Karcinom želuca je prema statistici WCRF (World Cancer Research Fund) četvrto najučestalije sijelo maligne bolesti u svijetu te drugi najčešći uzrok smrti od maligne bolesti. Prema Registru za rak Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, od ukupnog broja oboljelih od maligne bolesti, na oboljele od raka želuca otpada 5 % (prema spolu – 5 % muškaraca i 4 % žena). To je bolest starije dobi (prosječna dob bolesnika je 70 godina, a 2/3 oboljelih su stariji od 65 godina). S obzirom da je bolest asimptomatska ili ima nespecifične simptome obično se otkriva tek u uznapredovaloj fazi (stadij IV) kada je 5-godišnje preživljenje 4 %, za razliku od početne bolesti (stadij IA) kada je preživljenje 71 %. Incidencija je u blažem padu unazad 20 godina što se pripisuje napretku industrije i modernizaciji kućanstava u kojima sada postoji mogućnost čuvanja i većeg konzumiranja svježeg voća i povrća (antioksidansi i vlakna) s posljedičnim manjim unosom ukiseljene i dimljene hrane bogate štetnim konzervansima i policikličkim ugljikovodicima. Osamdesetih godina prošlog stoljeća otkrivena je bakterija H. pylori te njena direktna povezanost s nastankom raka želuca, porasla je upotreba antibiotika koji smanjuju incidenciju H. pylori infekcije, a širokom javnozdravstvenom aktivnošću podignuta je svijest ljudi o štetnosti pušenja i pretjeranog konzumiranja alkohola koji su također prepoznati kao faktori rizika u nastanku ove bolesti.   

Dijagnostika

Zlatni standard dijagnostike predstavlja endoskopija gornjeg probavnog trakta kojom je moguće vizualno prikazati sluznicu želuca, uzeti uzorke tkiva za patohistološku (PHD) i imunohistokemijsku (IHC) analizu te uzeti uzorke za mikrobiološku analizu. Metode slikovnog prikaza kao što su UZV, EUS (endoskopski UZV), MSCT, MR i PET su važne za određivanje stadija bolesti (pitanje lokalne uznapredovalosti i operabilnosti, pitanje udaljenih metastaza). Laboratorijski se određuju tumorski markeri CEA i CA 19-9 koji nemaju toliki značaj u početnoj dijagnostici bolesti koliko u praćenju učinka liječenja. Molekularna dijagnostika koja uključuje genomičko i proteomičko profiliranje bolesnika, iako još nije u svakodnevnoj upotrebi, predstavlja budući standard i temelj za individualizirano liječenje bolesnika. 

Liječenje

Kemoterapijski protokoli za uznapredovali rak želuca bazirani su na dva ili tri citostatika ovisno o općem stanju bolesnika: docetaksel/paklitaksel, cisplatin, 5-FU/kapecitabin, oksaliplatin, irinotekan, doksorubicin/epirubicin, mitomicin u različitim kombinacijama.

Standardno liječenje danas, s obzirom na stadij bolesti i opće stanje bolesnika, uključuje lokalno endoskopsko, kiruško, kemoterapijsko, radioterapijsko i ciljano liječenje koje se provodi različitim redosljedom i u različitim kombinacijama, ovisno o tome radi li se o kurativnim ili palijativnim postupcima, neoadjuvantnom, adjuvantnom ili palijativnom  liječenju.  U uznapredovaloj bolesti uvijek se radi o neizlječivo bolesnom čovjeku te je, prema definiciji, liječenje u tom trenutku palijativno i bazira se na kemoterapiji. Kemoterapijski protokoli za uznapredovali rak želuca bazirani su na dva ili tri citostatika ovisno o općem stanju bolesnika: docetaksel/paklitaksel, cisplatin, 5-FU/kapecitabin, oksaliplatin, irinotekan, doksorubicin/epirubicin, mitomicin u različitim kombinacijama. Ovisno o ekspresiji HER-2 receptora na tumorskim stanicama moguće je uz citostatike u terapiju dodati i ciljani lijek trastuzumab o kojemu će još biti riječi nešto kasnije u tekstu.

