Najstariji opis pogođene obitelji seže još u doba Prvog svjetskog rata (4). Sredinom šesdesetih godina prošlog stoljeća Henry Lynch i suradnici (5) opisali su nasljedni oblik karcinoma kolona koji se javlja kod osoba bez polipoze crijeva. Dvadesetak godina kasnije proučavajući Finski registar za tumore grupa autora (6) je došla do zapanjujućeg podatka da HNPCC čini oko 6% "sporadičnih" karcinoma kolona u toj zemlji. Nakon toga su uslijedili opisi obitelji i u drugim zemljama (7), te je sindrom Lynch počeo zaokupljati pažnju medicinske javnosti.

Poremećaj gena

Unutar ljudskog genoma postoje kraći uzastopno ponavljajući sljedovi nukleotida (od dva do pet parova baza; mikrosateliti). Među pojedincima postoje razlike u duljini tih sljedova nukleotida, no između pojedinih stanica iste osobe nema razlike u njihovoj duljini. S druge strane, utvrđeno je da se duljina slijeda nuklotida mikrosatelita kod nekih tumora razlikuje od njihove duljine u zdravim stanicama domaćina. Ta se pojava naziva nestabilnost mikrosatelita (eng. microsatellite instability, MSI) (8). Ova pojava odražava poremećaj gena koji upravljaju popravkom DNA (eng. replication error, RER), a to su: hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 i hMSH6/GTBP (eng. mismatch repair genes, MMR) (9,10). Ako se nestabilnost mikrosatelita nađe najmanje u 2 od 5 ispitanih lokusa (ili na najmanje 40% od 6 ili više 5 ispitanih lokusa) govori se o visokoj frekvenciji nestabilnosti (eng. microsatellite instability-high, MSI-H). Niska frekvencija nestabilnosti mikrosatelita odgovara poremećaju na 0-1 lukusa od 5 ispitanih (ili manje od 30%) (eng. microsatellite instability-low, MSI-L) (10,11). Tumori (adenomi i karcinomi) kod kojih se dokaže nestabilnost mikrosatelita nazivaju se RER+-tumori. 16% karcinoma kolona su RER+, kao i 18% karcinoma želuca i oko 22% karcinoma endometrija (7). Većina tumora kod Lynch sindroma su RER+; više od 85% HNPCC (12), ali RER+ kolorektalni karcinom nije sinonim za HNPCC. Među sporadičnim kolorektalnim karcinomima nađe se RER+ tumora, iako ih je većina RER-negativna (12,13). Prema istraživanju provedenom u Finskoj 3% sporadičnih kolorektalnih karcinoma je RER+ (13).

Histološke karakteristike HNPCC

HNPCC se karakteristično javlja u proksimalnom kolonu kao velika, egzofitična, dobro ograničena tvorba. Histološki je HNPCC najčešće slabo diferencirani karcinom, a mucinozna diferencijacija (medularni tip kolorektalnog karcinoma) se javlja kod obitelji sa mutacijom hMSH2 gena. U ovoj skupini tumora češće se pojavljuju i karcinomi sa "stanicama prstena pečatnjaka". Tumor ne raste infiltrativno, već "gura" okolno tkivo. Rub tumora je gusto infiltriran limfocitima. T-limfociti su smješteni između tumorskih epitelnih stanica, dok B-limfociti stvaraju limfatičke nodule. Uz sam karcinom često se nađu adenomi kod kojih se mogu utvrditi "prijelazne osobine" od adenoma prema karcinomu; resičasta građa adenoma (vilozni adenom) i teška displazija epitela, te adenomi u malignoj alteraciji (1,10,13). Treba napomenuti da sporadični RER+ karcinom kolona ima slične histološke karakteristike (13).

Dijagnostički kriteriji sindroma Lynch

Za dijagnozu je uz kliničke kriterije potrebno i gensko testiranje.

Prvi jasno definirani dijagnostički kriteriji bili su "Amsterdamski kriteriji" (Tablica 1). Praćenjem bolesnika sa kolorektalnim karcinomom mlađe životne dobi ustanovljeno je da sve obitelji koje ispunjavaju "Amsterdamske kriterije" nemaju poremećaj gena za popravak DNA; i obrnuto; sve obitelji sa navedenim genetskom poremećajem ne ispunjavaju "Amsterdamske kriterije" (1). Uslijed nepreciznosti isključivo kliničkih kriterija i zahvaljujući napretku tehnologije na području genetike i molekularne biologije danas je za postavljanje dijagnoze uz "kliničke kriterije" ("Bethesda kriteriji") (Tablica 2) (15), prema preporuci National Cancer Institute, SAD (NCI) (16), potrebno i genetsko testiranje najmanje 5 genskih lokusa. 1999. godine doneseni su sveobuhvatni kriteriji ("ICG-kriteriji") za postavljanje dijagnoze sindroma Lynch (Tablica 3) (17).

