Jedinka koja daje presadak naziva se darovatelj, a osoba koja prima presadak naziva se primatelj ili domaćin. Ako se presadak postavlja na svoj uobičajen anatomski položaj, postupak se naziva ortotopno presađivanje, a ako se stavlja na različito mjesto, postupak se naziva heterotopno presađivanje. Transfuzija je postupak prijenosa cirkulirajućih krvnih stanica ili plazme iz jedne jedinke u drugu. Primjena kliničkog presađivanja za liječenje ljudskih bolesti stalno raste tijekom posljednjih 45 godina. Presađivanje hematopoetskih (krvotvornih) matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell, HSC), bubrega, jetre i srca danas je u širokoj primjeni, a presađivanje drugih organa, primjerice pluća i gušterače, postaje sve češće (sl. 1). Više se od 30.000 presađivanja bubrega, srca, pluća i jetre godišnje provodi u Sjedinjenim Američkim Državama. Uz to, danas se pokušavaju presaditi i brojni drugi organi i stanice, uključujući tkivne matične stanice.

Jednom kada su tehnički izazovi kirurškog presađivanja prevladani, postalo je jasno da je najveća zapreka presađivanju imunosni odgovor protiv tkiva presatka. Obrnuto, kontroliranje tog imunosnog odgovora ključ je uspješnog presađivanja. Ta je spoznaja dovela do razvoja transplantacijske imunologije, kao grane unutar šireg područja imunologije, koja je tema ovog poglavlja.

Transplantacijska imunologija

Na temelju pokusnih istraživanja i kliničkih opažanja utvrđeno je nekoliko načela koja se odnose samo na reakcije na presadak, i ni na jedan drugi imunosni odgovor. Ona su sažeta u nastavku.

Presađivanje stanica ili tkiva od jedne osobe genski nepodudarnoj osobi neizbježno vodi odbacivanju presatka zbog adaptivnog imunosnog odgovora. Taj je problem najprije prepoznat pri pokušajima zamjene oštećene kože kožom nesrodnog darovatelja u bolesnika s opeklinama, koji su se dokazali neizostavno neuspješnima. Za vrijeme od 1 – 2 tjedna presađena bi koža nekrotizirala i otpala. Neuspjeh presadaka naveo je Petera Medawara i druge istraživače na proučavanje presađivanja kože u životinjskim modelima. Ti su pokusi pokazali da je neuspjeh presađivanja kože uzrokovan upalnom reakcijom koju su nazvali odbacivanje. Zaključak da je odbacivanje presatka rezultat adaptivnog imunosnog odgovora proizašao je iz pokusa koji su pokazali da taj proces ima značajke memorije i specifičnosti te da je posredovan limfocitima (sl. 2). Primjerice, odbacivanje se događa 10 – 14 dana nakon prvog presađivanja od darovatelja u nepodudarnog primatelja (nazvano reakcijom primarnog odbacivanja), te još brže nakon drugog presađivanja od istog darovatelja u istog primatelja (nazvano reakcijom sekundarnog odbacivanja), što upućuje na to da je primatelj razvio memoriju za presađeno tkivo. Jedinke koje su odbacile presadak jednog darovatelja pokazuju ubrzanu reakciju odbacivanja drugog presatka istoga darovatelja, ali ne i različitog darovatelja. To dokazuje da je u imunološkom smislu proces odbacivanja specifičan. Ti su pokusni rezultati ponovljeni u kliničkom presađivanju. Vjerojatno najneoboriviji dokaz koji je pokazao da je u odbacivanju alogeničnog presatka ključan adaptivni imunosni odgovor, bio je nalaz da se sposobnost brzog odbacivanja presatka može prenijeti limfocitima iz senzibiliziranog u naivnog domaćina.

Transplantacijski su imunolozi razvili poseban rječnik da bi opisali vrste stanica i tkiva koje se susreću u okolnostima presađivanja. Presadak presađen iz jedne jedinke istoj jedinci naziva se autologni presadak. Presadak presađen između dviju genski istovjetnih jedinki naziva se singenični presadak. Presadak presađen između dviju genski različitih jedinki iste vrste naziva se alogenični presadak (ili alograft). Presadak presađen između pripradnika različitih vrsta naziva se ksenogenični presadak (ili ksenograft). Molekule koje se na alogeničnom presatku prepoznaju kao strane nazivaju se aloantigeni, a one na ksenogeničnom presatku ksenoantigeni. Limfociti i protutijela koji reagiraju s aloantigenima ili ksenoantigenima opisuju se kao aloreaktivni odnosno ksenoreaktivni.

Većina se ovog poglavlja odnosi na alogenično presađivanje jer se ono znatno više provodi i bolje je proučeno od ksenogeničnog presađivanja, o kojemu se raspravlja kratko na kraju poglavlja. Razmotrit ćemo i temeljnu imunologiju te neka stajališta kliničke provedbe. Zaključit ćemo poglavlje s raspravom o presađivanju krvotvornih matičnih stanica sa specifičnim pitanjima koja se obično ne susreću pri presađivanju solidnih organa.

Adaptivni imunosni odgovor na alogenične presatke

Aloantigeni potiču i stanični i humoralni imunosni odgovor. U ovom ćemo odjeljku objasniti molekularne i stanične mehanizme prepoznavanja alogeničnih tkiva, s naglaskom na prirodu antigena presatka koja potiče alogenični odgovor i značajke limfocita koji pritom reagiraju.

