Uvod

Početak bolesti može biti iznenadan ili postepen. Simptomi bolesti mogu biti vrlo izraženi ili klinički neprepoznatljivi ne zahtijevajući medicinsku pomoć mjesecima ili godinama. Takvi klinički nemanifestni slučajevi potvrđeni su nalazima obdukcije ili pak  usputni nalaz na magnetskoj rezonanci  može ukazivati na asimptomatsku MS. Simptomi MS-a su vrlo raznoliki i ovise o lokalizaciji lezija u SŽS-u. Klinički pregled u većini slučajeva otkriva postojanje neurološke lezije, čak i u asimptomatskim područjima. 

Najčešći simptomi

Najčešći inicijalni simpotomi MS-a su smetnje osjeta, otpički neuritis, slabost udova, parestezije, dvoslike, ataksija, vrtoglavica, paroksizmalni napadaji, smetnje mokrenja, Lhermitov znak, bol, demencija, smetnje seksulanih funkcija, depresija.

Slabost udova

Karakterističan simptom MS-a je slabost koja se pojačava fizičkim naporom.

Slabost udovase može manifestirati kao gubitak snage ili spretnosti, pojačano zamaranje ili poremećaj hoda.Slabost koja se pojačava fizičkim naporom je karakterističan simptom MS-a. Slabost koja se razvija u toku bolesti je karakteristična za bolesti gornjeg motornog neurona i često je praćena drugim znakovima oštećenja piramidnog puta kao što su spascitet, hiperrefleksija i pozitivan Babinskijev znak. Povremeno, može se javiti gubitak tetivnih refleksa (oponašajući leziju donjeg motornog neurona) ako lezija prekine aferentni refleksni luk u leđnoj moždini.

Spasticitet

Spasticitet  je često povezan sa spontanim pokretima i pokretima izazvanim spazmima. U više od 30% bolesnika s MS-om prisutan je umjeren do jaki spasticitet, posebno u donjim ekstremitetima. Često je praćen bolnim spazmima koji mogu onemogućiti bolesnike da se sami brinu za sebe. 

Neuritis optičkog živca

Vizualni simptomi su najčešće na jednom oku, ali mogu se javiti i na oba oka.

Neuritis optičkog živca (NO) se prezentira kao smanjenje vidne oštrine ili oslabljena percepcija boja u centralnom dijelu vidnog polja. Simptomi mogu biti umjereni ili mogu progredirati do teškog gubitka vida. Rijetko se javlja potpuni gubitak percepcije svjetlosti. Vizualni simptomi su najčešće na jednom oku, ali mogu se javiti i na oba oka. Gubitak oštrine vida u MS-u može biti posljedica neuritisa optikusa ili dvoslika (diplopija). Ako se gubitak oštrine vida ispravlja pokrivanjem jednog oka to je posljedica diplopije. Periorbitalna bol (izazvana očnim pokretima) često prati gubitak vida. Aferentni pupilarni defekt također može biti prisutan. Fundoskopski pregled može pokazati normalan nalaz ili edem papile n. optikusa /PNO/ (papilitis). Bljedilo PNO (atrofija NO) obično uslijedi nakon optičkog neuritisa. Uveitis je vrlo rijedak i ako se javi trebao bi postaviti sumnju u dijagnozu MS-a. 

Diplopija

U abduciranom oku se često primjećuje nistagmus, zajedno s manjim pomakom horizontalne linije oka.

Diplopija (dvoslike) može biti posljedica internuklearne oftalmoplegije (INO) ili paralize šestog kranijalnog živca (rjeđe trećeg ili četvrtog). INO je obilježena oštećenom addukcijom jednog oka kao posljedica oštećenja ipsilateralnog medijalnog longitudinalnog fascikula. U abduciranom oku se često primjećuje nistagmus, zajedno s manjim pomakom horizontalne linije oka. Bilateralna INO je vrlo indikativna za MS. Ostali poremećaji vida u MS uključuju: kljenut horizontalnog pogleda, kljenut horizontalnog pogleda i INO, stečeni pendularni nistagmus.

Smetnje osjeta

Bol je čest simptom MS-a, a zabilježena je u preko 50% bolesnika. Može se javiti bilo gdje u tijelu i može mijenjati lokalizaciju tijekom vremena.

Smetnje osjeta su raznolike i uključuju i parestezije (npr. trnjenje, bockanje ili bolno žarenje) i hipestezije (npr. smanjeni osjet, ukočenost ili osjećaj «mrtvila»). Neugodne senzacije (npr. osjećaj natekline dijela tijela, vlažnoće ili stegnutosti) su također česte. Senzorni deficit trupa ili nogu ispod horizontalne linije trupa (osjetni nivo) pokazuje da je leđna moždina sijelo senzornog deficita. Često je praćen pojasastim osjećajem stezanja i osjećajem pritiska oko trupa. Bol je također čest simptom MS-a, a zabilježena je u preko 50% bolesnika. Može se javiti bilo gdje u tijelu i može mijenjati lokalizaciju tijekom vremena.