Tablica 1. Amsterdamski kriteriji

Amsterdamski kriteriji
najmanje tri srodnika u "prvom koljenu" sa HNPCC HNPCC kod pripadnika barem dvije uzastopne generacije najmanje jedna osoba mora biti mlađa od 50 godina prilikom pojave HNPCC isključena obiteljska adenomatozna polipoza najviše dva tumora izvan kolona mogu se smatrati "nadomjestkom" za HNPCC

Tablica 2. Bethesda klinički kriteriji

Bethesda klinički kriteriji

članovi obitelji koje ispunjavaju "Amsterdamske kriterije" sa karcinomom kolona osobe sa 2 tumora Lynch sinroma, uključujući dva sinkrona ili metakrona karcinoma kolona osobe sa kolorektalnim karcinomom, čiji srodnik u prvom koljenu ima jedan od tumora Lynch sindroma (vide supra) osobe mlađe od 45 godina sa kolorektalnim karcinomom i/ili karcinomom endometrija osobe mlađe od 45 godina sa karcinomom desne strane kolona čija histološka građa odgovara HNPCC osobe mlađe od 40 godina sa adenomom deblog crijeva

Tablica 3. ICG kriteriji

ICG kriteriji

više kolorektalnih i/ili endometrijalnih adenokarcinoma kod članova jedne obitelji pridruženi karcinomi: želudac, jajnik, mokraćovod/bubrežna čašica, mozak, tanko crijevo, žučni vodovi, tumori žlijezda lojnica rana životna dob (osobe mlađe od 45 godina) multipli karcinomi kod jedne osobe karakteristike kolorektalnog karcinoma: češće u proksimalnom kolonu, bolje preživljavanje, više kolorektalnih karcinoma kod jedne osobe, češće mucinozni, slabo diferencirani karcinomi sa izraženom infiltracijom limfocita karakteristike kolorektalnog adenoma: jedan ili više adenom kod iste osobe, češće vilozni adenomi i teška displazija epitela, vjerojatno brži prijelaz u karcinom MSI-H imunohistokemija: gubitak ekspresije MLH1, MSH2 ili MSH6 proteina mutacija MMR gena (MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, PMS2)

Preživljavanje

Kada se uspoređuju dobne skupine i grupe tumora ovisno o proširenosti (prema Dukes-u), bolesnici sa MSI-H HNPCC imaju značajno bolju stopu preživljavanja nego bolesnici sa sporadičnim kolorektalnim karcinomom (12). Petogodišnje preživljavanje iznosi za MSI-H HNPCC 76%, a za sporadične kolorektalne karcinome 54%. Unutar HNPCC-skupine lošiju prognozu imaju: medularni tumori, tumori sa stanicama prstena pečatnjaka, nediferencirani ili slabo diferencirani tumori, te tumori sa invazijom krvnih žila i/ili limfnih čvorova (11).

Pristup bolesnicima sa sindromom Lynch

Kod bolesnika kod kojih su ispunjeni klinički kriteriji ili histološka slika upućuje da bi se moglo raditi o RER+-tumoru potrebno je učiniti imunohistokemijsku analizu (RER+-tumori su hMSH2 i hMLH1 negativni, kontrolni sporadični adenokarcinomi kolona pozitivni) (18,19), te dodatno genetsko testiranje genskih lokusa prema preporuci NCI (16,17). Gensko testiranje i savjetovanje članova obitelji treba započeti kod svih punoljetnih osoba. Molekularna dijagnostika sindroma HNPCC indicirana je kod već oboljelih osoba (molekularna dijagnostika nestabilnosti genoma te nasljednih mutacija MMR) ali i svih članova obitelji u kojoj je postavljena dijagnoza sindroma HNPCC (presimptomatsko testiranje, "linkage" analiza). Preporučuje se kolonoskopija svake druge godine, a kod nositelja mutacije jednom godišnje. Predlaže se čak i profilaktička subtotalna kolektomija. Biopsiju endometrija treba sprovesti po istim kriterijima kao i kolonoskopiju. Kod žena sa kolorektalnim karcinomom i završenim reprodukcijskim ciklusom treba razmišljati o preventivnoj histerektomiji sa bilateralnom salpingooforektomijom (10,20).

Zaključak

Prema literaturi HNPCC čini oko 1-10% karcinoma kolona. U Hrvatskoj je opisana obitelj u kojoj je 6 članova oboljelo od kolorektalnog karcinoma (21), ali nema pouzdanih podataka o stvarnoj učestalosti HNPCC. Prema podacima Sjekavice i suradnika (22) incidencija kolorektalnog karcinom u Hrvatskoj u periodu od 1974-1984 bila je u porastu i iznosila je 10 oboljelih na 100.000 stanovnika 1974. godine, odnosno 17 oboljelih na 100.000 stanovnika 11 godina kasnije. Zanimljivo je da je incidencija u dobnoj skupini do 30 godina bila konstantna, 1,2% karcinoma kolona. U ascendentnom kolonu, prema njihovim podacima zabilježeno je oko 4% kolorektalnih karcinoma. Recentna studija učestalosti kolorektalnog karcinoma (23) pokazuje daljnji porast incidencije; u periodu 1988.-1991. iznosila je 31,1/100.000, 1998. godine čak 52,9/100.000 (muškarci). Prevalencija karcinoma u ascendentnom kolonu je u porastu, te je osamdesetih iznosila 3%, a 20 godina kasnije 13%. Učestalost karcinoma kolona u osoba mlađih od 50 godina je stalna i iznosi manje od 20% od ukupnog broja kolorektalnih karcinoma. Na osnovu podataka o učestalosti karcinoma ascedentnog kolona u mlađim dobnim skupinama u Hrvatskoj može se zaključiti da se broj bolesnika koji zadovoljavaju osnovne kliničke kriterije za sumnju na sindrom Lynch u svakodnevnoj liječničkoj praksi povećava. Prvenstveno treba pažljivo analizirati obiteljsku anamnezu i histološku sliku tumora kako bi se gensko ispitivanje provodilo ciljano. Članove obitelji sa sindromom Lynch treba savjetovati i redovito kontrolirati.

