Sažetak

Danas je za liječenje relapsno remitirajuće multiple skleroze (RRMS) odobreno više od 10 lijekova, od kojih su neki blage do umjerene učinkovitosti, ali dobra sigurnosnog profila, a neki visoke učinkovitosti, no lošijega sigurnosnog profila. S obzirom na velik broj dostupne terapije, problem je kako se odlučiti za optimalno liječenje bolesnika s RRMS-om. Ponajprije je potrebno znati mehanizam djelovanja lijeka, podatke o njegovoj učinkovitosti na smanjenje broja relapsa i napredovanja neurološke onesposobljenosti te sigurnosni profil lijeka kako bi se ispravno mogli staviti u odnos korist i rizici od liječenja svakim od navedenih lijekova. Podaci iz kliničke prakse govore da samo određeni broj bolesnika odgovori na pojedini lijek, što znatno otežava odabir odgovarajućeg lijeka za svakog bolesnika. Štoviše, unatoč velikom napretku u liječenju multiple skleroze još ne postoji biomarker koji bi nam na individualnoj razini omogućio odabir lijeka što bi najviše odgovarao pojedinom bolesniku.

Odabir lijeka ovisi o aktivnosti bolesti koja se najčešće definira s pomoću relapsa, zatim stupnja onesposobljenosti koji se mjeri EDSS-om (Expanded Disability Status Scale) te nalaza magnetske rezonancije (broj i volumen lezija T2, broj lezija T1 koje se imbibiraju nakon primjene kontrastnog sredstva). Međutim, unatoč brojnim pokazateljima aktivnosti bolesti još nema jasno prihvaćenih kriterija kako definirati niskoaktivan ili visokoaktivan oblik RRMS-a. Također, postoji problem kako prepoznati bolesnika na samom početku bolesti, koji će poslije imati teži tijek multiple skleroze. Postoje dva pristupa u liječenju te bolesti. Jedan je pristup kontinuirana primjena terapije (tzv. terapija održavanja), koja se onda može optimizirati ovisno o tijeku bolesti. Ovakav eskalacijski pristup liječenju može se razvijati na dva načina koji ovise o aktivnosti bolesti. Kod osoba s visokoaktivnom multiplom sklerozom kreće se s lijekom visoke učinkovitosti odmah od početka bolesti, čak i u fazi klinički izoliranog sindroma ako postoje negativni prognostički čimbenici. Za razliku od navedenoga, kod osoba s blagim oblikom multiple skleroze liječenje započinjemo lijekovima umjerene učinkovitosti, ali odlična sigurnosnog profila, a tek ako oni zataje, odlučujemo se za lijekove jače učinkovitosti, ali lošijega sigurnosnog profila. Obilježja su ovog pristupa da bolesnik mora kontinuirano primati terapiju. Drugi pristup liječenju jest imunorekonstitucijski, pri kojemu pulsnom imunosnom rekonstitucijom dovodimo do (prolaznog ili trajnog) resetiranja imunosnog sustava s potencijalom trajne remisije. Nakon primjene jednog od takvih lijekova bolesnik može biti bez ikakve terapije, dobivati dodatne cikluse istog lijeka prema potrebi ili nastaviti terapiju održavanja nekim od lijekova umjerene učinkovitosti, ali odličnoga sigurnosnog profila.

Uvod

Multipla skleroza (MS) kronična je, imunosno posredovana demijelinizacijska bolest središnjega živčanog sustava. To je najčešća netraumatska bolest mladih odraslih osoba koja dovodi do invalidnosti. Nedavno objavljeni podaci za Republiku Hrvatsku za 2015. godinu govore o prevalenciji MS-a od 145 bolesnika na 100.000 stanovnika, od kojih je 2,5 puta više žena (1).

Studije prirodnog tijeka multiple skleroze iz vremena kada nije bilo lijekova koji mijenjaju tijek bolesti pokazale su da u trećine do polovice bolesnika bolest progredira otprilike 15 godina nakon njezina početka (2). Za razliku od toga, istraživanja provedena u eri imunomodulatornog liječenja pokazala su da, nakon prosječnog praćenja od 16,8 godina, tek 10,7% bolesnika dosegne znatniju invalidnost (EDSS ≥ 6), a 18,1% oboli od sekundarno progresivnog oblika bolesti. Potrebno je napomenuti da je od 517 bolesnika uključenih u ovo istraživanje njih 59,7% bilo na interferonu beta ili na glatiramer acetatu, dok 38,9% bolesnika nije primalo nikakvu terapiju (3). Ovo je samo jedan od nekoliko podataka koji potvrđuju prijašnje pretpostavke da pravodobno i odgovarajuće liječenje multiple skleroze može dovesti do promjene prirodnog tijeka bolesti.

