Uvod

Akutni demijelinizirajući encefalomijelitis (ADEM) je imunološki posredovana, idiopatska, upalna, demijelinizirajuća bolest središnjeg živčanog sustava. Lezije mogu biti lokalizirane u mozgu, leđnoj moždini, malom mozgu, moždanom deblu, i to u bijeloj tvari - subkortikalnom dijelu, središnjim dijelovima bijele tvari, kortikalnim dijelovima spoja sa sivom tvari, periventrikularnoj bijeloj tvari, talamusu, bazalnim ganglijima i sivoj tvari. Javlja se godišnje u 8/1 000 000 stanovnika. Ponekad je teško razlikovati ADEM od CIS-a (klinički izoliranog sindroma) ili MS-a (multiple skleroze).

Pet je kliničkih mogućih prezentacija ADEM-a, a to su:

1. ENCEFALITIS
2. MIJELITIS
3. ENCEFALOMIJELITIS
4. ENCEFALOMIJELORADIKULONEURITIS
5. MIJELORADIKULONEURITIS 

Za razlikovanje koristimo kliničke i parakliničke karakteristike, a to su:

• klinička slika
• laboratorijski testovi
• evocirani potencijali
• neuroradiološke karakteristike na MR

ADEM pripada u IIDD (idiopatsku, upalnu demijelinizacijsku bolest) koja je većinom monofazičnog tijeka, a karakteriziran je encefalopatijom s poremećajem svijesti, kognitivnim poremećajem ili psihičkim simptomima u kombinaciji s multifokalnim simptomima (cerebelarnim, cerebralnim motoričkim ili senzoričkim, optičkim neuritisom ili mijelitisom) koji najčešće slijedi infektivnu bolest ili cijepljenje.

Raznolik je prema patološkim i anatomskim manifestacijama. Demijelinizacija i upala su česte, ali ne i obavezne. Uglavnom dolazi do promjena na krvno-moždanoj barijeri i pojavi perivaskularnih upalnih infiltrata koji se sastoje od makrofaga i T limfocita.

Dva su osnovna mehanizma nastanka ADEM-a: infektivni i sekundarni autoimuni odgovor.

Mogući su slijedeći uzroci nastanka ADEM-a:

• nakon virusne infekcije (virus influence, enterovirus, virus ospica, zaušnjaka, rubeole, varicella zoster, EBV-Epstein Barr-ov virus, CMV-cito-megalo virus, HSV -herpes simplex virus, hepatitis, coxackie virus)
• nakon cijepljenja (protiv bjesnoće, hepatitisa B, hripavca, difterije, ospica, zaušnjaka, rubeole, pneumokoka, varičela, gripe, japanskog encefalitisa, dječje paralize)
• bakterijske infekcije (Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgerdorfi, leptospira, beta hemolitički streptokok)
• parazitske infekcije
• alogena transplantacija koštane srži, transplantacija bubrega, sistemska maligna bolest, celijakija
• spontano

Češće se javlja u djece i adolescenata (prosječna dob 5-8 godina). Po liječenju bolesnika s ADEM-om potpuni oporavak se postiže u 50-75% slučajeva, između onih 75 i 95% zaostatak je invalidnosti, a smrtnost je u oko 5% slučajeva. Prosječno vrijeme oporavka traje 1-6 mjeseci.

Klinička slika ADEM-a u odnosu na MS

Prema kliničkoj slici ADEM najčešće nastaje naglo, monofazno, simptomi bolesti obično se jave 1-3 tjedna nakon infekcije, egzantema zbog virusne bolesti ili cijepljenja. Karakteristični su groznica, glavobolja, pospanost, konvulzije, koma. U početku simptomi mogu biti blagi, mogu se pogoršati tijekom nekoliko sati ili dana. Prosječno vrijeme do nastupa najveće težine bolesti su 4,5 dana. Dodatni simptomi uključuju: hemiparezu, paraparezu, ispade kranijalnih živaca.