Ataksija

Ataksija se najčešće manifestira kao cerebelarni tremor, a može zahvatiti glavu i trup ili artikulaciju, uzrokujući karakterističnu cerebelarnu disartriju (skandirajući govor). Opseg takve cerebelarne lezije je često teško odrediti budući da motorni i senzorni deficit može utjecati na rezultate testova koordinacije.

Smetnje funkcije mokraćnog mjehura i debelog crijeva

Simptomi disfunkcije mokraćnog mjehura su prisutni u više od 90% bolesnika s MS-om, a u trećine ta disfunkcija rezultira tjednim ili učestalijim epizodama inkontinencije.

Smetnje funkcije mokraćnog mjehura i debelog crijeva nastaju najčešće iz različitih uzroka i često postoji paralelno više oblika disfunkcija. Za vrijeme normalnog refleksnog mokrenja, relaksacija sfinktera mokraćnog mjehura (α-adrenergična inervacija) je koordinirana kontrakcijom mišića detrusora u stijenci mokraćnog mjehura (muskarinska kolinergična inervacija). Zaustavljanje mokrenja je praćeno koordiniranom kontrakcijom sfinktera i relaksacijom detrusora. Rastezanje stijenke mjehura (za vrijeme punjenja) aktivira taj refleks, koji je inhibiran supraspinalnim (voljnim) putem. Simptomi disfunkcije mokraćnog mjehura su prisutni u više od 90% bolesnika s MS-om, a u trećine ta disfunkcija rezultira tjednim ili učestalijim epizodama inkontinencije.

Hiperrefleksija detrusora

Hiperrefleksija detrusora kao posljedica suprasegmentalne lezije inhibicije uzrokuje učestalije urgentno i noćno mokrenje te nekontrolirano mokrenje.

Detrusor-sfinkter disinergija

Detrusor-sfinkter disinergija kao posljedica gubitka sinkronizacije između mišića detrusora i sfinktera uzrokuje poteškoće u započinjanju i zaustavljanju mokrenja uzrokujući oklijevanje. Može također doći i do urinarne retencije, povećanog rezidualnog volumena mokraće, inkontinencije i rekurentnih infekcija.

Konstipacija

Konstipacija se javlja u više od 30% bolesnika. Urgentnost ili inkontinencija debelog crijeva je rjeđa i javlja se u oko 15% bolesnika.

Kognitivne disfunkcije

Kognitivne disfunkcije uključuju oslabljeno pamćenje, gubitak pažnje, poteškoće u rješavanju svakodnevnih i kognitivnih zadataka te slabiju obradu podataka. Euforija (povišeno emotivno stanje) za koju se nekad smatralo da je karakteristična za MS je prisutna u manje od 20% bolesnika. Jače kognitivne disfunkcije koje ograničavaju bolesnikove svakodnevne funkcije se mogu javiti, ali su rjeđe.

Depresija

Depresija koja se javlja u 50-60% bolesnika može biti reaktivna, endogena ili dio same bolesti te može doprinositi razvoju umora. Suicid u MS je 7,5 češći nego u dobno, spolno povezanoj kontrolnoj skupini.

Umor

Umor, sam ili u kombinaciji s drugim simptomima, najčešći je razlog gubitka radne sposobnosti u MS bolesnika.

Umor se javlja u 90% bolesnika, a u polovice je umjeren do značajan. Simptomi uključuju generaliziranu motornu slabost, ograničene mogućnosti koncentracije, gubitak energije, smanjenje izdržljivosti i prožimajući osjećaj iscrpljenosti koji zahtjeva odmor ili spavanje. Umor (sam ili u kombinaciji s drugim simptomima) je najčešći razlog gubitka radne sposobnosti u MS bolesnika. Umor može bit induciran povišenom temperaturom, depresijom, posebnim naporima u dnevnim zadacima ili poremećajima spavanja (npr. od učestalog noćnog buđenja radi nokturije). Umor u toku MS-a može se javiti tokom popodneva ili može biti tijekom cijelog dana, a vrlo je teško na njega djelovati terapijom.

Seksualna disfunkcija

Seksualna disfunkcija je česta u MS-u. Kod muškaraca se javlja impotencija, gubitak želje, poremećaj genitalnog osjeta, poremećaj ejakulacije i nesposobnost postizanja ili održanja erekcije. Kod žena se javlja genitalna ukočenost, smanjeni osjećaj orgazma, smanjeni libido, neugodne senzacije tijekom odnosa te smanjena vaginalna sekrecija. Spascitet adduktora (u žena) također može utjecati na odnošaj, a urinarna inkontinencija (u žena ili muškaraca) može također stvarati probleme bolesnicima.