Iz svega navedenoga može se zaključiti da u Republici Hrvatskoj postoji velik broj osoba s multiplom sklerozom koje još ne primaju odgovarajuću terapiju. Kada govorimo o neodgovarajućem liječenju, ono se najčešće očituje dugim vremenom koje je potrebno da se terapija koja mijenja tijek bolesti započne, a zatim i dugim vremenom koje je potrebno da se ta terapija promijeni u učinkovitije liječenje, ako je ono potrebno.

Zbog navedenih problema s kojima se susrećemo u svako-dnevnoj kliničkoj praksi cilj je ovoga preglednog članka prikazati najnovije trendove u liječenju multiple skleroze. Naglasak je na medicini temeljenoj na dokazima koji upućuju na važnost liječenja MS-a, a ne na pojedinim lijekovima koji su nam dostupni.

Početak liječenja MS-a

Predvidjeti u kojem će se smjeru bolest razvijati jedan je od najtežih zadataka neurologa, jer upravo o tome ovisi kojim ćemo pristupom početi liječiti osobu s MS-om.

Klinički tijek MS-a može biti vrlo varijabilan, od vrlo blagog, u kojem osobe i mnogo godina nakon postavljanja dijagnoze imaju nizak stupanj onesposobljenosti, do agresivnog u kojem osobe u kratkom vremenu dosegnu znatnu neurološku onesposobljenost. Predvidjeti u kojem će se smjeru bolest razvijati jedan je od najtežih zadataka neurologa, jer upravo o tome ovisi kojim ćemo pristupom početi liječiti osobu s MS-om. Osim o tijeku bolesti, odabir lijeka, dakako, ovisit će i o obilježjima samog bolesnika, kao i o socioekonomskim uvjetima. Vrlo je važno napomenuti da danas, kada se pri liječenju multiple skleroze u jednog bolesnika može rabiti više lijekova u različitim razdobljima (tzv. sekvencioniranje), kod odabira lijeka prvog izbora valja voditi računa o tome da taj lijek ne bude kontraindikacija za buduću primjenu nekoga drugog lijeka (4).

Postoje dva pristupa u liječenju MS-a. Jedan je kontinuirana primjena terapije (tzv. terapija održavanja), koja se onda može optimizirati ovisno o tijeku bolesti (5). Ovakav eskalacijski pristup liječenju može se provoditi na dva načina koji ovise o aktivnosti bolesti. Kod osoba s visokoaktivnom multiplom sklerozom kreće se s lijekom visoke učinkovitosti odmah od početka bolesti, čak i u fazi klinički izoliranog sindroma ako postoje negativni prognostički čimbenici. Za razliku od navedenoga, kod osoba s blagim oblikom multiple skleroze liječenje započinjemo lijekovima umjerene učinkovitosti, ali odlična sigurnosnog profila, a tek ako oni zataje, odlučujemo se za lijekove jače učinkovitosti, ali lošijega sigurnosnog profila. Obilježje je ovog pristupa da bolesnik mora kontinuirano primati terapiju. Drugi je pristup liječenju imunorekonstitucijski, pri kojemu pulsnom imunosnom rekonstitucijom dovodimo do (prolaznog ili trajnog) resetiranja imunosnog sustava s potencijalom trajne remisije (5). Nakon primjene jednog od takvih lijekova bolesnik može biti bez ikakve terapije, dobivati dodatne cikluse istog lijeka prema potrebi ili nastaviti terapiju održavanja nekim od lijekova umjerene učinkovitosti, ali odličnoga sigurnosnog profila.

Trenutačno odobreni lijekovi za liječenje relapsnih oblika MS-a prikazani su na tablici 1. (6). Prema mehanizmu djelovanja na upalne stanice, lijekove možemo podijeliti u tri velike skupine: 1) imunomodulatori (tablica 1., terapija održavanja – eskalacijski pristup), 2) lijekovi koji ograničavaju kretanje upalnih stanica (tablica 1., terapija održavanja – indukcijski pristup, osim okrelizumaba) i 3) lijekovi koji dovode do deplecije imunosnih stanica (tablica 1., imunorekonstitucijska terapija uključujući i okrelizumab) (4).