Razlike u kliničkoj slici između ADEM-a i MS-a navedene su u Tablici 1.

Tablica 1. Razlika kliničke slike ADEM-a i MS-a

ADEM	MS
iznenadan početak, obavezna encefalopatija u ranoj fazi	postupno, rijetko encefalopatija u ranoj fazi
brza progresija	najčešće RR (relapsno remitentni) oblik
Početak simptoma postvakcinalno, postinfektivno, nakon egzantema	nije vezano uz infektivnu bolest, egzantem ili vakcinaciju
usporedni početak diseminiranih znakova i simptoma	najčešće ne
znakovi proširene neurološke bolesti konstantno prisutni	najčešće ne
vrućica, glavobolja, meningizam, letargija, poremećaj svijesti do kome	ne
česte konvulzije	ne
zahvaćenost optičkih živaca obostrana	ne
poprečna mijelopatija kompletna	ne

Paraklinički kriteriji razlikovanja dijagnoze ADEM-a i MS-a

Osim kliničke slike važni su i paraklinički kriterji u dijagnostici ADEM-a u odnosu na MS – to je prije svega nalaz magnetske rezonance (MR-a) i likvora.

MR nalaz – najvažniji paraklinički kriterij ADEM-a

Za ADEM su karakteristične asimetrične, bilateralne, multiple, mrljaste homogene ili blago inhomogene lezije povišenog intenziteta T2 signala veće od 4 cm promjera uz postkontrastnu imbibiciju. Lezije mogu biti i konfluirajuće, hemoragične, tumefakcijske. Može biti izražen opsežan perifokalni edem. Najčešće nije zahvaćen korpus kalozum, može biti zahvaćena i siva tvar, bazalni gangliji, talamus, moždano deblo. Lezije se mogu povući tijekom praćenja na kontrolnim MR snimkama, a mogu se pojaviti odloženo od početka simptoma. Od značaja u dijagnostici ADEM-a je difuzijski i spektroskopski MR. Lezije leđne moždine su obično plamenaste, intraaksijalne ili longitudinalni opsežni transverzalni mijelitis – opsežnije lezije.

Razlike MR nalaza između ADEM-a i MS-a navedene su u Tablici 2.

Tablica 2. Razlike MR nalaza između ADEM-a i MS-a

ADEM	MS
često velike MR demijelinizacijske lezije koje zahvaćaju bijelu i sivu tvar MR promjene bijele tvari ekstenzivne, relativno simetrične, Gd aktivne lezije	rijetko velike MR demijelinizacijske lezije koje zahvaćaju bijelu i sivu tvar rasap u prostoru
često MR imbibicija kontrastom	često MR imbibicija kontrastom
stare lezije nestanu ili zaostanu na MR praćenju	pojava novih lezija na MR praćenju

Nalaz likvora

U likvoru bolesnika s ADEM-om nalazimo povišenu albuminsku frakciju, limfocitozu te povišen nivo proteina, mada nalaz likvora u bolesnika s ADEM-om može biti i normalan. Oligoklonalne vrpce se rijetko nađu pozitivne, ali tijekom vremena mogu i nestati. IgG status kod ON (optičkog neuritisa) je negativan u ADEM-u.

U Tablici 3. je prikaz razlika u nalazu likvora između ADEM-a i MS-a.