Priroda aloantigena

Antigeni koji potiču adaptivni imunosni odgovor protiv alogeničnog presatka jesu bjelančevine tkivne podudarnosti, kodirane polimorfnim genima koji se razlikuju među pojedincima. Kao što smo raspravili u 6. poglavlju, sve su životinje visokosrođenog soja genski jednake i homozigotne su za sve gene (osim spolnih kromosoma u mužjaka). Nasuprot tomu, visokosrođene životinje različitih sojeva i jedinke nesrođenih vrsta (osim jednojajčanih blizanaca) razlikuju se u genima koje nasljeđuju, uključujući gene tkivne podudarnosti. Osnovna pravila transplantacijske imunologije, koja su najprije uspostavljena u pokusima s genetički definiranim miševima, sljedeća su (sl. 3).

Stanice i organi presađeni između genski istovjetnih jedinki (jednojajčanih blizanaca ili pripadnika istog visokosrođenog životinjskog soja) nikad se ne odbacuju.

Stanice ili organi presađeni između genski različitih ljudi ili pripadnika dvaju različitih visokosrođenih sojeva neke vrste uvijek se odbace.

Potomci parenja između dvaju različitih visokosrođenih životinjskih sojeva neće odbaciti presatke ni od jednog roditelja. Drugim riječima, životinja (A × B) F1 neće odbaciti presatke životinja soja A ili B. (To pravilo ne vrijedi pri presađivanju koštane srži, kad stanice NK u primatelju [A × B] F1 odbacuju stanice koštane srži obaju roditelja, o tome ćemo govoriti poslije u ovom poglavlju.)

Oba će roditelja odbaciti presadak dobiven od potomka parenja između tih dvaju različitih visokosrođenih životinjskih sojeva. Drugim riječima, životinje, bilo soja A bilo B, odbacit će presadak od životinje (A × B) F1.

 

Takvi rezultati upućuju na to da molekule presadaka odgovorne za izazivanje odbacivanja moraju biti polimorfne i da je njihov izražaj kodominantan. Polimorfnost se odnosi na činjenicu da se ti antigeni presatka razlikuju među pojedincima u vrsti (osim jednojajčanih blizanaca) ili među različitim visokosrođenim životinjskim sojevima. Kodominantni izražaj znači da svaki pojedinac nasljeđuje gene koji kodiraju te molekule od obaju roditelja te da su izražena oba roditeljska alela. Stoga, životinje (A × B) F1 izražavaju alele i A i B te prepoznaju tkiva i A i B kao svoja, dok visokosrođena životinja A ili B izražava samo jedan alel te dijelom prepoznaje tkiva (A × B) F1 kao strana. Zbog toga životinja (A × B) F1 ne odbacuje presatke sojeva ni A niti B, a primatelji obaju sojeva, A i B, odbacuju presadak (A × B) F1.

Molekule odgovorne za jako (brzo) odbacivanje nazvane su molekule glavnog sustava tkivne podudarnosti (MHC).George Snell i suradnici proizveli su par kongeničnih sojeva visokosrođenih miševa koji su uzgojeni tako da budu genski istovjetni jedan drugomu, osim za gene potrebne za odbacivanje presatka. Koristili su te miševe da utvrde polimorfne gene koji kodiraju molekularne ciljeve odbacivanja alogeničnog presatka, koji su nazvani geni MHC. Presatci većine tkiva između bilo kojega para jedinki, osim jednojajčanih blizanaca, bit će odbačeni jer su molekule MHC toliko polimorfne da ne postoje dvije osobe koje nasljeđuju istovjetne molekule MHC. Kao što smo govorili u 6. poglavlju, uobičajena je funkcija molekula MHC predočivanje peptida dobivenih iz bjelančevinskih antigena u obliku koji mogu prepoznati stanice T. Uloga molekula MHC kao antigena koji uzrokuju odbacivanje presatka posljedica je načina prepoznavanja antigena stanicama T, kao što ćemo govoriti kasnije. Prisjetimo se da se ljudske molekule MHC nazivaju ljudski leukocitni antigeni (engl. human leukocyte antigens, HLA) te da se u kontekstu presađivanja u ljudi termini MHC i HLA rabe ravnopravno.

U slučajevima bilo kojega presađivanja između genski različitih darovatelja i primatelja, postoje i drugi polimorfni antigeni osim molekula MHC, protiv kojih primatelj može razviti imunosni odgovor. Ti antigeni obično potiču slabu ili sporiju (postupniju) reakciju odbacivanja od molekula MHC i stoga se nazivaju slabim antigenima tkivne podudarnosti (engl. minor histocompatibility antigens). Većina slabih antigena tkivne podudarnosti jesu bjelančevine koje se prerađuju i predočuju domaćinovim stanicama T vezani s vlastitim molekulama MHC na domaćinovim antigen-predočnim stanicama (APC), slično bilo kojemu bjelančevinskom antigenu. Važnost slabih antigena tkivne podudarnosti u kliničkom presađivanju solidnih organa nejasna je, poglavito zbog razmjerno neuspješnog utvrđivanja bitnih antigena. U miševa muški antigen H-Y jest cilj imunosnog prepoznavanja u ženskih primatelja presadaka koji potječu od muških darovatelja. Premda u ljudi postoji neznatno veći rizik odbacivanja presatka srca muškog darovatelja u ženskog primatelja, probir darovatelja zbog podudaranja prema spolu nije provediv zbog nedostatka darovatelja srca. Slabi antigeni tkivne podudarnosti imaju važniju ulogu u poticanju reakcija presatka protiv primatelja nakon presađivanja krvotvornih matičnih stanica, opisanog kasnije, ali priroda antigena važnih u tim okolnostima također nije jasno utvrđena.

Tekst preuzet iz knjige Stanična i molekularna IMUNOLOGIJA, Medicinska naklada, uz dozvolu