Neuromyelitis optica ili multipla skeroza?

NMO (ili Devicova bolest) je idiopatska autoimuna demijelinizacijska i nekrotizirajuća bolest središnjeg živčanog sustava (SŽS) koja pretežno zahvaća optički živac i leđnu moždinu, no istim promjenama mogu biti zahvaćeni i drugi dijelovi SŽS.

Kada se govori o prevalenciji postoje varijacije između etničkih skupina ali je svakako prevalencija bolesti rjeđa u odnosu na najčešću autoimunu bolest SŽS - multiplu sklerozu (MS).

U proteklim godinama je dijagnoza bolesti bila vezana za monofazni bilateralni optički neuritis (ON) i mijelitis, dok je u posljednje vrijeme NMO prepoznat kao rekurirajuća -povratna bolest s kliničkim, neuroradiološkim i laboratorijskim značajkama koje ga razlikuju od MS-a.

Bolest je srodna MS-u po tome što u oba slučaja autoimuni sustav napada mijelin. Razlika je u tome što napad nije posredovan limfocitima T kao što je to slučaj kod MS već NMO IgG protutijelima. Antigen na koji djeluju ta protutijela je aquaporin 4 koji se nalazi na staničnoj membrani astrocita, a djeluje kao kanal za prolaz tekućine kroz staničnu membranu. Aquaporin 4 je dio astrocita koji okružuju krvno-moždanu barijeru koja sprječava prolazak tvari iz krvi u likvorski prostor i mozak. U bolesnika s NMO je krvno-moždana barijera oslabljena. Mnoga istraživanja NMO-a su usmjerena na leđnu moždinu oštećenje koje može varirati od upalne demijelinizacije do nekroze bijele i sive tvari. Upalne lezije u NMO-u su klasificirane kao lezije tipa dva (komplementom posredovana demijelinizacija), ali se razlikuju od upalnih lezija u MS-u po svojoj izraženoj perivaskularnoj distribuciji.

Patogeneza NMO

U patogenezi bolesti dakle je značajno NMO imunoglobulin G (NMO-IgG) protutijelo koje se veže na vodene kanale aquaporin 4 (AQP4) što uz ostale dijagnostičke kriterije, razlikuje NMO od ostalih autoimunih bolesti SŽS-a. Ta protutijela se također nalaze u spektru NMO bolesti koje uključuju prostorno ograničene oblike bolesti kao što je longitudinalni ekstenzivni mijelitis (LETM) i rekurirajući optički neuritis (RION), bilateralni optički neuritis (BON), NMO u kontekstu organ i ne-organ specifičnih autoimunih bolesti, atipičnih slučajeva s klinički manifestnim ili subkliničkim lezijama na mozgu te u azijskog optikospinalnog oblika MS-a. 

Oblici NMO

Bolest se najčešće javlja u kasnim tridesetim godinama (dakle prosječno desetak godina kasnije od multiple skleroze), a incidencija pada nakon petog desetljeća. Može se javiti i u djece i u starijih.

Monofazni NMO je jednako prisutan među ženama i muškarcima, dok je rekurirajući oblik bolesti češći u žena do 10:1.

Nisu definirani kriteriji koji bi predvidjeli monofazni oblik bolesti. Ako je interval među simptomima bolesti dulji od 4 tjedna to označava već relapsni tijek. U monofaznim oblicima bolesti u AQP4-IgG pozitivnih bolesnika postoji doživotna mogućnost razvoja relapsa bolesti.

Najčešći oblik bolesti je rekurirajući (80–90%), potom monofazni (10–20%) i rijetko primarno progresivni oblik bolesti. Relapsi bolesti se obično javljaju rano i u nepredvidivim  vremenskim intervalima. U seriji bolesnika s Mayo klinike se drugi napad bolesti javlja u prvoj godini u 60%, a unutar tri godine u 90% bolesnika.

Tijek bolesti i progonoza u bolesnika oboljelih od NMO-a značajno je lošija od oboljelih od MS-a, uz zaostajanje invalidnosti od inicijalnog relapsa kod većine bolesnika.

S obzirom na to, NMO zahtijeva rano prepoznavanje, terapiju akutnih napada i kroničnu terapiju u smislu imunosupresije.

Kliničke manifestacije bolesti

Bolest se najčešće manifestira simptomima optičkog neuritisa i/ili mijelitisa, mada su moguće i druge manifestacije.