Tablica 3. Razlike u nalazu likvora u ADEM-u i MS-u: 

ADEM	MS
pleocitoza limfomonocita	limfocitna i monocitna pleocitoza
povišeni albumin	povišeni albumin, viši nego u ADEM-u
normalan IgG indeks	povišen IgG indeks
negativne oligoklonalne vrpce – mogu biti pozitivne na početku, ali nestaju nakon 6 mjeseci	pozitivne oligoklonalne trake, trajno pozitivne, mogu biti negativne na početku, a javiti se kasnije

Kriteriji

S obzirom na sve navedeno možemo reći da postoje određeni kriteriji za razlikovanje ADEM-a i MS-a. Potrebno je zadovoljiti dva od sljedeća tri kriterija:

• atipični klinički simptomi za MS
• odsutnost oligoklonalnih traka
• zahvaćanje sive tvari

Ključni problemi u dijagnostici ADEM-a u odnosu na MS

• nema široko prihvaćenih kliničkih kriterija niti definicije ADEM-a ili njegovih povratnih oblika u odraslih
• simptomi: temperatura, gubitak svijesti, meningizam i afazija uniformno su ograničeni na bolesnike s ADEM-om u usporedbi s bolesnicima oboljelim od MS-a
• simptomi: epi atake i psihijatrijske manifestacije su češće u ADEM-u, vrlo rijetke u MS-u
• zahvaćanje perifernih živaca je jedno od najvažnijih nalaza koje nalazimo u ADEM-u, a nikad u MS-u
• MR je najvažniji paraklinički kriterij za razliku – asimetrija, bilateralna, multipla, mrljasta, homogena ili blago inhomogena područja povišenog T2 intenziteta ili na FLAIR-u, veća od 4 cm u promjeru, zahvaćanje sive tvari u ADEM-u
• difuzijska MR i proton MR mogu biti od pomoći kod dijagnoze akutne lezije
• u ADEM-u može biti kašnjenje u pojavi simptoma od pojave MR lezija više od mjesec dana
• kriteriji MR: odsutnost difuznih bilateralnih lezija, prisutnost crnih rupa, prisutnost dvije ili više periventrikularnih lezija
• kod ADEM-a 4 MR uzorka: multifokalne lezije promjera manje od 5 cm, konfluirajuće multifokalne lezije veće od 5 cm, multifokalne lezije koje zahvaćaju bazalne ganglije, multifokalne hemoragične lezije i edematozne lezije

Oblici ADEM-a

Bolest može biti monofazična, rekurentna ili multifazična.

Monofazični ADEM - prvi klinički događaj koji ukazuje na upalnu demijelinizacijsku bolesti s akutnim ili subakutnim početkom koji zahvaća multifokalna područja SŽS-a (središnjeg živčanog sustava), klinička prezentacija mora biti polisimptomatska uključujući encefaopatiju.

RDEM - rekurentna je ako se simptomi pojave nakon više od tri mjeseca koji su identični inicijalnim simptomima uz pojavu demijelinizacijske lezije na istom mjestu ili povećanju prethodne.

MDEM - multifazičnu je teško odijeliti od multiple skleroze jer se radi o novim simptomima na drugom mjestu uz pojavu novih, aktivnih lezija na drugom mjestu. Takav oblik zahtijeva praćenje zbog mogućnosti da se radi o multiploj sklerozi.

Razlike monofazičnog, rekurentnog i multifazičnog ADEM-a su prikazane u Tablici 4.

