Kombinacija piperacilina i tazobaktama (PT) u medicini se primjenjuje već niz godina. Kombinacija se sastoji od acilureidopenicilina piperacilina i beta-laktamskog antibiotika tazobaktama. PT je vrlo koristan antibiotik za liječenje bolničkih infekcija uzrokovanih višestruko rezistentnim uzročnicima, kao i za liječenje kompliciranih intraabdominalnih infekcija, te infekcija kože i mekih česti, naročito kada se sumnja na pseudomonasnu infekciju.Kliničko značenje PT poraslo je mogućnošću kontinuirane primjene u obliku infuzije kroz dvadeset i četiri sata, a negativni utjecaj na osjetljivost može se izbjeći kraćom primjenom lijeka.
Kombinacija piperacilina i tazobaktama djeluje dobro na gram-negativne bakterije koje stvaraju betalaktamazu, anaerobne bakterije, najčešće uzročnike intraabdominalnih infekcija, te na pseudomonas, a što mu je osnovna prednost u odnosu na kombinaciju amoksiciline i klavulanske kiseline.
Piperacilin je ureidopenicilin širokog spektra koji djeluje na gram-pozitivne i gram-negativne bakteriji. Najpotentniji antipseudomonasni penicilin, a tazobaktam je beta-laktam s velikim afinitetom vezanja betalaktamaze i sprečavanja razgradnje piperacilina. Na taj način PT djeluje dobro na gram-negativne bakterije koje stvaraju betalaktamazu, anaerobne bakterije, najčešće uzročnike intraabdominalnih infekcija, te na pseudomonas, a što mu je osnovna prednost u odnosu na kombinaciju amoksiciline i klavulanske kiseline. Iz navedenog antimikrobnog spektra proizlaze i indikacije za kliničku primjenu - infekcije kože i mekih česti, intraabdominalne infekcije uključujući i postpartalne endometritise i infekcije male zdjelice, te bolničke infekcije kao što su kateter sepse i naročito, pneumonije u intubiranih bolesnika. Usprkos dugogodišnje primjene, još uvijek se otkrivaju relativno nove mogućnosti primjene ovog lijeka. Kliničko značenje PT poraslo je mogućnošću kontinuirane primjene u obliku infuzije kroz dvadeset i četiri sata, a negativni utjecaj na osjetljivost može se izbjeći kraćom primjenom lijeka.
Kontinuirana infuzija antibiotika kroz 24 sata
Da bi liječenje bilo uspješno ukupna dnevna doza kod bolesnika s bubrežnom funkcijom ne bi smjela biti niža od 18 g (16 g piperacilina i 2 g tazobaktama).
Učinak PT ovisi o trajanju vremenskog intervala između dvije doze lijeka u kojem su koncentracije lijeka iznad minimalnih inhibitornih koncentracija. To se zove učinak ovisan o vremenu iznad MIK-a (minimalnih inhibitornih koncentracija). Taj interval bi trebao iznositi oko 80% u liječenju pseudomonasnih infekcija. Kod bolesnika u jedinicama intenzivnog liječenja zbog pojačane propusnosti kapilara, željene koncentracije se vrlo teško ostvaruju pa se rizično skraćuje vrijeme iznad MIK-a. Da bismo osigurali optimalne farmakokinetičke uvjete, danas se kod bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom puna dnevna doza PT primjenjuje kao kontinuirana infuzija kroz 24 sata. Time se ujednačuju individualno varijabilni farmakokinetički parametri i povećava vjerojatnost izlječenja. Sve više je podataka iz kliničke medicine koje potvrđuju prednosti kontinuirane primjene. Bolnička smrtnost bila je niža kod bolesnika koji su primali kontinuiranu infuziju PT u odnosu na komparatore koji su primjenjivani u bolus dozi (9,7% prema 17,9%, p=0,02). Rezultati su potvrđeni multivarijatnom analizom koja je pokazala sniženje smrtnosti za više od dva puta (omjer izgleda 0,43, p=0,05) ( 1).Također je primijećeno da je kod bolesnika liječenih kontinuiranom infuzijom bio skraćen boravak u bolnici (2).