Pametna/ciljana terapija karcinoma želuca

Najvažnija studija koja je po prvi puta pokazala pomak u produljenju ukupnog preživljenja bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca bila je studija ToGA i zahvaljujući njezinim rezultatima trastuzumab (monoklonalno protutijelo na HER-2/neu receptor) je postao prvi pametni lijek odobren za liječenje ove bolesti.

Predmet interesa istraživača u potrazi za novim pametnim (ciljanim) lijekovima jesu biomarkeri bazirani na DNA, RNA i proteinima (genske mutacije, nukleotidni polimorfizam, kromosomske aberacije, promjene u broju kopija DNA, poremećaji transkripcije, promjene u ekspresiji faktora rasta, promjene u ekspresiji staničnih receptora, fosforilacija proteina) iz kojih se pokušava izdvojiti onaj koji je pokretač tumorske proliferacije i koji bi mogao biti meta za neki novi ciljani lijek. Istraživanja su identificirala stanične regulatorne signalne puteve kao pokretače karcinogeneze, a genetske i epigenetske mutacije uvjetuju promjene u ekspresiji molekula koje sudjeluju u tim signalnim putevima, što čini jednu kompleksnu petlju nastanka i proliferacije tumorske stanice. U slučaju karcinoma želuca identificirane su molekule čija prekomjerna ekspresija dovodi do aktivacije i stimulacije proliferacije tumorskih stanica, ubrzavanja tumorskoga rasta i pojačane sposobnosti invazije tumorskih stanica što sve uvjetuje lošiju prognozu oboljelih. Neke od tih molekula su: EGFR obitelj (gdje spada i HER-2), FGFR2, c-MET i VEGF koji su membranski receptori, PI3K/AKT/mTOR signalni put, PARP obitelj proteina uključenih u popravak DNA i programiranu smrt stanice itd. S obzirom na saznanja o važnosti tih molekula za nastanak karcinoma želuca provodila su se i provode se klinička istraživanja s lijekovima koji targetiraju baš te inkriminirane molekule.  

Najvažnija studija koja je po prvi puta pokazala pomak u produljenju ukupnog preživljenja bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca bila je studija ToGA i zahvaljujući njezinim rezultatima trastuzumab (monoklonalno protutijelo na HER-2/neu receptor) je postao prvi pametni lijek odobren za liječenje ove bolesti. U okviru provedbe studije bolesnici s uznapredovalim karcinomom želuca i IHC verificiranom pojačanom ekspresijom HER-2 receptora bili su podijeljeni u dvije skupine: skupinu koja je dobivala samo kemoterapiju i skupinu koja je uz kemoterapiju dobivala i trastuzumab. Rezultati studije bili su pozitivni (OS 11.1 vs. 13.8 mjeseci) i lijek je uvršten u NCCN smjernice za liječenje bolesti.

 Studija od koje se najviše očekivalo i koja je najviše razočarala bila je EXPAND studija u kojoj su bolesnici, bez prethodnog molekularnog profiliranja, u jednoj skupini dobivali kemoterapiju, a u drugoj kemoterapiju uz dodatak cetuximaba (monoklonalno anti-EGFR protutijelo). Rezultati studije su bili negativni, odnosno nije postignuto produljenje vremena do progresije bolesti kao ni produljenje ukupnog preživljenja bolesnika.

Još jedna studija s negativnim rezultatima bila je studija AVAGAST u kojoj se, također bez prethodnog razmatranja biomarkera, bolesnike podijelilo u dvije skupine. Jedna skupina je dobivala kemoterapiju, a druga kemoterapiju i bevacizumab (monokonalno anti-VEGF protutijelo). Primarni cilj studije, produženje ukupnog preživljenja bolesnika, nije postignut.