Slabost facijalnih mišića

Slabost facijalnih mišića kao posljedica intraparenhimalne lezije sedmog moždanog živca može nalikovati na idiopatsku Bellovu paralizu. Međutim, za razliku od Bellove paralize, slobost facijalnih mišića u MS-u nije udružena s gubitkom osjeta okusa ili retroaurikularnom boli.

Vrtoglavica

Vrtoglavica se može javiti iznenada i sličiti akutnom labirinitisu. Prisustvo trigeminalnih i facijalnih  popratnih simptoma; vertikalni nistagmus ili nistagmus bez latencije od početka, ne ovisi o smjeru pogleda i ne iscrpljuje se, sugeriraju prisustvo lezije u moždanom deblu. Gubitak sluha se također može pojaviti u MS-u, ali vrlo rijetko.

Popratni simptomi: osjećaj vrućine

Popratni simptomi: osjećaj vrućine odnosi se na neurološki simptom uzrokovan povišenjem bazalne tjelesne temperature. Na primjer, prolazni unilateralni gubitak vida može nastati za vrijeme tuširanja vrućom vodom ili za vrijeme fizičkog napora (Uhthoffov simptom). Uobičajeno je za MS simptome da se prolazno pogoršavaju, za vrijeme febrilne bolesti, ponekad drastično. Takvi simptomi vezani uz povišenje temperature vjerojatno su rezultat tranzitornog bloka u provođenju.

Lhermitteov znak

Lhermitteov znak nalikuje osjećaju udara električne struje (izazvanog fleksijom ili drugom kretnjom vrata) koji se širi kroz leđa prema nogama. Rijetko se širi prema rukama. Najčešće je samoograničavajući, ali može perzistirati i godinama. Lhermitteov znak se može javiti i u drugim poremećajima vratne kralježnice (npr. cervikalna spondiloza).

Paroksizmalni simptomi

Paroksizmalni simptomi su najvjerojatnije posljedica spontanih izbijanja, nastalih na rubovima demijelinizacijskih plakova koji se šire na susjedne putove u bijeloj tvari.

Paroksizmalni simptomi su obilježeni kratkoćom trajanja (od 30 sekundi do 2 minute), učestalosti (5-40 epizoda na dan), izostankom poremećaja svijesti ili promjena na elektroencefalogramu za vrijeme epizoda, te samoograničavajućim tijekom (trajanje od nekoliko tjedana do mjeseci). Mogu biti uzrokovani hiperventilacijom ili određenim pokretom. U ovu skupinu simptoma spada Lhermitteov znak: tonička kontrakcija ekstremiteta, lica ili trupa (tonička konvulzija): paroksizmalna dizartrija/ataksija: paroksizmalni poremećaji osjeta, i nekoliko drugih nekarakterističnih sindroma.

Paroksizmalni simptomi su najvjerojatnije posljedica spontanih izbijanja, nastalih na rubovima demijelinizacijskih plakova koji se šire na susjedne putove u bijeloj tvari.

Trigeminalna neuralgija, hemifacijalni spazam i glosofaringealna neuralgija mogu nastati kada demijenilizacijska lezija zahvati ulazno ili izlazno područje korijena petog, sedmog ili devetog moždanog živca. Trigeminalma neuralgija (tic douloureux) je vrlo naglo nastala bol u licu često uzrokovana aferentnom aktivacijom iz područja lica ili zuba. Većina slučajeva trigeminalne neuralgije ipak nije povezana s MS-om. Ipak, pojava atipičnih simptoma kao što je početak prije 50-te godine, bilateralni simptomi, objektivizirani gubitak osjeta ili neparoksizmalna bol trebala bi pobuditi sumnju na MS kao uzrok.

Facijalna miokimija

Facijalna miokimija uključuje ili perzistentne brze trzajuće kontrakcije mimičke muskulature (posebno donji dio orbikularnog mišića oka) ili polako šireće kontrakcije lica. Posljedica je lezije kortikobulbarnih putova ili dijela ličnog živca u moždanom deblu.

Klinički oblici

Spektrum kliničkih oblika uključuje relapsno remitirajući, sekundarno progresivni, primarno progresivni i benigni tijek bolesti.

Najčešći oblik bolesti, u otprilike 85% slučajeva je RRMS (relapsno-remitentni oblik).

Relapsno-remitirajući oblik

Svaku ataku mogu isprovocirati tzv. trigeri bilo da se radi o virusnoj infekciji, emocionalnom stresu i puerperiju, a povišena temperatura, zbog osjetljivosti prijenosa živčanih impulsa ogoljelim aksonom, dovodi do pseudoataka.

