Uvod

Pretpostavka ovog ispitivanja je da postignuta ciljna vrijednost LDL-C prije PCI smanjuje intenzitet POM.

Periproceduralna ozljeda miokarda (POM) je karakterizirana porastom kardioselektivnih biomarkera tijekom perkutane koronarne intervencije (PCI), a javlja se u 15-30% elektivnih PCI (1). Iako najčešće ostane asimptomatska i nema utjecaja na srčanu funkciju, rezultati velikih studija potvrđuju lošiji krajnji ishod takvih bolesnika kao i veći kasni mortalitet (2). U svrhu prevencije POM predloženo je više terapijskih strategija, uključujući statinsku, antitrombocitnu terapiju te primjenu beta blokatora (3).

Sam mehanizam utjecaja statina na razvoj POM se može tumačiti njihovim hipolipemijskim i pleiotropnim djelovanjem koji uključuje brzi anti-inflamatorni i anti-trombotski utjecaj te utjecaj na endotelnu funkciju i stabilizaciju aterosklerotskog plaka (4).

U svakodnevnoj kliničkoj praksi učinkovitost statinske terapije procjenjujemo postizanjem ciljne vrijednosti LDL-C <1,8 mmol/l te smatramo da je statinska terapija adekvatna ukoliko je postignuta ciljna vrijednost LDL-C.

Pretpostavka ovog ispitivanja je da postignuta ciljna vrijednost LDL-C prije PCI smanjuje intenzitet POM.

Metode

Studija uključuje 372 bolesnika podvrgnuta elektivnoj PCI u stabilnoj koronarnoj bolesti u periodu od 17 mjeseci (tablica 1). Pratili smo intenzitet POM u ovisnosti o preproceduralnoj vrijednosti LDL-C.

Srčani troponin I (cTnI) je određen neposredno prije PCI, te 8 i 16 sati nakon PCI, kao i lipidogram koji je određen neposredno prije PCI. Gornja referentna serumska vrijednost cTnI je 0,04 ng/ml. Intenzitet POM je definiran razlikom postproceduralne vrijednosti cTnI 8 i 16 sati nakon PCI i bazalne vrijednosti cTnI.

Stabilna koronarna bolest je definirana jednakim intezitetom i učestalosti prekordijalnih opresija u prethodna 2 mjeseca. Drugi uključeni kriteriji je uspješna PCI sa postignutim TIMI III protokom i rezidualnom stenozom <20%.

Isključni kriteriji su bili: dob ispod 18, povišeni preproceduralni srčani biomarkeri, višežilno stentiranje u jednoj proceduri, okluzija postraničnog ogranka >1,5 mm, PCI na venskom graftu i neuspješna PCI procedura. Svi pacijenti su uzimali dvojnu antitrombocitnu terapiju 5 dana prije elektivne PCI a tijekom PCI je ordiniran nefrakcionirani heparin prema standardiziranom protokolu.

Svi ispitanici su svoju suglasnost s istraživanjem potvrdili potpisivanjem informiranog pristanka, a ispitivanje je odobrilo Etičko povjerenstvo za istraživanje Kliničke bolnice Merkur.

Tablica 1. Osnovne karakteristike uključenih bolesnika

Karakteristike bolesnika	LDL < 1,8 mmol/L (n/%)	LDL>1,8 mmol/L (n/%)	p-value
Muški spol	91/ 79,8	170/65,9	0,01*
Art hipertenzija	109/95,6	229/88,7	0,06
Pušenje	29/25,4	56/21,7	0,55
Šećerna bolest	35/30,7	94/36,4	0,34
Pretilost	34/29,8	83/32,1	0,74
Hiperlipidemija	98/85,9	208/80,6	0,27
Prethodni IM	51/44,7	109/42,2	0,27
Prethodni PCI	37/32,4	68/26,3	0,74
Statinska terapija	104/94,2	209/81,0	0,02*
Beta blokator	100/87,7	205/79,8	0,08
ASA	112/98,2	248/96,1	0,45
Klopidogrel	105/92,1	234/90,6	0,8

Rezultati

Kod pacijenata koji su postigli ciljnu vrijednost LDL-C (114 bolesnika) intenzitet periproceduralne ozljede miokarda je bio niži nakon 8 sati (p=0,038) kao i nakon 16 sati (p=0,013) od PCI u usporedbi s bolesnicima koji nisu postigli ciljnu vrijednost LDL-C (258 bolesnika) (tablica 2).  