Ramucirumab je monoklonalno protutijelo koje se veže na VEGRF2 i ispitivan je u studiji REGARD. Dizajnom studije lijek je davan u drugoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca uz najbolju palijativnu skrb (BSC) u jednoj skupini bolesnika, a u drugoj skupini je provođena samo BSC. Rezultati studije su bili pozitivni i pokazali su produljenje ukupnog preživljenja sa 3,8 na 5,2 mjeseca dodatkom ovoga lijeka.

Nekoliko zanimljivih studija je još u tijeku i u iščekivanju smo njihovih rezultata.

Zaključak

S obzirom na rezultate gore navedenih studija vidljivo je da molekularno profiliranje bolesnika ima izuzetno veliku ulogu jer stvarne rezultate i značajno poboljšanje ukupnog preživljenja možemo očekivati tek s točnom identifikacijom molekule-pokretača tumorske proliferacije u pojedinog bolesnika i djelovanjem ciljanog lijeka upravo na tu molekulu. Dakle, molekularno profiliranje bolesnika predstavlja preduvjet budućeg individualiziranog liječenja bolesnika oboljelih od maligne bolesti. 

Literatura

1. http://www.wcrf.org/cancer_statistics/world_cancer_statistics.php
2. Blot WJ, McLaughlin JK. The changing epidemiology of esophageal cancer. Semin Oncol 1999; 26 (Suppl 15): 2–8.
3. Siegel R, Ward E, Jemal A. Cancer statistics, 2011. CA Cancer J Clin 2011;41:212-236.
4. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: Defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006;24:2137-2150.
5. Jon R Kelley, John M Duggan. Gastric cancer epidemiology and risk factors. Journal of Clinical Epidemiology 56(2003) 1–9.
6. Shah MA, Ajani JA. Gastric cancer--an enigmatic and heterogeneous disease. JAMA. 2010;303:1753–1754.
7. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
8. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
9. Tay ST, Leong SH, Yu K, Aggarwal A, Tan SY, Lee CH, et al. A combined comparative genomic hybridization and expression microarray analysis of gastric cancer reveals novel molecular subtypes. Cancer Res. 2003;63:3309–3316.
10. Kim B, Bang S, Lee S, Kim S, Jung Y, Lee C, et al. Expression profiling and subtype-specific expression of stomach cancer. Cancer Res. 2003;63:8248–8255.
11. Chen X, Leung SY, Yuen ST, Chu KM, Ji J, Li R, et al. Variation in gene expression patterns in human gastric cancers. Mol Biol Cell. 2003;14:3208–3215.
12. Lee HS, Cho SB, Lee HE, Kim MA, Kim JH, Park do J, et al. Protein expression profiling and molecular classification of gastric cancer by the tissue array method. Clin Cancer Res. 2007;13:4154–4163.
13. Tan IB, Ivanova T, Lim KH, Ong CW, Deng N, Lee J, et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy. Gastroenterology. 2011;141:476–485.
14. Ooi CH, Ivanova T, Wu J, Lee M, Tan IB, Tao J, et al. Oncogenic pathway combinations predict clinical prognosis in gastric cancer. PLoS Genet. 2009;5:e1000676.
15. Cho JY. Molecular diagnosis for personalized target therapy in gastric cancer. J Gastric Cancer. 2013 Sep;13(3):129-135. Epub 2013 Sep 30.
16. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687–697.
17. Lordick F, Kang YK, Chung HC, Salman P, Oh SC, Bodoky G, et al. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and EXPAND Investigators. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:490–499.
18. Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, Rha SY, Sawaki A, Park SR, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2011;29:3968–3976.
19. Fuchs CS, Tomasek J, Cho JY, Dumitru F, Passalacqua R, Goswami C, et al. REGARD: a phase III, randomized, double-blinded trial of ramucirumab and best supportive care (BSC) versus placebo and BSC in the treatment of metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and/or fluoropyrimidine-containing combination therapy. J Clin Oncol. 2012;30(suppl 34):abstr LBA5.