Relapsno-remitirajući oblik (RRMS) (85-90% bolesnika), karakteriziran je relapsima (egzacerbacijama) bolesti u trajanju najmanje 24 sata, tijekom kojih nastaju novi neurološki ispadi ili se stari pogoršavaju. Slijede ih periodi remisije tijekom kojih nastaje djelomični ili potpuni oporavak. Relapsi mogu trajati danima, tjednima ili mjesecima a oporavak može biti spor i stupnjevit ili trenutačan. Svaku ataku mogu isprovocirati tzv. trigeri bilo da se radi o virusnoj infekciji, emocionalnom stresu i puerperiju, a povišena temperatura, zbog osjetljivosti prijenosa živčanih impulsa ogoljelim aksonom, dovodi do pseudoataka.

Sekundarno progresivni oblik

Sekundarno progresivni oblik predstavlja kasniji stadij RRMS-a.

Sekundarno progresivni oblik (SPMS) (85-90% neliječenih bolesnika) koji se javlja nakon relapsno remitirajuće faze bolesti akumulacijom neuroloških ispada. U tom obliku bolesti na početku se mogu javiti nekoliko abortivnih relapsa nakon čega bolest počinje nezaustavljivo napredovati postupnim pogoršanjem neuroloških ispada.

Primarno progresivni oblik

Primarno progresivni oblik (PPMS) (10%) karakteriziran je progresijom bolesti bez relapsa. Manji dio bolesnika (oko 5%) može pokazivati pogoršanja slična relapsima i takav oblik se naziva progresivno relapsni oblik multiple skleroze.

Benigni oblik multiple skleroze

Benigni oblik MS može se dijagnosticirati tek nakon 15 godina trajanja bolesti, ukoliko tijekom bolesti nema značajnijih neuroloških ispada. 

Klinički simptomi i nalazi

Bez obzira na sve navedeno može se reći da ne postoji specifičan klinički simptom ili nalaz koji bi bio karakterističan samo za MS. Bolest se dijagnosticira na temelju tipičnih kliničkih simptoma i parakliničkih nalaza.

Tipični klinički simptomi (od kojih su najčešći prethodno navedeni) javljaju se u povremenim vremenski odvojenim relapsima ukazuju na oštećenja različitih dijelova živčanog sustava u različitom vremenu i čine za MS karakterističnu sliku "diseminacije simptoma u vremenu i prostoru". 

Posljednjih 50 godina u nekoliko su navrata mijenjani i nadopunjavani dijagnostički kriteriji za multiplu sklerozu, posljednji put 2010. godine kada su revidirani McDonaldovi kriteriji iz 2001. i 2005. godine. U nove kriterije integrirani su novi neuroradiološki kriteriji u cilju što ranije dijagnoze bolesnika koji su se prezentirali klinički izoliranim sindromom (CIS) suspektnim za razvoj multiple skleroze – klinički definitivne multiple skleroze (CDMS).

Klinički i paraklinički kriteriji za multiplu sklerozu

U dijagnostici MS koriste se klinički i paraklinički McDonaldovi kriteriji.

Revidirani dijagnostički kriteriji su fokusirani na objektivni klinički dokaz a paleta kliničkih simptoma je prethodno navedena te na rasprostiranje demijelinizacijskih oštećenja u vremenu i prostoru pri čemu se služimo MR-om i analizom likvora.9

Diseminacija u prostoru znači zahvaćanje različitih struktura središnjega živčanog sustava.9

U procjeni težine neurološkog ispada koristi se ljestvica prema Kurtzkeu - Expanded Disability Status Scale (EDSS).

Paraklinički kriteriji za dijagnostiku MS

Vrlo važan paraklinički pokazatelj koji može ukazati na MS je magnetska rezonancija (MR) mozga i vratne (te torakalne) kralježnične moždine. U nalazu MR-a u tzv. T2-mjernom vremenu i FLAIR-u u multiploj sklerozi pokazuju se karakteristično smještena demijelinizacijska oštećenja koja su smještena u bijeloj tvari hemisfera mozga uz ventrikularne prostore kojima cirkulira likvor, u području moždanog debla i malog mozga i/ili su tipično posteriorno smještene u kralježničkoj moždini. To su većinom male ovalne lezije veličine oko 5 mm, iako se mogu javiti i veća oštećenja.

MR kriteriji

Europski  MAGNIMS (Multicenter Collaborative Research Network) donijeo je nove radiološke kriterije u dijagnozi multiple skleroze prema kojima  diseminacija u prostoru 1 T2 leziju u 2 od 4 lokalizacije koje su karakteristične za multiplu (jukstakortikalne, periventrikularne, infratentorijske i lezije u leđnoj moždini) isključujući simptomatsku leziju ako se nalazi u moždanom deblu ili leđnoj moždini.

Diseminacija u vremenu se prema revidiranim MR kriterijima definira kao pojava nove T2 lezije na kontrolnom MR-u bez obzira na vrijeme snimanja u odnosu na prvu MR snimku  kao i istovremena pojava asimptomatske gadolinijumom imbibirane lezije i lezije koja se ne imbibira kontrastom u bilo koje vrijeme.