Tablica 4. Razlike monofazičnog, rekurentnog i multifazičnog ADEM-a  

1. MONOFAZIČNI ADEM Prvi klinički događaj koji ukazuje na upalnu demijelinizacijsku bolesti s akutnim ili subakutnim početkom koji zahvaća multifokalna područja SŽS-a, klinička prezentacija mora biti polisimptomatska uključujući encefaopatiju karakteriziranu: Promjene ponašanja (konfuzno stanje, iritabilnost) Poremećaj svijesti (letargija, koma) Mora slijediti poboljšanje kliničke slike i nalaza MR-a ili oboje , ali može zaostati i neurološki deficit Bolesnik bez prijašnjih neuroloških ispada Bez drugog objašnjenja nastale neurološke kliničke slike Novi ili fluktuacija starih neuroloških ispada unutar 3 mjeseca se smatra istim događajem u sklopu ADEM-a MR pokazuje fokalne ili multifokalne lezije bijele tvari bez dokaza prijašnjih demijelinizacijskih lezija Lezije u T2 snimkama su velike (>1-2 cm), multifokalne, hiperintenzivne, lokalizirane supratentorijski ili infratentorijski u bijeloj tvari i u sivoj tvari (bazalni gangliji, talamus) Rijetko MR mozga može pokazivati jednu konfluirajuću veliku demijelinizacijsku leziju koja zahvaća bijelu tvar MR leđne moždine može pokazivati konfluirajuću intramedularnu leziju  2. REKURENTNI ADEM novi neurološki ispad koji se javlja više od 3 mjeseca nakon prvog neurološkog događaja i zahvaća ista područja živčanog sustava, klinički i radiološki novi neurološki ispad minimalno 2 mjeseca nakon prestanka terapije prvog neurološkog događaja MR bez novih lezija, eventualno povećanje starih bez boljeg objašnjenja  3. MULTIFAZIČNI ADEM novi klinički događaj koji ispunjava kriterije ADEM-a, ali na drugom području unutar središnjeg živčanog sustava potvrđeno anamnestički, neurološkim pregledom i neuroradiološki novi događaj se mora javiti najmanje 3 mjeseca nakon prethodnog i najmanje 1 mjesec nakon prethodne terapije novi neurološki događaj mora uključivati polisimptomatsku prezentaciju uključujući encefalopatiju s neurološkim simptomima koji se razlikuju od prethodnog događaja MR mozga mora pokazati demijelinizacijsku leziju u novom području uz kompletnu ili djelomičnu restituciju stare demijelinizacijske lezije

Liječenje i prognoza ADEM-a

Što se tiče liječenja ADEM-a tretman je agresivan i usmjeren na brzo smanjenje upale SŽS.

• prva linija terapije – su visoke doze i.v. kortikosteroida (metilprednizolon, deksametazon), potom 3-6 tjedana p.o. (peroralno) postupno niže doze prednizolona. Bolji rezultati su kod bolesnika liječenih metilprednizolonom.
• ostala terapija obuhvaća: antiinflamatorne lijekove, plazmaferezu, IVIg – imunoglobuline i.v. te imunosupresive - mitoksantron, ciklofosfamid
• kombinacija metilprednizolona i IVIg – se iznimno preporuča.

Prema dosadašnjim rezultatima IVIg su izgleda učinkovitiji u liječenju osjetilnih i motornih poremećaja, a kortikosteroidi su učinkovitiji u liječenju oštećenja spoznaje, kod poremećaja stanja svijesti.

Kao što je već rečeno prognoza bolesti je relativno dobra. 50-70% bolesnika se u potpunosti oporavi, u 20-30% bolesnika zaostaje neurološki deficit prema EDSS-u. 8-30% ima zaostali motorički deficit, kognitivna oštećenja (ali blaža nego kod MS). Smrtnost je 5% .

Lošiji ishod bolesti povezan je s neobično teškim kliničkim slikama, iznenadnim napadom bolesti, lošim odgovorom na kortikosteroidnu terapiju. Lošiji ishod bolesti je u bolesnika u kojih je bolest počela bez vrućice (vrućica dijeluje zaštitno ili se brže dijagnosticira). Djeca imaju povoljniji ishod od odraslih.

Posebni oblici ADEM-a

Akutni hemoragijski leukoencefalitis

AHL ili AHLE – akutni nekrotizirajući encefalitis (ANE), akutni hemoragični encefalomijelitis (HM), akutni hemoragični leukoencefalitis (ANHLE), Weston-Hurst sindrom, Hurst bolest – predstavlja hiperakutni, često fatalan oblik ADEM-a – javlja se u 2% slučajeva. Manifestira se kao nekrotizirajući vaskulitis, krvarenja, edem. Ukupna smrtnost ovog oblika bolesti je 70% i to najčešće u prvom tjednu bolesti. Povoljniji ishod nakon liječenja kortikosteroidima, IVIg, ciklofosfamidom, plazmaferezom (PF). U 70% preživjelih bolesnika zaostaje neurološki deficit. Bolest je ponekad povezena s ulceroznim kolitisom i Chronovom bolešću, septikemijom, trovanjem metanolom.

