Nolan B, Mahlangu J, Perry D i sur. Long-term safety and efficacy of recombinant factor VIII Fc fusion protein (rFVIIIFc) in subjects with haemophilia A. Haemophilia 2016;22(1):72-80.
17. Carcao M, Hilliard P, Escobar MA, Solimeno L, Mahlangu J, Santagostino E. Optimising musculoskeletal care for patients with haemophilia. Eur J Haematol 2015; 95 Suppl 81:11-21
18. Weyand AC and Pipe SW. New Therapies for hemophilia. Blood 2019;133(5):389-398.
19. Callaghan MU, Sidonio R and Pipe WS. Novel therapeutics for hemophilia and other bleeding disorders. Blood 2018 132:23-30;
20. Doshi BS, Arruda VR. Gene therapy for hemophilia: what does the future hold? Ther Adv Hematol 2018; 9(9):273-293
21. Arruda VR, Doshi BS, Samelson-Jones BJ. Novel approaches to hemophilia therapy: successes and challenges. Blood 2017;130(21):2251-2256.
22. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood 2019;133(5):407-414.
23. Byrne LC. Factoring in new gene therapy treatments for haemophilia A. Science Translational Med 2018; 10, 423.

Članak objavljen: 08. 07. 2019. Obnovljen: 30. 9. 2019.