Tablica 2. Intenzitet periproceduralne ozljede miokarda u korelaciji s ciljnom vrijednosti LDL-C kod svih bolesnika podvrgnutih elektivnoj PCI

	LDL<1,8 mmol/L	LDL>1,8 mmol/L	p-value
Troponin I 8 h	1,29+/-9,87	1,56+/-19,78	0,038*
Troponin I 16 h	0,74+/-3,31	0,89+/-11,01	0,013*

Kada su iz analize isključeni bolesnici koji nisu uzimali statine, ista razlika između bolesnika sa postignutom ciljnom vrijednosti LDL-C (104 bolesnika) i onih bez postignute ciljne vrijednosti LDL-C  (204 bolesnika) je zamijećena i nakon 8 sati od PCI (p=0,028) kao i nakon 16 sati od PCI (p=0,003) (tablica 3).

Tablica 3. Intezitet periproceduralne ozljede miokarda u korelaciji s ciljnom vrijednosti LDL-C kod pacijenata na statinskoj terapiji, podvrgnutih elektivnoj PCI

	LDL<1,8 mmol/L	LDL>1,8 mmol/L	p-value
Troponin I 8 h	0,34+/-1,68	1,50+/-21,83	0,028*
Troponin I 16 h	0,43+/-0,97	0,77+/-12,07	0,003*

Metodom multiple regresije je potvrđeno da jedino serumska vrijednost LDL-C signifikantno utječe na intenzitet periproceduralne ozljede miokarda (p=0,003). Nije potvrđena statistički značajna korelacija periproceduralne ozljede miokarda i ostalih lipidnih parametara, CRP-a kao niti serumske vrijednosti kreatinina (tablica 4).

Tablica 4. Multipla regresija – jedino LDL-C značajno utječe na intenzitet periproceduralne ozljede miokarda

Neovisne varijable	p- value
Kolesterol	0,44
LDL	0,02*
HDL	0,93
Trigliceridi	0,2
CRP	0,97
Kreatinin	0,73

Rasprava

Kod pacijenata koji su na kroničnoj terapiji statinima, incidencija POM je smanjena 2,5 puta.

Naša studija je potvrdila da postizanje ciljne vrijednosti LDL-C smanjuje intenzitet POM tijekom elektivne PCI. Periproceduralni porast kardioselektivnih biomarkera nosi lošiji krajnji ishod za takve bolesnike (5). Postojeće studije ukazuju na snažnu povezanost karakteristika samog aterosklerotskog plaka i razvoja POM (6). Plakovi bogati lipidnom jezgrom i s tankom fibroznom kapom su nestabilni i vulnerabilni, za razliku od fibroznih plakova koji su inertni (7). Isto tako, ovakvi nestabilni plakovi oslobađaju vazokonstrikcijske i trombogene čimbenike koji utječu na mikrovaskularnu perfuziju (8). Pacijenti s visokim LDL-C i niskim HDL-C imaju češće nestabilne plakove s lipidnom jezgrom izgrađenom od LDL čestica koje su u arterijskoj stijenci izložene procesu oksidacije. Oksidirane LDL čestice induciraju endotelnu disfunkciju, proliferaciju glatkih mišićnih stanica i apoptozu (9). Fagocitozom takvih LDL-C čestica od strane makrofaga, dolazi do rasta masnih plakova (10), a aktivirani makrofazi oslobađaju brojne proupalne i trombogene citokine koji dovode do aktivacije trombocita i kontraktilne disfunkcije posljedično koronarnoj mikroembolizaciji.

Posljedično tomu, LDL-C je prepoznat kao vrlo aterogena i proinflamatorna molekula koja predstavlja glavni čimbenik razvoja i progresije ateroskleroze (11).

Postizanjem ciljne vrijednosti LDL-C prije PCI, s jedne strane se povećava stabilnost aterosklerotskog plaka i umanjuje rizik mikroembolizacije a s druge strane se umanjuje  inflamatorni i trombogeni učinak a time se ostvaruje protektivni učinak na srčani mišić.