Drugi važan paraklinički parametar koji se analizira prije postavljanja dijagnoze MS je likvor. U likvoru se osobito istražuje stvaranje imunoglobulina. Usporedbom razine imunoglobulina u serumu i u likvoru utvrđuje se stvaraju li se imunoglobulini samo u mozgu, ili i u mozgu i u serumu ili da li se pretežno stvaraju u serumu, a sekundarno su dospjeli u središnji živčani sustav. Osobito je važan nalaz oligoklonalnih traka u likvoru.

Niti MR nalaz a niti pozitivan nalaz oligoklonalnih traka u likvoru nisu odlučujuće za postavljanje dijagnoze MS jer i one mogu nastati u različitim stanjima. Samo tipični klinički simptomi i tipičan nalaz MR-a mozga uz pozitivne oligoklonalne trake i negativni dijagnostički parametri prema drugim sličnim patološkim stanjima mogu dovesti do dijagnoze multiple skleroze.

Novi revidirani McDonaldovi kriteriji iz 2017. godine potvrdili su važnost pozitivnog nalaza CSF (povišen IgG index ili 2 ili više oligoklonske vrpce u likvoru) kao dokaz da se radi o upalnoj demijelinizacijsko bolesti i u određivanju prognoze  razvoja klinički definitivne multiple skleroze.

U dijagnostičke pokazatelje MS uključeni su i vidni evocirani potencijali (VEP). Njihova važnost očituje se u činjenici da je vidni živac vrlo često mjesto upale u multiploj sklerozi i u osoba s znakovima optičkog neuritisa kao i u osoba bez takvih simptoma. Vidni evocirani potencijali u osobe s multiplom sklerozom često ukazuju na usporenu latenciju P-vala što označuje usporeno provođenje živčanih impulsa u usporedbi sa standardima zdravih osoba.

Ukoliko postoje neki atipični znaci, potrebna je diferencijalno dijagnostička obrada.

Radna skupina za diferencijalnu dijagnozu multiple skleroze definirala je 79 popratnih simptoma koji ukazuju da je moguće da se radi o nekoj drugoj demijelinizacijskoj bolesti SŽS-a ili tzv „red flag“ 

EDSS ljestvica (Expanded Disability Status Scale)

NIVOI OŠTEĆENJA I INVALIDNOSTI KOD OSOBA S MULTIPLOM SKLEROZOM: KURTZKE-ova skala nivoa neurološkog oštećenja po funkcionalnim sistemima (FS)

A. PIRAMIDALNE FUNKCIJE

0  = Normalne

1  = Abnormalni znaci bez invalidnosti

2  = Minimalna invalidnost

3  = Umjerena parapareza ili hemipareza, teška monopareza

4  = Teška parapareza ili hemipareza, umjerena kvadripareza, ili monoplegija

5  = Paraplegija, hemiplegija ili teška kvadripareza

6  = Kvadriplegija

V =  Nepoznato

B. CEREBELARNE FUNKCIJE

0  = Normalne

1  = Abnormalni znakovi bez invalidnosti 

2  = Blaga ataksija

3  = Umjerena ataksija trupa ili ekstremiteta

4  = Teška ataksija svih ekstremiteta

5  = Nesposobnost izvođenja koordiniranih pokreta zbog ataksije

V =  Nepoznato

X = Koristi se nakon bilo kojeg broja (0 – 5) da se ukaže kako slabost (stupnja 3 ili više na piramidalnim funkcijama) utiče na testiranje ekstremiteta

C. FUNKCIJE MOŽDANOG STABLA

0  = Normalne

1  = Samo znaci (nedovoljan nistagmus ili  okularna dismetrija)

2  = Srednji nistagmus ili druga blaga invalidnost

3  = Jaki nistagmus ili teška ekstraokularna slabost ili umjerena onesposobljenost drugih moždanih živaca

4  = Teška dizartrija ili drugi teški invaliditet

5  = Nemogućnost gutanja ili govora

V =  Nepoznato

D. SENZORNE FUNKCIJE

0 = Normalne

1 = Otkriveni ispadi vibracija ili pisanja figura u jednom ili dva ekstremiteta

2 = Blago smanjenje osjeta dodira, boli li položaja i/ili osnovni gubitak vibracija u jednom ili dva ekstremiteta ili samo smanjenje vibracija (pisanje figura) u 3 ili 4 ekstremiteta

3 = Umjereno smanjenje u dodiru i boli ili osjećaju položaja i/ili osnovni gubitak vibracija u 1 ili 2 ekstremiteta; ili umjereno smanjenje za osjećaj boli i dodira i/ili umjereno smanjenje u svim proprioceptivnim testovima u 3 ili 4 ekstremiteta.

4 = Značajno smanjenje u dodiru ili boli ili gubitak propriocepcije, sam ili kombinirano, u 1 ili 2 ekstremiteta; umjereno smanjenje dodira i bola i / ili teško proprioceptivno smanjenje u više od 2 ekstremiteta.