Gubitak vida je općenito teži u NMO-u, nego u MS-u. Česta je i simultana ili sekvencijalna zahvaćenost oba optička živca. Moguća je i slijepoća barem jednog oka (javlja se u 60% bolesnika s rekurirajućim i 20% bolesnika s monofaznim oblikom bolesti). U vidnom polju se tipično pokazuje centralni skotom iako se mogu javiti i diskromatopsija, bitemporalna hemianopsija, parcentralni skotom i drugi ispadi.

Zahvaćanje leđne moždine se obično prezentira inkompletnim transverznim mijelitisom s paraparezom ili tetraparezom, uz skoro simetrični nivo ispada osjeta i poremećaj kontrole sfinktera. Spinalni sindromi u MS-u su, za razliku od NMO-a, obilježeni asimetrijom i blažom kliničkom slikom.

Mučnina i nezaustavljivo štucanje se javlja u 17% NMO bolesnika zbog širenja lezija u produženu moždinu. Drugi simptomi zahvaćenosti moždanog debla uključuju povraćanje, vrtoglavicu, gubitak sluha, slabost mimične muskulature, trigeminalnu neuralgiju, dvoslike, ptozu kapka i nistagmus. Zbog zahvaćanja medularnih centara kontrole disanja, može se javiti neurogeno zatajenje disanja i smrt. U 15% bolesnika javljaju se i drugi simptomi; encefalopatija, disfunkcija hipotalamusa, kognitivna oštećenja, konfuzija i kvantitativni poremećaji svijesti (najčešće u bolesnika koji su razvili sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), endokrinoatije (uključuju amenoreju, galaktoreju, diabetes insipidus, hipotireoidizam, hiperfagiju).

Dijagnostika bolesti

Osim kliničke slike značajna je neuroradiološka dijagnostika bolesti – MR orbita, mozga i leđne moždine te laboratorijska dijagnostika – analiza likvora i seruma. 

Neuroradiološka dijagnostika

MR orbita upotrebom short-tau inversion recovery (STIR) sekvenca detektira povećan intenzitet optičkog živca na T2 snimkama u 84% akutnog ON-a te u 20% u toku remisije. Imbibicija gadolinijem je osjetljiv nalaz u ON-u i ponekad zahvaća i optičku hijazmu.

Za MR prikaz leđne moždine najpouzdaniji dijagnostički kriterij koji govori u prilog MNO-a je zahvaćanje tri ili više spinalinh segmenata. Međutim, normalan izgled leđne moždine ili kraće lezije se mogu javiti u ranoj fazi bolesti. Lezije su tipično centralno smještene i to dominantno u vratnoj i torakalnoj kralježnici, na MR-u su hiperintenzivne u T2 i hipointnezivne u T1 sekvencama. Cervikalne lezije se mogu protezati i u produljenu moždinu. Akutne lezije zauzimaju skoro cijeli aksijalni presjek leđne moždine i pokazuju edem i imbibiciju gadolinijem. Lezije mogu skoro u potpunosti nestati u remisiji. Nasuprot tome, lezije leđne moždine u MS-u su rijetko duže od dva segmenta, asimetrične su u aksijalnom presjeku i često zahvaćaju stražnje kolumne. Nalaz tzv. zmijskih ili sovinih očiju je tipičan za arterijsku ishemiju i može biti prolazan nalaz u NMO-u.

Uredan nalaz MR mozga je inicijalno prisutan u 55-84% bolesnika, ali su lezije bijele tvari mozga prisutne u 84,8% bolesnika u cjelokupnom tijeku bolesti. Distribucija NMO tipičnih lezija mozga prati područja s visokom AQP4 ekspresijom kao što su ependimalne stanice, hipotalamus i moždano deblo, iako su kod bolesnika s NMO-om opisane i kalozalne lezije, supratentorijske pa i rjeđe one koje ispunjavaju Barkhoff-Tintore kriterije. Najveći broj lezija je međutim nespecifičan i asimptomatski.