Terapija održavanja

Eskalacijski pristup označava da liječenje počinjemo najsigurnijim lijekom koji mijenja tijek bolesti. U tom pristupu liječenje najčešće započinjemo interferonima beta, glatiramer acetatom, teriflunomidom ili dimetil fumaratom.

Terapija održavanja označava pristup u kojemu se lijek kontinuirano primjenjuje, a pri pojavi aktivnosti bolesti (bilo kliničke bilo neuroradiološke) lijek se može zamijeniti drugim lijekom veće učinkovitosti. Takav eskalacijski pristup označava da liječenje počinjemo najsigurnijim lijekom koji mijenja tijek bolesti. U tom pristupu liječenje najčešće započinjemo interferonima beta, glatiramer acetatom, teriflunomidom ili dimetil fumaratom (7).

Pri takvom pristupu najveći je problem kako na vrijeme prepoznati bolesnike koji neće dobro odgovoriti na jedan od ovih lijekova, a kod kojih odgoda promjene liječenja može dovesti do nepovratnoga neurološkog oštećenja. Trenutačno se za definiranje neučinkovitosti interferona beta služimo modificiranim Ríovim kriterijima koji navode: ako bolesnik za vrijeme liječenja interferonom beta ima dva ili više relapsa ili 4 ili više novih lezija na nalazu magnetske rezonancije, potrebno je prekinuti terapiju i započeti liječenje lijekom veće učinkovitosti (8). Drugi, vrlo sličan pristup jest zbroj MAGNIMS koji također može pomoći u ranom prepoznavanju bolesnika što neće dobro odgovoriti na liječenje interferonom beta i u kojega je potrebno eskalirati liječenje multiple skleroze (tablica 2.) (9).

Problem je što su navedeni kriteriji napravljeni prema podacima dobivenim od bolesnika koji su liječeni interferonima beta te trenutačno nema znanstvenih dokaza da se oni mogu primijeniti na nove oralne lijekove koje rabimo u liječenju MS-a. Međutim, rezultati dugoročnog praćenja bolesnika što su liječeni teriflunomidom u studiji TEMSO pokazali su da bolesnici, koji tijekom prve godine liječenja nisu imali relapse te su imali manje od tri nove T2 lezije na MR-u, imaju povoljniji klinički odgovor (10).

Rezultati ovih istraživanja mogu pomoći neurolozima u svakodnevnoj kliničkoj praksi pri ranom identificiranju bolesnika koji neće dobro odgovoriti na prvu liniju liječenja te pri pravodobnom prijelazu na lijekove veće učinkovitosti.

Kada osoba s MS-om koja se liječi lijekom prve linije ispuni jedan od navedenih kriterija, postaje kandidat za eskalaciju u lijek druge linije. U drugu liniju lijekova koji modificiraju tijek bolesti spadaju fingolimod, natalizumab i okrelizumab. Fingolimod i natalizumab su lijekovi koji ograničavaju kretanje upalnih stanica, a okrelizumab je u skupini lijekova što dovode do deplecije imunosnih stanica te ih možemo smatrati kontinuiranim selektivnim imunosupresivima. Pri njihovoj neučinkovitosti može se pokušati s imunorekonstitucijskom terapijom o kojoj će biti više govora poslije u članku ili s transplantacijom koštane srži kao posljednjom mogućnosti (7).

Prednost eskalacijske terapije jest što u određenog broja osoba s multiplom sklerozom omogućava zadovoljavajuću kontrolu bolesti lijekovima jako dobroga sigurnosnog profila. U tih bolesnika nikada neće biti potrebno uvesti neki od lijekova bolje učinkovitosti, ali slabijega sigurnosnog profila. Međutim, sve više istraživanja pokazuje da osobe s multiplom sklerozom i s čestim relapsima u ranoj fazi bolesti te one koje vrlo brzo nakupljaju velik broj lezija T2 brže razvijaju nepovratno neurološko oštećenje (11 – 13).