5 = Gubitak (osnovni) senzacija u  1 ili 2 ekstremiteta ili umjereno smanjenje u dodiru ili boli i/ili gubitak propriocepcije za većinu tijela ispod glave.

6 = Gubitak ( osnovni ) senzacija ispod glave.

V = Nepoznato

E. FUNKCIJA MJEHURA I DEBELOG CRIJEVA

0 = Normalna

1 = Blaga slabost mokraćnog mjehura, urgencija ili retencija

2 = Umjerena slabost, urgencija, retencija i mjehura i crijeva ili rijetka urinarna inkontinencija

3 = Frekventna urinarna inkontinencija

4 = Potreba skoro konstantne kateterizacije

5 = Gubitak funkcije mokraćnog mjehura

6 = Gubitak funkcije crijeva i mokraćnog mjehura

V = Nepoznato

F. VIZUELNE (ILI OPTIČKE) FUNKCIJE

0 = Normalan vizus

1 = Skotomi i korigirani vizus koji je bolji nego 20/30

2 = Lošiji vid s maksimalno korigiranim vizusom od 20/30 do 20/59

3 = Lošiji vid sa velikim skotomima i umjereno smanjenje vidnog polja s maksimalno korigiranom oštrinom vida od 20/60 do 20/99

4 = Lošiji vid sa značajnim smanjenjem vidnog polja s maksimalno korigiranom oštrinom vida od 20/60 do 20/200; ocjena 3 plus maksimalna oštrina vida na boljem oku od 20/60 ili manje

5 = Lošiji vid s maksimalno korigiranom oštrinom vida manjom nego 20/200; ocjena 4 plus maksimalna oštrina vizusa na boljem oku od 20/60 ili manje

6 = Ocjena 5 plus maksimalna oštrina vizusa na boljem oku od 20/60 ili manje

V = Nepoznato

X = Dodano ocjenama od 0-6 za prisustvo temporalne bljedoće.

G. MENTALNO FUNKCIONIRANJE

0 = Normalno

1 = Samo poremećaji raspoloženja (ne utiču na DSS )

2 = Blagi ispadi mišljenja

3 = Umjereni ispadi mišljenja

4 = Značajni ispadi mišljenja (umjereni kronični moždani sindrom)

5 = Demencija ili teški ili neodgovarajući moždani sindrom

V = Nepoznato.

DRUGE FUNKCIJE

0 = Nema

1 = Bilo koji neurološki nalaz koji doprinosi MS-u (objasniti)

V= Nepoznat

Kriteriji HZZO-a

Prema dostupnim kriterijima HZZO-a postoje indikacije za početak i prekid I linije terapije te za početak ali ne i prekid II linije terapije te posebni kriteriji za liječenje kladribinom i alemtuzumabom koji mogu biti I i II linija terapije uz aktualno privremenu mjeru što se tiče liječenja alemtuzumabom. Napominje se da je okrelizumab jedini lijek registriran i za liječenje PPMS.

Kriteriji za I liniju terapije u RH NL 303

Indikacije za početak liječenja 1. linijom terapije (interferonom beta/glatiramer acetatom*/teriflunomidom/dimetilfumaratom) bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom:

RRMS - početak

a. 2 relapsa (u relaps se ubraja i anamnestički relaps za kojega se naknadno ustanovi da je posljedica demijelinizacijskih lezija, a zbog kojega se bolesnik javio svom liječniku obiteljske medicine ili neurologu te kod kojega je došlo do spontanog oporavka. Relaps ne mora biti liječen pulsnom kortikosterodinom terapijom ako dođe do spontanog oporavka simptoma) ili

b. 1 relaps uz dokaz diseminacije u prostoru: ≥1 T2 lezije u 2 od 4 tipične regije za multiplu sklerozu unutar središnjeg živčanog sustava (periventrikularna, jukstakortikalna, infratentorijska ili leđna moždina) te diseminacija u vremenu - istovremena prisutnost demijelinizacijske lezije koja se imbibira kontrastom i neimbibirajuće demijelinizacijske lezije ili nova T2 i/ili gadolinijumom imbibirana demijelinizacijska lezija na kontrolnom MR-u bez obzira u kojem vremenskom razmaku se učini ili pozitivne oligoklonske IgG vrpce u likvoru.

c. EDSS ≤6

d. Odsutnost trudnoće*

e. Odobrenje bolničkog povjerenstva za lijekove za početak i nastavak liječenja

f. Liječenje počinje sa interferonom ili glatimerat acetatom ili teriflunomidom.

*Napomena: trudnoća nije kontraindikacija za prekid liječenja glatiramer acetatom

Razlog za promjenu lijeka prve linije interferona beta ili glatiramer acetata ili teriflunamida u dimetilfumarat su:

a. Ozbiljne nuspojave (dokumentirane i prijavljene)

b. Neučinkovitost jednog od lijeka 1. linije (kako je ranije definirano) u slučaju da bolesnik zbog rizika nije kandidat za neki od lijekova 2. linije.