Analiza cerebrospinalne tekućine

Analiza cerebrospinalne tekućine (CSL) najčešće pokazuje abnormalnosti. Pleocitoza se najčešće sastoji od monocita i limfocta, ali može sadržati i neutrofile i eozinofile. Prisutna je u 14-79% bolesnika. LETM je češće vezan uz pleocitozu od ON-a. Proteinorahija je prisutna u 46-75% bolesnika, a oligoklone trake (OCB) su prisutne u 20 do 37% slučajeva, za razliku od MS-a u kojem nalazimo pozitivne OCB u preko 80% slučajeva. Iako se analizom CSL-a ne dobivaju specifični nalazi za NMO, ona je korisna kao suportivna dijagnostička metoda te bi trebala biti učinjena tijekom ili odmah nakon akutnog napada. Nalaz od 50 ili više stanica u mm³, prisutnost neutrofila, odnosno eozinofila te negativan nalaz OCB-a govori u prilog NMO-a, u odnosu na MS.

Elektrofiziološke pretrage

Tek je mali broj studija procjenjivao nalaze elektrofizioloških pretrga u NMO-u. Pokazalo se da vidni, somatosenzorni i evocirani potencijali moždanog debla često pokazuju oštećenja dok je periferno provođenje živaca uredno.

Laboratorijske analize

Aquaporin 4 (AQP4) je izražen u SŽS u nastavcima astrocita u optičkom živcu, subpopulaciji ependimalnih stanica, u jezgri hipotalamusa i subforniksa. U NMO-u dijelovi molekule AQP4 se smatraju epitopom za AQP4 protutijela i smatra se da su ta protutijela direktan uzrok patologije SŽS-a koju vidimo.Lakše postavljanje dijagnoze NMO-a, kao i razlikovanje od MS-a je omogućeno pronalaskom testa za NMO-IgG/AQP4 protutijela. Indirektna imunoflorescencija, koja koristi mišji cerebelum, pokazuje 58-76% osjetljivosti i 85-99% specifičnosti kod testiranja za NMO-IgG protutijela. Protutijela su prisutna kod bolesnika i prije prve kliničke manifestacije. U jednoj Europskoj studiji je nađeno da razina AQP4 protutijela u serumu korelira s razinom oštećenja optičkog živca i leđne moždine te da se razine smanjuju primjenom kortikoseroida, ciklofosfamida, azatioprina i rituksimaba. NMO-IgG su također nađena u do 50% bolesnika s dijagnozom LETM-a i u do 20% bolesnika s dijagnozom RION-a odnosno u tzv. skupini prostorno ograničenog NMO-a. Prisutnost protutijela kod tih bolesnika je snažan prediktor kliničke konverzije u NMO.Testiranje na NMO-IgG/AQP4 protutijela je važan dijagnostički korak u obradi bolesnika sa sumnjom na NMO ili NMO spektar. Moguć je i seronegativan nalaz na NMO-IgG/AQP4 protutijela. Kod visokorizičnih bolesnika koji su seronegativni preporuča se učiniti testiranje na NMO protutijela u likvoru.

U slučajevima negativnih testova na NMO-IgG/AQP4 protutijela, bolesnici s NMO-om mogu imati u serumu pozitivna i druga protutijela koja je ponekad potrebno odrediti, a to su MOG-IgG protutijela.

Komobirditeti vezani uz NMO i NMO spektar

NMO i NMO spektar se često javljaju uz druge autoimune bolesti (hipotireoidizam, perniciozna anemija, ulcerozni kolitis, primarni sklerozirajući kolangitis i idiopatska trombocitopenična purpura). NMO bolesnici mogu biti pozitivni na acetilkolinska protutijela, a u 1-2% slučajeva imaju kliničke i elektrofiziološke simptome kompatibilne s mijastenijom gravis. Organ-nespecifične bolesti uključuju i sistemski lupus, Sjögrenov sindrom, antifosfolipidni sindrom i sarkoidozu. Antinuklearna protutijela i SS protutijela mogu biti pozitivna u NMO-u bez sistemskih znakova bolesti. Moguće je navedeno posljedica poremećene humoralne autoimunosti. Pojava ON ili LETM u bolesnika sa sistemskim lupusom ili Sjögrenovim sindromom se može smatrati vaskulitičko-neurološkom komplikacijom ili istodobnom prisutnošću NMO-a i tih bolesti. Stoga je u nejasnim slučajevima ili u slučajevima sumnje na bilo koju od komorbiditetnih mogućih bolesti potrebno proširiti obradu. 

Atipični slučajevi

Mogući su i atipični slučajevi NMO-a u bolesnika sa supkliničkim i klinički manifestnim MR lezijama na mozgu (u hipotalamusu, periventrikularno ili u moždanom deblu) ako su ostale kliničke karakteristike tipične za NMO, a oni su seropozitivni za NMO-IgG/AQP4 protutijela. Kod nekih bolesnika lezije na mozgu mogu biti praćeni vazogenim edemom i manifestirati se kao PRES.