Postoji nekoliko obilježja koja mogu pomoći u otkrivanju bolesnika s nepovoljnim kliničkim tijekom: muški spol, starija dob, multifokalni početak bolesti, početak sa simptomima moždanog debla ili kralježnične moždine, prisutnost dviju ili više lezija na magnetskoj rezonanciji koje se boje kontrastnim sredstvom, prisutnost devet ili više lezija T2 na početku bolesti te prisutnost abnormalnosti na multimodalnim evociranim potencijalima (14).

U navedenoj skupini bolesnika visokog rizika optimalni je terapijski pristup započeti liječenje učinkovitijom terapijom. Jedna je terapijska opcija započeti liječenje drugom linijom terapije održavanja (fingolimod, natalizumab i okrelizumab) ili imunorekonstitucijskom terapijom. Odluka koji lijek odabrati u ovom slučaju trebala bi se, osim učinkovitosti, ponajprije voditi sigurnosnim profilom lijeka.

Sekvencioniranje je terapije za multiplu sklerozu kompleksno te je za neke lijekove potreban tzv. period eliminacije ili washout period prije nego što se započne sa sljedećim lijekom (tablica 3.) (15, 16).

Imunorekonstitucijska terapija

Da bi bolesnik zadovoljio kriterij NEDA-e, ne smije imati ni kliničku ni radiološku aktivnost bolesti.

Imunorekonstitucijska terapija zapravo je pravi indukcijski pristup u liječenju MS-a. Cilj ovakvog pristupa jest vrlo rano uspostaviti trenutačni standard u liječenju multiple skleroze NEDA (engl. No Evidence of Disease Activity) (17). NEDA je podijeljen na kliničku i radiološku aktivnost bolesti. Klinička aktivnost bolesti definira se kao prisutnost relapsa i/ili progresije neurološke onesposobljenosti koja se definira kao porast na EDSS-u. Radiološka aktivnost bolesti definira se kao prisutnost novih lezija T2 ili prisutnost lezija T1 koje se imbibiraju na primjenu kontrastnog sredstva. Dakle, da bi bolesnik zadovoljio kriterij NEDA-e, ne smije imati ni kliničku ni radiološku aktivnost bolesti.

Pretpostavlja se da ranom selektivnom ili neselektivnom imunorekonstitucijom (slika 1.) možemo spriječiti rana strukturna oštećenja središnjega živčanog sustava vezana uz upalu i gubitak aksona (7). Iako se isprva može činiti da je ovakav pristup liječenju prerizičan, on može biti itekako učinkovit jer kratkoročna imunosna rekonstitucija u većini slučajeva nosi i kratkoročan (iako povišen) rizik bez mogućnosti kumulativnog rizika od liječenja koji susrećemo pri terapiji održavanja (slika 2.) (18).

U prilog tomu govore i eksperimentalna istraživanja prema kojima navedeni pristup može dovesti do „resetiranja“ imunosnog sustava te sprječavanja širenja epitopa, što može učinkovitije od terapije održavanja dovesti do kontrole upalne faze bolesti (19). Tako sprječavamo strukturna oštećenja središnjega živčanog sustava, kontroliramo progresiju bolesti i dovodimo do očuvanja moždanih funkcija (7, 20).

Važnost liječenja MS-a

Dugoročna istraživanja pokazala su da rani početak liječenja bolesnika s klinički izoliranim sindromom i/ili relapsno remitirajućom multiplom sklerozom dovodi do boljeg ishoda. Postoji nekoliko dokaza koji potvrđuju tu tvrdnju (21):

Početak liječenja u fazi klinički izoliranog sindroma produljuje vrijeme do sljedećeg relapsa te poboljšava radiološke ishode, uključujući i atrofiju mozga.

Početak liječenja bolesnika s klinički izoliranim sindromom odmah dovodi do boljega dugoročnog ishoda bolesti nego kasniji početak liječenja.

Što raniji početak liječenja bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom dovodi do boljega dugoročnog ishoda bolesti.

U prilog navedenomu govore i nedavno objavljene smjernice Europskog i Američkog udruženja neurologa za farmakološko liječenje multiple skleroze, kojima su zajednička strategija liječenje osoba s multiplom sklerozom lijekovima koji modificiraju tijek bolesti te pravodobna (brza) promjena liječenja ako uočimo aktivnost bolesti (22).