Kriteriji za promjenu ili prekid 1. linije terapije relapsno-remitirajuće multiple skleroze:

a. ≥4 nove T2 lezije na MR-u nakon početka liječenja

ili

b. ≥2 relapsa nakon početka liječenja

c. Trudnoća*

d. Ozbiljne nuspojave (dokumentirane i prijavljene)

Kriteriji za I i II liniju liječenja - NL 308; kladribin

Za liječenje odraslih bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom-

1. Kada je bolest aktivna unatoč liječenju jednim od lijekova - interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat (bolest je aktivna i ispunjeni su kriteriji za prekid terapije s prethodno pobrojanim lijekovima-

•1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci,

•2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci,

•3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci),

2. Bolesnici s teškom, visokoaktivnom RRMS - definiranom s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u 1 godini (onesposobljavajući relaps definira se kao porast EDSS-a u relapsu za jednako ili više od 2 boda),

3. EDSS<=6,0,

4. Odsutnost trudnoće,

5. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove. Odobravaju se ukupno dva ciklusa liječenja- prvi ciklus liječenja sastoji se od 2 tjedna liječenja, jednog na početku prvog mjeseca i jednog na početku drugog mjeseca prve godine liječenja, a drugi ciklus jednako je raspodijeljen 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja. Nije potrebno daljnje liječenje lijekom tijekom 3 i 4. godine. Doziranje lijeka sukladno je važećem Sažetku opisa svojstava lijeka.

Kriteriji zai II liniju liječenja - NL 406; natalizumab

Kao monoterapija u visoko aktivnoj relapsno-remitentnoj multiploj sklerozi s fazama relapsa i remisije uz EDSS <=6 i odsutnost trudnoće (samo bolesnici s negativnim protutijelima na JCV ili niskim titrom JCV protutijela (indeks < 0.9) mogu biti kandidati za terapiju natalizumabom):

I. kod bolesnika kod kojih je bolest aktivna i koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući režim liječenja (obično najmanje godinu dana liječenja) barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat), odnosno kada su ispunjeni kriteriji za prekid navedene terapije –

(1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci,

2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci,

3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci).

Bolest je aktivna usprkos provedenoj prethodnoj terapiji uz- a. >4 nove T2 lezije na MR-u nakon godinu dana liječenja ili b. >=2 relapsa.

Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove kroz 6 mjeseci na teret sredstava bolničkog proračuna, a nakon toga iz sredstava posebno skupih lijekova.

II. kod bolesnika kod kojih se očituje teška brzonapredujuća relapsno-remitentna multipla skleroza.

Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na teret sredstava bolničkog proračuna.

Kriteriji za I i II liniju liječenja - NL 432; alemtuzumab

Za liječenje odraslih bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom-

1. Kada je bolest aktivna unatoč liječenju jednim od lijekova- interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat (bolest je aktivna i ispunjeni su kriteriji za prekid terapije s prethodno pobrojanim lijekovima-

•1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci,

•2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci,

•3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci),

2. Bolesnici s teškom, visokoaktivnom RRMS - definiranom s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u 1 godini (onesposobljavajući relaps definira se kao porast EDSS-a u relapsu za jednako ili više od 2 boda),

3. EDSS<=6,0,

4. Odsutnost trudnoće,

5. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove. Odobravaju se ukupno dva ciklusa liječenja-

•prvi ciklus tijekom 5 uzastopnih dana prve godine, a drugi ciklus 3 uzastopna dana 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja.

Što se tiče alemtuzumaba trenutno postoji privremena mjera EMA-e da se može davati nakon dva DMT-a ili kad su svi drugi lijekovi kontraindicirani ili neprikladni iz bilo kojeg drugog razloga.

Kriteriji za II liniju liječenja - NL 457; fingolimod

Kriteriji za II liniju liječenja te liječenje odraslih bolesnika s ranim PPMS-om - NL 484; okrelizumab

1. Kao monoterapija u visoko aktivnoj relapsno-remitentnoj multiploj sklerozi s fazama relapsa i remisije uz EDSS <=6 i odsutnost trudnoće:

I. kod bolesnika kod kojih je bolest aktivna i koji nisu odgovorili na potpuni i odgovarajući režim liječenja (obično najmanje godinu dana liječenja) barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti (interferon beta, glatiramer acetat, teriflunomid, dimetil fumarat), odnosno kada su ispunjeni kriteriji za prekid navedene terapije (1. Progresija praćena relapsima za 1 EDSS tijekom 12 mjeseci, 2. Progresija bez relapsa za 1 EDSS tijekom 6 mjeseci, 3. Tri relapsa tijekom 12 mjeseci).