Diferencijalna dijagnoza

Bez obzira na postojanje dijagnostičkih kriterija, kliničke slike NMO-a i nekih drugih bolesti se mogu preklapati. To se prvenstveno odnosi na MS. U jednoj studiji je dokazano da 7% bolesnika s klinički izoliranim sindromom sugestivnim za MS u nekom trenutku ispunjava kriterije za NMO. U dječjoj populaciji bitna diferencijalna dijagnoza je akutni diseminirani encefalomijelitis (ADEM). Ostale dijagnoze na koje treba misliti uključuju virusne, bakterijske i gljivične infekcije, metaboličke poremećaje, neoplazme, neurodegenerativne bolesti i vaskularne malformacije, što također može oponašati NMO.

Dijagnostički kriteriji za NMO

Dijagnostički kriteriji za NMO su posljednji puta revidirani 2015. godine te objedinjuju sve ranije kriterije za dijagnostiku NMO i NMOSD (engl. neuromyelitis optica spectrum disorders) iz 1999. g., 2004. g., 2006. g. i 2007. g. te uzimaju u obzir serologiju za NMO-IgG/AQP4 protutijela (pozitivna, negativna, nepoznata).

Stoga u slučajevima sumnje na NMO i NMOSD ključne su slijedeće kliničke manifestacije bolesti:

1. Optički neuritis
2. Akutni mijelitis
3. Sindrom aree postreme

        - epizode prolongirane štucavice ili mučnine i povraćanja, bez drugog jasnog              uzroka

4. Akutni sindrom moždanog debla
5. Simptomatska narkolepsija ili akutni diencefalički sindrom s lezijama u diencefalonu na MR mjestima tipičnima za NMOSD
6. Simptomatske lezije u mozgu s lezijama na MR tipičnima za NMOSD 

Ovisno o rezultatu status anti-AQP4 IgG protutijela potrebno je:

pozitivna	negativna ili nepoznata
≥ 1 ključna klinička karakteristika Pozitivna anti-AQP4 protutijela Isključenje alternativnih dijagnoza	≥ 2 ključne karakteristike ≥ 1 ključna klinička karakteristika mora biti ON, LETM ili sindrom aree postreme Diseminacija u prostoru (ključne kliničke karakteristike se moraju razlikovati) Pozitivni dodatni MR kriteriji     2. Anti-AQP4 protutijela negativna/nepoznata     3. Isključenje alternativnih dijagnoza

Dodatni MR kriteriji za anti-AQP4 negativan/nepoznat NMOSD

1. Akutni ON

• normalan nalaz ili nespecifične lezije bijele tvari ILI
• T2 hiperintenzitet ili T1 postkontrasnu imbibiciju duž >1/2 duljine optičkog živca ili na optičkoj kijazmi

2. Akutni mijelitis

• intramedularna LETM lezija sa zahvaćanjem ≥ 3 spinalna segmenta ili kontinuirana atrofija kralježničke moždine ≥ 3 spinalna segmenta (kod bolesnika u remisiji)

3. Sindrom aree postreme

• udružen sa lezijom u dorzalnoj meduli oblongati/arei postremi

4. Akutni sindrom moždanog debla

• periependimalne lezije u moždanom deblu

Moguće druge lokalizacije i morfološke karakteristike demijelinizacijskih lezija na MR-u u NMO i NMOSD su: hipotalamus , talamus , velike, konfluirajuće, unilateralne ili bilateralne subkortikalne lezije ili lezije bijele tvari , lezije korpusa kalozuma (≥1/2 duljine korpus kalozuma, difuzne, heterogene, edematozne), duge lezije kortikospinalnog puta , ekstenzivne periependimalne lezije 

Isključivanje alternativnih dijagnoza “Red flags” u dijagnostici NMOSD

1. Klinički elementi i laboratorijski nalazi:

• —  progresivan klinički tijek

         - neurološko pogoršanje nevezano uz atake - MS

• —  vrijeme nastanka

         - <4 sata - ishemija kralježničke moždine

        -  >4 tjedna – sarkoidoza, neoplazme

• —  parcijalni transverzalni mijelitis

        - MS

• —  pozitivne oligoklonalne IgG trake u likvoru

        - <20% u NMO; >80% MS

• —  dokazane druge dijagnoze koje mogu imitirati NMOSD

       -  sarkoidoza

       -  neoplazme (paraneoplastički sindromi)