Ovdje valja napomenuti i eksperimentalni alergijski encefalomijelitis - EAE – životinjski model upale SŽS i demijelinizacije koji se koristi u ispitivanju potencijalog tretmana MS. Bolest se manifestira kao akutna monofazna upala, sličnija ADEM-u nego MS-u. 

Literatura

1. Alper G. Acute disseminated encephalomyelitis. J Child Neurol. 2012;27(11):1408-25
2. Huppke P, Rostasy K, Karenfort M i sur. Acute disseminated encephalomyelitis followed by recurrent or monophasic optic neuritis in pediatric patients. Mult Scler. 2012;19(7):941-6.
3. Sacconi S, Salviati L, Merelli E. Acute disseminated encephalomyelitis associated with hepatitis C virus infection. Arch Neurol. 2001;58(10):1679-81.
4. Alper G, Heyman R, Wang L. Multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis diagnosed in children after long-term follow-up: comparison of presenting features. Dev Med Child Neurol. 2009;51(6):480-6.
5. Alves-Leon SV, Veluttini-Pimentel ML, Gouveia ME i sur. Cerebrospinal fluid IgG in childhood: the establishment of reference values. Ann Neurol. 1988;23(4):406-10.
6. Callen DJ, Shroff MM, Branson HM i sur. Role of MRI in the differentiation of ADEM from MS in children. Neurology. 2009;72(11):968-73.
7. Baum PA, Barkovich AJ, Koch TK, Berg BO. Deep gray matter involvement in children with acute disseminated encephalomyelitis. AJNR Am J Neuroradiol. 1994;15(7):1275-83.
8. Kesselring J, Miller DH, Robb SA i sur. Acute disseminated encephalomyelitis. MRI findings and the distinction from multiple sclerosis. Brain. 1990;113:291-302.
9. van der Meyden CH, de Villiers JF, Middlecote BD, Terblanchè J. Gadolinium ring enhancement and mass effect in acute disseminated encephalomyelitis. Neuroradiology. 1994;36(3):221-3.
10. Honkaniemi J, Dastidar P, Kähärä V, Haapasalo H. Delayed MR imaging changes in acute disseminated encephalomyelitis. AJNR Am J Neuroradiol. 2001;22(6):1117-24.
11. Stricker RB, Miller RG, Kiprov DD. Role of plasmapheresis in acute disseminated (postinfectious) encephalomyelitis. J Clin Apher. 1992;7(4):173-9.
12. Kanter DS, Horensky D, Sperling RA, Kaplan JD, Malachowski ME, Churchill WH Jr. Plasmapheresis in fulminant acute disseminated encephalomyelitis. Neurology. 1995;45(4):824-7.
13. Atalar MH. Acute disseminated encephalomyelitis in an adult patient. Magnetic resonance and diffusion-weighted imaging findings. Saudi Med J. 2006;27(1):105-8.
14. Brinar VV. Non-MS recurrent demyelinating illnesses. Clin Neurol Neurosurg. 2004;106(3):197-210.
15. Dale RC, Branson JA. Acute disseminated encephalomyelitis or multiple sclerosis: can the initial presentation help in establishing a correct diagnosis?. Arch Dis Child. 2005;90(6):636-9.
16. Garg RK. Acute disseminated encephalomyelitis. Postgrad Med J. 2003;79(927):11-7.
17. Hartel C, Schilling S, Gottschalk S, Sperner J. Multiphasic disseminated encephalomyelitis associated with streptococcal infection. Eur J Paediatr Neurol. 2002;6(6):327-9.
18. Mariotti P, Batocchi AP, Colosimo C,et al. Multiphasic demyelinating disease involving central and peripheral nervous system in a child. Neurology. 2003;28. 60(2):348-9.
19. Rust RS. Multiple sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis, and related conditions. Semin Pediatr Neurol. 2000;7(2):66-90.