Bolest je aktivna usprkos provedenoj prethodnoj terapiji uz:

a. >4 nove T2 lezije na MR-u nakon godinu dana liječenja

ili

b. >=2 relapsa

Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove kroz 6 mjeseci na teret sredstava bolničkog proračuna, a nakon toga iz sredstava posebno skupih lijekova.

II. kod bolesnika kod kojih se očituje teška brzonapredujuća relapsno-remitentna multipla skleroza.

Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na teret sredstava bolničkog proračuna.

2. Za liječenje odraslih bolesnika s ranom primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS).

Kriteriji za primjenu:

I. Progresija onesposobljenosti u trajanju od 1 godine (utvrđena retrospektivno ili prospektivno) neovisno o kliničkim relapsima, ukoliko su zadovoljena još 2 od slijedećih 3 kriterija:

1. Jedna ili više T2-hiperintenzivnih lezija karakterističnih za MS u jednoj ili više slijedećih struktura: periventrikularno, kortikalno ili jukstakortikalno ili infratentorijalna,

2. dvije ili više T2 – hiperintenzivne lezije u kralježničnoj moždini,

3. prisutnost specifičnih oligoklonalnih traka u cerebrospinalnom likvoru.

II. EDSS manje ili jednako 6,

III. odsutnost trudnoće.

Kriterij za isključivanje iz terapijskog postupka lijekom je porast EDSS za 2 ili više.

Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove iz sredstava posebno skupih lijekova.

Literatura

1. Luzzio C. "Multiple Sclerosis." Medscape.com. Aug. 12, 2013. <http://emedicine.medscape.com/article/1146199-overview>.
2. Brooks M. New AAN guideline on psychiatric disorders in MS. Medscape Medical News [serial online]. January 3, 2014;Accessed January 11, 2014. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/818640.
3. Minden SL, Feinstein A, Kalb RC, Miller D, Mohr DC, Patten SB, et al. Evidence-based guideline: Assessment and management of psychiatric disorders in individuals with MS: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. Dec 27 2013;[Medline].
4. Optic Neuritis Study Group. The clinical profile of optic neuritis. Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. Optic Neuritis Study Group. Arch Ophthalmol. Dec 1991;109(12):1673-8. [Medline].
5. Roodhooft JM. Ocular problems in early stages of multiple sclerosis. Bull Soc Belge Ophtalmol. 2009;65-8. [Medline].
6. Nicholas RS, Friede T, Hollis S, Young CA. Anticholinergics for urinary symptoms in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. Jan 21 2009;CD004193. [Medline].
7. US Food and Drug Administration. FDA approves Botox to treat specific form of urinary incontinence. August 25, 2011. Available at http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm269509.htm. Accessed November 28, 2011.
8. Braley TJ, Chervin RD. Fatigue in multiple sclerosis: mechanisms, evaluation, and treatment. Sleep. Aug 2010;33(8):1061-7. [Medline].
9. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. Feb 2011;69(2):292-302. [Medline].
10. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. Nov 1983;33(11):1444-52. [Medline].
11. Wattjes MP, Barkhof F. High field MRI in the diagnosis of multiple sclerosis: high field-high yield?. Neuroradiology. May 2009;51(5):279-92. [Medline].
12. Montalban, X., Tintore´, M., Swanton, J., Barkhof, F., Filippi, M., Frederiksen, J. et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2010; 74: 427–434.
13. Okuda, D.T., Mowry, E.M., Beheshtian, A., Waubant, E., Baranzini, S.E., Goodin, D.S. et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology. 2009; 72: 800–805.
14. Rovira, A., Tintore´, Alvarez-Cermen O, J.C., Izquierdo, G. and Prieto, J.M. Recommendations for using and interpreting magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Neurologia. 2010; 25: 248–265.
15. Tintore´, M. Rovira, A.Ri´o, J. Tur, C.Pelayo, R.Nos, C. et al. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis?. Neurology. 2008; 70 : 1079-1083.
16. Miller DH, Weinshenker BG, Fillipi M, Banwell BL, Cohen JA, Freedman MS, Galleta SL, Hutchinson M, Johnson RT, Kappos L, Kira J, Lublin FD, McFarland HF, Montalban X, Panitch H, Richert JR, Reingold SC, Polman Ch. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple Sclerosis. 2008;14:1157-1174.
17. L Kappos, J Kira, FD Lublin, HF McFarland, X Montalban, H Panitch, JR Richert, SC Reingold and CH Polman, DH Miller, BG Weinshenker, M Filippi, BL Banwell, JA Cohen, MS Freedman, SL Galetta, M Hutchinson, RT Johnson, Mult Scler 2008; 14; 1157. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach.
18. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al. Diagnosis od multiple sclerosis; 2017 revisiona of the McDonald criteria, The Lancet, volume 17, issue2, p 162-173, 2018.
19. Kriteriji HZZO-a za liječenje I i II linijom lijekova za MS u RH – NL 303, NL308, NL 406, NL 432, NL 457, NL 484.