       -  kronične infekcije (HIV, sifilis)

 2. Nalazi na MR mozga:

• —  koji sugeriraju MS

       -  Dawson-ovi prsti (lezije okomite na površinu lateralnih komora)

          periventrikularne lezije u donjem temporalnom režnju

       -  jukstakortikalne lezije (subkortikalna U-vlakna)

       -  kortikalne lezije

• —  koji sugeriraju drugu bolest (ne-MS, ne-NMOSD)

       - lezije s perzistentnom imbibicijom (>3 mjeseca)

 3. Nalazi na MR kralježnične moždine koji više sugeriraju MS, manje NMOSD

     - spinalne lezije s longitudinalnim zahvaćanjem <3 spinalna  segmenta na sagitalnim T2 sekvencama

     - spinalne lezije dominantno periferno lokalizirane na aksijalnim T2 sekvencama

     - difuzna promjena signala na T2 sekvencama (nekada u PPMS) 

Prognoza bolesti

Oštećenja vida, ispadi motorike, osjeta i kontrole sfinktera težeg su karaktera u monofaznom, nego u rekurirarjućem obliku. Relapsi u NMO-u su glavni uzrok neurološkog oštećenja za razliku od MS-a gdje je tome uzrok sekundarna progresija. Nepotpuni oporavak od prvog napada se pokazao kao prediktor buduće invalidnosti.

Bolest može biti fatalna a najčešći uzrok smrti je neurogeno zatajenje disanja. S većim mortalitetom je povezana prisutnost drugih autoimunih bolesti, veći broj napada u prve dvije godine bolesti, lošiji oporavak motoričkih funkcija nakon inicijalnog napada, kao i sljepoća i oštećena kontrola sfinktera.

Terapija bolesti

Liječenje obuhvaća liječenje akutne egzacerbacije bolesti, prevenciju pogoršanja tj. relapsa i suportivnu terapiju.

Akutna pogoršanja liječimo kortikostreoidima i primjenom plazmafereze.

Inicijalne odnosno rekurirajuće epizode pogoršanja se liječe intravenskim metilprednizolonom (1 g dnevno tri do pet uzastopnih dana). Oko 80% bolesnika reagira povoljno na terapiju kortikosteroidima koja se općenito dobro podnose.

Terapijska plazmafereza (1 do 1,5 volumen plazme po izmjeni) se koristi kod bolesnika kod kojih ne dolazi do poboljšanja na primjenu kortikosteroida. Veća je učinkovitost s ranijm početkom tepije i neovisna je o NMO-IgG seropozitivnosti.

Primjena intravenskih imunoglobulina nije specifično procijenjena za NMO bolesnike refraktorne na kortikosteroide i rijetko se koristi u terapiji.

S obzirom da je invalidnostu u NMO-u vezana uz oštćenja koja zaostaju iza relapsa bolesti indicirana je neodgođena primjena intravenskih kortikosteroida kod svakog napada. U slučaju da ne dolazi do poboljšanja, može s pokušati ponovljenom primjenom kortikosteroida, ali ne treba odgađati plazmaferzu koje se može primjeniti u do sedam ciklusa.

U prevenciji novih pogoršanja uglavnom su korisni imunosupresivi.

Imunomodulacijski lijekovi koji se koriste u liječenju multiple skleroze nisu pokazali koristi od primjene. Dapače, bolesnici koji su liječeni interferonima, natalizumabom i fingolimodom su pokazali pogoršanja.

U skupini japanskih bolesnika s dijagnozom optikospinalne MS pokazalo se da interferon-β-1b izaziva egzacerbaciju ON-a i transverznog mijelitisa. U jednoj francuskoj studiji paralelno uspoređivanje imunosupresivne terapije (ciklofosfamid, azatioprin, mitoksantron) i interfetona- β, pokazalo je efikasnost imunosupresiva u smanjenju broja relapsa u odnosu na interferon-β.

U liječenju NMO je korisna imunosupresivna terapija i to kao prva i druga linija liječenja.

Kao prva linija terapije preporuča se azatioprin u oralnoj dozi od 2,5-3 mg/kg/d uz prednisolon u oralnoj dozi 1 mg/kg/dnevno uz postupno ukidanje kada azatioprin nakon 2-3 mjeseca postane efikasan.