20. Wingerchuk DM. The clinical course of acute disseminated encephalomyelitis. Neurol Res. 2006;28(3):341-7.
21. Tenembaum S, Chitnis T, Ness J, Hahn JS. Acute disseminated encephalomyelitis. Neurology. 2007;68suppl 2:23-36.
22. Dale RC, de Sousa C, Chong WK, Cox TC, Harding B, Neville BG. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children. Brain. 2000;12:2407-22.
23. Dale RC. Acute disseminated encephalomyelitis. Semin Pediatr Infect Dis. 2003;14(2):90-5.
24. Van Haren K, Tomooka BH, Kidd BA, Banwell B, Bar-Or A, Chitnis T. Serum autoantibodies to myelin peptides distinguish acute disseminated encephalomyelitis from relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2013;19(13):1726-33.
25. Leake JA, Albani S, Kao AS, Senac MO, Billman GF, Nespeca MP, et al. Acute disseminated encephalomyelitis in childhood: epidemiologic, clinical and laboratory features. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(8):756-64.
26. Pohl D, Hennemuth I, von Kries R, Hanefeld F. Paediatric multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis in Germany: results of a nationwide survey. Eur J Pediatr. 2007;166(5):405-12.
27. Torisu H, Kira R, Ishizaki Y, Sanefuji M, Yamaguchi Y, Yasumoto S. Clinical study of childhood acute disseminated encephalomyelitis, multiple sclerosis, and acute transverse myelitis in Fukuoka Prefecture, Japan.Brain Dev. 2010;32(6):454-62.
28. Krupp LB, Tardieu M, Amato MP i sur. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions. Mult Scler. 2013;19(10):1261-7.
29. Hung KL, Liao HT, Tsai ML. The spectrum of postinfectious encephalomyelitis. Brain Dev. 2001;23(1):42-5.
30. Anlar B, Basaran C, Kose G, Guven A i sur. Acute disseminated encephalomyelitis in children: outcome and prognosis. Neuropediatrics. 2003;34(4):194-9.
31. Banwell B, Bar-Or A, Arnold DL, Sadovnick D, Narayanan S, McGowan M. Clinical, environmental, and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute demyelination: a prospective national cohort study. Lancet Neurol. 2011;10(5):436-45.
32. Mikaeloff Y, Caridade G, Husson B, Suissa S, Tardieu M. Acute disseminated encephalomyelitis cohort study: prognostic factors for relapse. Eur J Paediatr Neurol. 2007;11(2):90-5.
33. McKeon A, Lennon VA, Lotze T i sur. CNS aquaporin-4 autoimmunity in children. Neurology. 2008;71(2):93-100.
34. Noorbakhsh F, Johnson RT, Emery D, Power C. Acute disseminated encephalomyelitis: clinical and pathogenesis features. Neurol Clin. 2008;26(3):759-80.
35. Cohen SR, Brooks BR, Herndon RM, McKhann GM. A diagnostic index of active demyelination: myelin basic protein in cerebrospinal fluid. Ann Neurol. 1980;8(1):25-31.
36. Höllinger P, Sturzenegger M, Mathis J, Schroth G, Hess CW. Acute disseminated encephalomyelitis in adults: a reappraisal of clinical, CSF, EEG, and MRI findings. J Neurol. 2002;249(3):320-9.
37. Keegan M, Pineda AA, McClelland RL, Darby CH, Rodriguez M, Weinshenker BG. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response. Neurology. 2002;58(1):143-6.
38. Rust RS, Mathisen J, Prensky AL i sur. Acute disseminatedencephalomyelitis (ADE) and childhood multiple sclerosis(MS). Ann Neurol. 1989. 26:467.