Napomene

Za imunohistokemijsko bojenje na tkivu fiksiranom u formalinu i uklopljnom u parafin monoklonalna antitijela na hMLH1 i hMSH2 proteine proizvode Serotec (www.serotec.co.uk) i Oncogene (Research Products, Cambridge, MA, USA) (24). Molekularna dijagnostika sindroma HNPCC provodi se na institutu "Ruđer Bošković" u Zagrebu; kontakt osoba Dr.sc. Sanja Kapitanović dr. med., tel. 01-4561 108.

Literatura

1. Jass JR. Familial colorectal cancer: pathology and molecular characteristics. Lancet Oncol 2000;1:220-6.
2. Jass JR. Familial cancer: histopathological perspectives. J Clin Pathol 1997;50:892-5.
3. Spaventi R. Genetička osnova tumora debelog crijeva. Liječ Vjesn 1995;117:285-93.
4. Warthin AS. Heredity with reference to carcinoma. Arch Intern Med 1913;12:546-55.
5. Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, Larsen AL, Krush AJ. Hereditary factors in two midwestern kindreds. Arch Intern Med 1966;177:206-12.
6. Mecklin JP, Jarvinen HJ, Peltokallio P. Cancer family syndrome: genetic analysis of 22 Finnish kindreds. Gastroenterology 1986;90:328-33.
7. Smyrk TC. Colon Cancer Connections. Am J Pathol 1994;145:1-6.
8. Peltomaki P. Microsatellite instability and hereditary non-polyposis colon cancer. J Pathol 1995;176:329-30.
9. Salahshor S, Koelble K, Rubio C, Lindblom A. Microsatellite instability and hMLH1 and hMSH2 expression analysis in familial and sporadic colorectal cancer. Lab Invest 2001; 81:535-41.
10. Lynch HT, Lynch JF. Genetics of colonic cancer. Digestion 1998;59:481-92.
11. Gryfe R, Kim H, Hsieh ETK et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Eng J Med 2000;342:69-77.
12. Watson P, Lin KM, Rodriguez-Bigas MA et al. Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma family members. Cancer 1998;83:259-66.
13. Kim H, Jen J, Vogelstein B, Hamilton SR. Clinical and pathological characteristics of sporadic colorectal carcinomas with DNA replication errors in microsatellite sequences. Am J Pathol 1994;145:148-56.
14. Aaltonen LA, Peltomaki P, Mecklin J-P et al. Replication errors in benign and malignant tumors from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients. Cancer Res 1994;54:1645-8.
15. Calland JF, Adams RB, DePrince K, Foley EF, Powell SM. Genetic syndromes and genetic tests in colorectal cancer. Sem Gastrointest Dis 2000;4:207-18.
16. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR et al. A National Cancer Institute workshop on micrsatellite instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:5248-57.
17. Vasen HFA, Watson P, Mecklin J-P, Lynch H, ICG-HNPCC: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453-1456.
18. Cawkwell L, Gray S, Murgatroyd H et al. Choice of managment strategy for colorectal cancer based diagnostic immunohistochemical test for defective mismatch repair. Gut 1999;45:409-15.
19. Trojan J, Raedle J, Hermann G, Brieger A, Zeuzem S. Detection of microsatellite instability from archival, hematoxylin-eosin-stained colorectal cancer specimen. Arch Pathol Lab Med 2002;202:202-4.
20. Soravia C, Berk T, Cohen Z. Genetic testing and surgical decision making in hereditary colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2000;15:21-8.
21. Štimac D, Rubinić M, Dobrila R, Diklić Ž, Ivaniš N. Colon carcinoma syndrome in a family. Libri Oncol 1992;3:189-91
22. Sjekavica I, Klučar Ž, Rotkvić I, Anić T. Incidence of colon and rectal cancer in Croatia. Exp Clin Gastroenterol 1992;4:226-32.
23. Tuzović L, Škarica M, Brezovečki D et al. Comparison of colorectal cancer features during three periods in hospital cancer registry. Acta clin Croat 2001;40:291-7.
24. Peiro G, Diebold J, Lohsa P et al. Microsatellite instability, loss of heterozygosity, and loss of hMLH1 and hMSH2 protein expression in endometrial carcinoma. Hum Pathol 2002;33:347-354.