Uvod

Bakterija Neisseria meningitidis uzrokuje širok klinički spektar infekcija, od asimptomatskog kliconoštva, do po život opasne, invazivne meningokokne bolesti (IMB) - meningitisa i sepse. Od prvog simptoma do nastanka komplikacija i smrti može proći manje od 24 sata, čak i nakon započete odgovarajuće antimikrobne terapije. Za ishod su ključni rano postavljanje sumnje i prepoznavanje bolesti kako bi počela što ranija primjena antimikrobnog liječenja. Rano prepoznavanje bolesti, inicijalno zbrinjavanje oboljelih i liječenje u jedinici intenzivne skrbi (JIS) od iznimne su važnosti u smanjenju smrtnosti koja iznosi oko 10% kod bolesnika s IMB (čak i uz liječenje). Na sreću, fulminantni oblici bolesti, brzoprogresivni s visokom smrtnošću, znatno su rjeđi od blagih i srednje teških oblika. Iako je u svijetu u širokoj primjeni kvadrivalentno cjepivo protiv meningokoka serogrupa A, C, W-135 i Y, u Hrvatskoj više od 80% slučajeva bolesti uzrokuje meningokok grupe B za kojeg tek odnedavno postoji registrirano cjepivo. Prikazujemo bolesnicu s fulminantnom meningokoknom sepsom (serogrupa C) i nepovoljnim ishodom, usprkos primjeni pravovremene antimikrobne terapije i svih mjera liječenja u JIS.

Prikaz bolesnice

Bolesnica u dobi od 19 godina, iz Zagreba, primljena je u Kliniku za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ u Zagrebu, u jutarnjim satima, 20. kolovoza 2015. godine (16 sati od početka simptoma) zbog vrućice do 39,7 °C, uz zimicu i tresavicu, mučnine, povraćanja, proljev i bolove u mišićima nogu. Nakon prijema, majka bolesnice navela je da je bolesnica imala neobično hladne ruke. Na prvi pregled u ambulantu klinike uputili su se nakon pojave osipa po cijelom tijelu. Osim ambulantno liječene preboljele pneumonije pred godinu dana, infektivne mononukleoze prije 2 i pol godine i septoplastike nosnog septuma pred 3 godine, nije imala druge akutne ili kronične bolesti. Za ovu bolest uzela je samo antipiretik. U epidemiološkoj anamnezi ne navode se slično oboljeli u okolici.

U kliničkom pregledu kod prijema u kliniku izdvaja se nemjerljiv krvni tlak, vrućica 39 °C, tahikardija 106/min, tahipneja 22/min uz očuvano stanje svijesti. Na koži su se vidjele marmorizirane okrajine uz hemoragični konfluirajući osip po cijelom tijelu (Slika 1 i 2). Subkonjunktivalno su se vidjela opsežna krvarenja. Ostali somatski i neurološki pregled bio je u granicama normale.

Najvažnije inicijalne laboratorijske pretrage kod prijema u kliniku: L 10,9 x 10⁹/L s 80,3% segmentiranih neutrofila, E 4,55 x 10⁹/L, Trombociti 15 x10⁹/L, C-reaktivni protein 58 mg/dL, prokalcitonin 89 mcg/L te laktat 9,29 mmol/l. Prisutna je hipoglikemija 1,8 mmol/L te pokazatelji diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK): PV 0,06%, fibrinogen 0,3 g/L. Drugi dan liječenja ističu se i pokazatelji rabdomiolize (kreatin kinaza 61106 U/L) i jetrene insuficijencije (AST 3435 IU, ALT 2141 IU) te hipoalbuminemije (14,8 g/L).

Bolesnica je zbog šoka odmah primljena u jedinicu intenzivnog liječenja gdje je započeto antimikrobno liječenje ceftriaksonom. Septički šok i multiorganska disfunkcija liječeni su kristaloidnim infuzijskim otopinama, vazoaktivnim lijekovima te velikim količinama pripravaka svježe smrznute plazme, koncentrata eritrocita i trombocita. Zbog respiratorne insuficijencije bolesnica je intubirana i mehanički ventilirana, a zbog anurije provođena je i kontinuirana venovenska hemodijaliza.

Usprkos svim provedenim mjerama liječenja smrtni ishod nastaje 23. kolovoza 2015. godine u 12 sati i 25 minuta usljed refrakternog septičkog i kardiogenog šoka. Iz hemokultura je porasla Neisseria meningitidis grupe C.

Rasprava

Gnojni meningitis i sepsa (meningokokcemija) najčešći su i najvažniji oblici invazivne meningokokne bolesti. Čak i u eri antimikrobne terapije smrtnost iznosi 10-15%, a 10-20% preživjelih imaju značajne dugoročne komplikacije (amputacije okrajina i neurološki deficit). Druge, rjeđe kliničke manifestacije su pneumonija, septički artritis, perikarditis, konjunktivitis, sinusitis, epiglotitis, uretritis i proktitis. Bolest najčešće pogađa djecu od 6 do 36 mjeseci starosti, nešto rjeđe adolescente, a trećina oboljelih su odrasli. Povećan rizik obolijevanja imaju osobe s asplenijom, manjkom komponenti komplementa, HIV pozitivni, putnici u endemska područja, studenti u studentskim domovima, vojnici u vojarnama.