Kod pacijenata koji su na kroničnoj terapiji statinima, incidencija POM je smanjena 2,5 puta (12). U retrospektivnoj analizi na 803 pacijenta, koji su podvrgnuti rotablaciji, preproceduralna primjena statina je reducirala POM za 70%. Rotablacijom upravo dolazi do disrupcije plaka i distalne mikroembolizacije, tako da ova analiza potvrđuje učinak statina u modifikaciji aterosklerotskog plaka i redukciji distalne mikroembolizacije (13). Isto tako je primijećeno da bolesnici koji su na terapiji statinom u ACS, imaju manju incidenciju POM u usporedbi s onima koji nisu na terapiji statinom, sa značajno boljim preživljenjem u prvih 6 mjeseci praćenja (14).

U našoj studiji smo prikazali da postizanje ciljne vrijednosti LDL-C smanjuje intenzitet  POM neovisno o serumskoj vrijednosti CRPa što umanjuje antiinflamatorni značaj statinske terapije, a stavlja u prvi plan hipolipemijski učinak statina u prevenciji POM. Isto tako smo prikazali da jedino razina LDL-C značajno korelira sa intenzitetom POM, nije potvrđena značajna korelacija ostalih lipidnih parametara i intenziteta POM.

Zaključak

U zaključku, postizanjem ciljne vrijednosti LDL-C umanjujemo intenzitet periproceduralne ozljede miokarda tijekom elektivne PCI. Takvo saznanje ukazuje na ustrajnije postizanje ciljne vrijednosti LDL-C kod pacijenata predviđenih za elektivnu PCI.

Literatura

1. Herrmann J. Periprocedural myocardial injury. Eur Heart J 2005;26:2493-2519.
2. Park DW, Kim YH, Yun SC, Ahn JM, Lee JY, et al. Frequency, causes, predictors, and clinical significance of peri-procedural myocardial infarction following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2013;34:1662-1669.
3. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gatto L, Colonna G, et al. Effectiveness of in-laboratory high-dose clopidogrel loading versus routine pre-load in patients undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-5 PRELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2010;56:550–557.
4. Wagner AH, Kohler T, Ruckschloss U, Just I, Hecker M. Improvement of nitric oxide-dependent vasodilatation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:61–69.
5. Stone GW, Mehran R, Dangas G, Lansky AJ, Kornowski R, Leon MB. Differential impact on survival of electrocardiographic Q-wave versus enzymatic myocardial infarction after percutaneous intervention: a device-specific analysis of 7147 patients. Circulation. 2001;104:642-7.
6. Stone GW, Maehara A, Muller JE, Rizik DG, Shunk KA, Ben-Yehuda O, Genereux P, Dressler O, Parvataneni R, Madden S, Shah P, Brilakis ES, Kini AS. Plaque Characterization to Inform the Prediction and Prevention of Periprocedural Myocardial Infarction During Percutaneous Coronary Intervention: The CANARY Trial (Coronary Assessment by Near-infrared of Atherosclerotic Rupture-prone Yellow). J Am Coll Cardiol Intv.2015;8(7):927-936.
7. Uetani T, Amano T, Ando H, Yokoi K, Arai K, Kato M, Marui N, Nanki M, Matsubara T, Ishii H, Izawa H, Murohara T. The correlation between lipid volume in the target lesion, measured by integrated backscatter intravascular ultrasound, and post-procedural myocardial infarction in patients with elective stent implantation. Eur Heart J. 2008;29:1714-20.
8. Leineweber K, Böse D, Vogelsang M, Haude M, Erbel R, Heusch G. Intense vasoconstriction in response to aspirate from stented saphenous vein aortocoronary bypass grafts. J Am Coll Cardiol. 2006;47:981-986.
9. Pirillo A, Catapano AL. Soluble lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 as a biochemical marker for atherosclerosis-related disease. Dis Markers. 2013;35(5):413–418.
10. Heusch G, Kleinbongard P, Bose D, Levkau B, Haude M, Sculz R, Erbel R. Coronary microembolization. Circulation, 2009;120:1822-1836.
11. Weisberg PL. Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. Heart, 2000;83: 247-252.
12. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary interventions: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2009;54:558-565.
13. Gurm HS, Breibart Y, Vivekanathan D, et al. Periprocedural statin use is associated with a reduce hazard of periprocedural myonecrosis in patients undergoing rotational atherectomy – a propensity adjusted analysis. Am Heart J. 2006;151:1031-1036.
14. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, et al. Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation 2002;105:691-696.