Zaključak

Zbog svega navedenoga može se zaključiti da se strategija liječenja multiple skleroze u posljednjih nekoliko godina znatno promijenila. Liječenje multiple skleroze treba biti proaktivno, rano, bazirano na medicini temeljenoj na dokazima. U odluku o liječenju potrebno je uključiti i bolesnika, a najvažnije je da liječenje bude dostupno svim oboljelima.

Literatura

1. Benjak T, Štefančić V, Draušnik Ž i sur. Prevalence of multiple sclerosis in Croatia: data from national and non-governmental organization registries. Croat Med J 2018;59:65–70. DOI: 10.3325/cmj.2018.59.65.
2. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:1430–8. DOI: 10.1056/NEJM200011163432001.
3. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, Bevan C, Crabtree-Hartman E i sur.; University of California, San Francisco MS-EPIC Team. Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol 2016;80:499–510. DOI: 10.1002/ana.24747.
4. Freedman MS, Selchen D, Prat A, Giacomini PS. Managing Multiple Sclerosis: Treatment Initiation, Modification, and Sequencing. Can J Neurol Sci 2018:45:489–503. DOI: 10.1017/cjn.2018.17.
5. Wiendl H. Cladribine - an old newcomer for pulsed immune reconstitution in MS. Nat Rev Neurol 2017;13:573–4. DOI: 10.1038/nrneurol.2017.119.
6. Comi G, Radaelli M, Soelberg Sørensen P. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet 2017;389:1347–56. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32388-1.
7. Le Page E, Edan G. Induction or escalation therapy for patients with multiple sclerosis? Rev Neurol (Paris) 2018;174:449–57. DOI: 10.1016/j.neurol.2018.04.004.
8. Río J, Comabella M, Montalban X. Predicting responders to therapies for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2009;5:553–60. DOI: 10.1038/nrneurol.2009.139.
9. Sormani MP, Gasperini C, Romeo M, Río J, Calabrese M, Cocco E i sur.; MAGNIMS study group. Assessing response to interferon-β in a multicenter dataset of patients with MS. Neurology 2016;87:134–40. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002830.
10. Sormani MP, Truffinet P, Thangavelu K, Rufi P, Simonson C, De Stefano N. Predicting long-term disability outcomes in patients with MS treated with teriflunomide in TEMSO. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e379. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000379.
11. Leray E, Yaouanq J, Le Page E i sur. Evidence of a two stage disability progression in multiple sclerosis. Brain 2010;133:1900–13. DOI: 10.1093/brain/awq076.
12. Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A i sur. The natural history of multiple sclerosis, a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain 2010;133:1914–29. DOI: 10.1093/brain/awq118.
13. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR i sur. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808–17. DOI: 10.1093/brain/awm329.
14. Leocani L, Rocca MA, Comi G. MRI and neurophysiological measures to predict course, disability and treatment response in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2016;29:243–53. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000333.
15. Berger T, Elovaara I, Fredrikson S i sur. Alemtuzumab Use in Clinical Practice: Recommendations from European Multiple Sclerosis Experts. CNS Drugs 2017;31:33–50. DOI: 10.1007/s40263-016-0394-8.
16. Michel L, Larochelle C, Prat A. Update on treatments in multiple sclerosis. Press Med 2015;44(4 Pt 2):e137–51. DOI: 10.1016/j.lpm.2015.02.008.
17. Giovannoni G, Turner B, Gnanapavan S, Offiah C, Schmierer K, Marta M. Is it time to target no evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? Mult Scler Relat Disord 2015;4:329–33. DOI: 10.1016/j.msard.2015.04.006.
18. Goldman MD. Case-based Considerations in Clinical Practice for Multiple Sclerosis. AAN Annual Meeting Programs: C109 – Multiple Sclerosis Overview II; 2018.
19. Cornaby C, Gibbons L, Mayhew V, Sloan CS, Welling A, Poole BD. B cell epitope spreading: mechanisms and contribution to autoimmune diseases. Immunol Lett 2015;163:56–68. DOI: 10.1016/j.imlet.2014.11.001.
20. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S i sur. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2016;9(Suppl 1):S5–S48. DOI: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
21. Montalban X, Gold R, Thompson AJ i sur. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler 2018;24:96–120. DOI: 10.1177/1352458517751049.
22. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA i sur. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2018;90:777–88. DOI: 10.1212/WNL.0000000000005347.