Fulminantna meningokokna sepsa (purpura fulminans) teška je komplikacija meningokokne bolesti koja se pojavljuje u 15-25% bolesnika s meningokokcemijom. Obilježena je akutnim nastankom kožnih hemoragija i nekroza zbog vaskularne tromboze i DIK-a. Inicijalno, bolesnici imaju bol u području kože gdje izbija eritem i petehije. Zatim slijedi razvoj većih krvarenja u koži (ekhimoza), a ako se bolest ne liječi, i dobro ograničene papule s eritematoznim rubom. Na ovim područjima kože nastaje nekroza s bulama i vezikulama. Gangrenozna nekroza nastaje kod širenja u potkožno tkivo, a povremeno su zahvaćeni mišić i kost. Naša bolesnica je imala purpuru fulminans koja se manifestirala kožnim promjenama tipičnim za ovu komplikaciju meningokokcemije koje su se razvile tijekom nekoliko sati bolesti. U laboratorijskim nalazima dominirali su pokazatelji DIK-a, multiorganske disfunkcije i šoka, a usprkos suvremenom liječenju u JIL, bolesnica nije preživjela. Bolesnica nije imala poznate faktore rizika za nastanak IMB, ali je pripadala odgovarajućoj dobnoj skupini.

Ovaj prikaz navodi na razmišljanje je li uopće  moguće pomoći ovakvim bolesnicima? Teškoće u prepoznavanju meningokokne bolesti posljedica su činjenice da se radi o rijetkoj bolesti koju liječnici vide par puta u svom radnom vijeku, kao i da se klasične manifestacije bolesti (npr. hemoragični osip, poremećaj svijesti) vide tek kad je često već kasno. Potreba za što ranijom dijagnozom, zbog kratkog vremena između početka bolesti i smrti, dovelo je do nekoliko istraživanja pojave simptoma prije prijema u bolnicu djece i adolescenata s meningokoknom bolešću. Medijan od početka simptoma do hospitalizacije je najčešće ≤22 sata. Nespecifični simptomi, slični većini benignih virusnih infekcija (vrućica, glavobolja, mučnina, povraćanje, curenje iz nosa, grlobolja) javljaju se rano na početku bolesti. Prvi specifični simptomi su znakovi sepse: bolovi u nogama, hladne ruke i stopala te promjena boje kože (blijeda ili marmorizirana koža). Naša bolesnica je hospitalizirana 16 sati od početka simptoma, a od specifičnih simptoma, prije pojave karakterističnog osipa, imala je bolove u nogama  i hladne ruke. Kod naše bolesnice bolest je odmah prepoznata kod prvog pregleda i odmah je započeto liječenje koje, na žalost, nije bilo uspješno.

Mogućnost sprječavanja ovako potencijalno teške bolesti je cijepljenje. Od 2005. godine postoji vrlo učinkovito kvadrivalentno konjugirano cjepivo (Menactra) protiv sojeva A, C,  Y i W-135 (zaštita u 80-85% cijepljenih). 2008. godine napravljeno je cjepivo  protiv istih sojeva meningokoka slične imunogenosti (Menveo). U Sjedinjenim Američkim Državama cijepljenje ovim cjepivima preporučuje se djeci u dobi od dva mjeseca do 10 godina starosti koja imaju povećan rizik obolijevanja, ali i svim adolescentima od 11. do 18. godine života koji nemaju poznati rizik nastanka infekcije. S obzirom da u Hrvatskoj prevladava meningokok tip B (čak u 80% slučajeva oboljelih), donedavno je korist cijepljenja ovim cjepivima bila upitna, čak i u rizičnim skupinama. Od siječnja 2013. godine u Europskoj uniji registrirano je cjepivo protiv meningokoka grupe B za djecu stariju od dva mjeseca starosti (Bexsero), a dostupno je i u Hrvatskoj. U Velikoj Britaniji ovo cjepivo se preporučuje u djece u dobi od 2, 4 i 12 mjeseci, dok u SAD-u postoji preporuka da se može primijeniti kod adolescenata i mlađih odraslih u  dobi između 16 i 23 godine.

Zaključak

U svakodnevnom radu s akutnim bolesnicima važno je posumnjati i rano prepoznati oboljelog od meningokokne bolesti, što nije uvijek lako jer se bolesnici često prezentiraju nespecifičnim simptomima (osobito prve sate bolesti). Antibiotike treba primijeniti odmah kad se posumnja da se radi o invazivnoj meningokoknoj bolesti. Tragični slučajevi smrti i posljedice zbog meningokokne bolesti mogu biti prevenirani cijepljenjem rizičnih i odgovarajućih dobnih skupina.

Literatura

1. World Health Organization. Meningococcal Meningitis Fact Sheet No 141. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en/#. Accessed August 13, 2015.

2. Wong VK, Hitchcock W, Mason WH. Meningococcal infections in children: a review of 100 cases. Pediatr Infect Dis J 1989; 8:224.

3. Thompson MJ, Ninis M, Perera R i sur. Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents. Lancet 2006; 367:397-403.

4. Roglić S, Miše B, Tešović G. Klinička slika i liječenje meningokokne bolesti. Infektološki Glasnik 2014; 34:75-82.

5. Pollard AJ, Riordan A, Ramsay M. Group B meningococcal vaccine: recommendations for UK use. Lancet 2014;383:1103-4.