Kao prva linija terapije se može ordinirati i rituksimab po protokolu za limfome – u i. v. dozi od 375 mg/m² tjedno kroz 4 tjedna ili kao druga mogućnost po protokolu za reumatoidni artritis u dozi od 1000 mg i. v. 3x tjedno u dvotjednim intervalima između infuzija. Prema oba protokola potrebne su re-infuzije nakon 6-12 mjeseci, optimalno trajanje tretmana nije poznato.

Kao druga linija liječenja se koristi ciklofosfamid i. v. u dozi 7-25 mg/kg/ svaki mjesec kroz 6 mjeseci, (osobito u slučaju pridruženog SLE/SS) ili mitoksantron i. v. 12 mg/m² mjesečno kroz 6 mjeseci, nakon toga 12 mg/m² svaka tri mjeseca slijedećih 9 mjeseci ili mofetilmikofenolat p. o. u dozi 1-3 grama dnevno.

Ostale terapije su intravenski imunoglobulini (IVIG), metotreksat i intermitentne plazmafereze.

Suportivna i sistematska terapija

Česti simptomi u NMO-u koji smanjuju kvalitetu života su spastičnost, tonički spazmi, bolni sindromi, poremećaji mokrenja, seksualna disfunkcija i kognitivno oštećenje. Dio bolesnika s lezijama visoko u vratnoj meduli će zahtijevati dugotrajnu mehaničku ventilaciju. Ne postoje specifične studije za simptomatsku terapiju kod NMO bolesnika.

Dugotrajna terapija NMO-a, u svrhu sprečavanja daljnjih egzacerbacija bolesti i nakupljanja neurološkog deficita treba biti uvedena odmah po postavljanju dijagnoze. NMO-IgG/AQP4 seronegativni bolesnici se liječe na jednak način kao i seropozitivni bolesnici. Ne postoje prospektivne randomizirane studije koje bi procijenile učinak pojedine terapije, ali na temelju sada dostupnih dokaza imunosupresija je terapija izbora.

Prostorno ograničeni oblici NMO spektra se trebaju smatrati inicijalnom manifestacijom NMO-a i terapija treba biti primijenjena sukladno kliničkom tijeku bolesti. 

Literatura

1. Sellner J, Boggild M, Clanet M i sur. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica. European Journal of Neurology. 2010;17:1019–1032.
2. Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007;6:805–815.
3. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66:1485–1489.
4. Jarius S, Wildemann B. The history of neuromyelitis optica. J Neuroinflammation 2013;10:8.
5. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’Brien PC, Weinshenker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). Neurology 1999;53:1107–1114.
6. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ i sur. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004;364:2106–2112.
7. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005; 202:473–477.
8. Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2012;11:535–544.
9. Wingerchuk i sur. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015; 85(2):177-89
10. Cabrera-Gomez JA, Kurtzke JF, Gonzalez-Quevedo A, Lara-Rodriguez R. An epidemiological study of neuromyelitis optica in Cuba. J Neurol 2009;256:35–44.
11. Jarius S, Wildemann B. Aquaporin-4 antibodies (NMOIgG) as a serological marker of neuromyelitis optica: a critical review of the literature. Brain Pathol 2013;23:661–683.
12. Waters PJ, McKeon A, Leite MI i sur. Serologic diagnosis of NMO: a multicenter comparison of aquaporin-4-IgG assays. Neurology 2012;78:665–671.
13. Sato DK, Nakashima I, Takahashi T i sur. Aquaporin-4 antibody-positive cases beyond current diagnostic criteria for NMO spectrum disorders. Neurology 2013;80:2210–2216.
14. Kimbrough DJ, Fujihara K, Jacob A i sur. Treatment of neuromyelitis optica: review and recommendations. Mult Scler Relat Disord 2012;1:180–187.
15. Kleiter I, Hellwig K, Berthele A i sur. Failure of natalizumab to prevent relapses in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2012;69:239–245.
16. Min JH, Kim BJ, Lee KH. Development of extensive brain lesions following fingolimod (FTY720) treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 2012;18:113–115.
17. Papeix C, Vidal JS, de Seze J i sur. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 2007;13:256–259.
18. Matiello M, Lennon VA, Jacob A i sur. NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis. Neurology 2008;70:2197–2200.
19. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S i sur. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006;59: 566–569.