Pošto vrijednosti minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) rastu, kontinuiranom infuzijom osiguravaju se i stalne dostatne koncentracije. Time se smanjuje rizik neuspjeha kod izolata s višim vrijednostima MIK-a. Japanska studija pokazala je povezanost visokih vrijednosti MIK-a s neuspjehom liječenja nozokomijalne pneumonije: mikrobiološki uspjeh postignut je kod 93,3% (28/30) uz MIK ≤16 mg/L, 50 % (5/9) kod MIK-a 32 (p < 0,05) i 0% (0/3) kod MIK-a 64 mg/L. Kod bolesnika s bakterijemijom mikrobiološki uspjeh je iznosio 100% (11/11) uz MIK <16 mg/L, 33,3% (1/3) kod MIK-a 32 (p < 0,05) i 0% (0/3) kod MIK-a ≥64 mg/L (3). Međutim, u slučajevima viših MIK-ova smanjuje se vjerojatnost optimalnog postizanja vremena iznad MIK-a pogotovo kod kritičnih bolesnika (4).
Da bi postigli navedeni uvjeti uspješnog liječenja ukupna dnevna doza kod bolesnika s bubrežnom funkcijom ne bi smjela biti niža od 18 g (16 g piperacilina i 2 g tazobaktama).
Kraće liječenje bolničke pneumonije
Da bi se postigle zadovoljavajuće koncentracije u alveolama potrebno je postići serumsku koncentraciju piperacilina od 35 do 40 mg/L. To se postiže ukupnom dozom od 18 g (16 g piperacilina i 2 g tazobaktama) dnevno kod kritičnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Druga relativna novost u primjeni piperacilina-tazobaktama je mogućnost kraćeg liječenja bolničke pneumonije uz minuciozno praćenje bolesnika na mehaničkoj ventilaciji. Moguće je liječiti pneumoniju svega sedam danaza razliku od prijašnjih četrnaest dana, pogotovo ako primjenjujemo optimalan način primjene i doziranja kako je ranije navedeno (5). Ipak, prije prekida terapije treba voditi računa o mnogim parametrima kao što su intenzitet upalne reakcije i tzv. CPIS indeks. CPIS je skraćenica za 'clinical pulmonary infection score' koji upućuje na vjerojatnost pneumonije i njen intenzitet praćenjem parametara kao što su temperatura, leukociti, rentgenska snimka pluća, trahealni sekret, te PaO2/FiO2 koeficijent.
(http://www.surgicalcriticalcare.net/Resources/CPIS.php)
Kraće vrijeme liječenja nije ispitano kod nekih specifičnih infekcija kao što je Acinetobacter. Da bi se postigle zadovoljavajuće koncentracije u alveolama potrebno je postići serumsku koncentraciju piperacilina od 35 do 40 mg/L (6). To se postiže ukupnom dozom od 16 g piperacilina i 2 g tazobaktama dnevno kod kritičnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Zbog svega navedenog optimalno doziranje PT predstavlja i dalje problem, premda lako rješiv kada bi se na to češće mislilo.
Zaključno možemo reći da je PT vrlo koristan antibiotik za liječenje bolničkih infekcija uzrokovanih višestruko rezistentnim uzročnicima, kao i za liječenje kompliciranih intraabdominalnih infekcija, te infekcija kože i mekih česti, naročito kada se sumnja na pseudomonasnu infekciju. Pri tome treba jako voditi računa o optimalnom doziranju i načinu primjene kako bi se povećala vjerojatnost uspjeha i smanjio rizik razvoja rezistencije.
Literatura
1. Yost RJ, Cappelletty DM; RECEIPT Study group. The Retrospective Cohort of Extended-Infusion Piperacillin-Tazobactam (RECEIPT) study: a multicenter study. Pharmacotherapy. 2011; 31:767-75.
2. Kaufman SE, Donnell RW, Hickey WS. Rationale and evidence for extended infusion of piperacillin-tazobactam. Am J Health Syst Pharm. 2011; 68:1521-6.
3. Yamagishi Y, Terada M, Ohki E, Miura Y, Umemura T, Mikamo H.Investigation of the clinical breakpoints of piperacillin-tazobactam against infections caused by Pseudomonas aeruginosa. J Infect Chemother. 2011; ( u tisku).
4. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, Dalley AJ, Lipman J.First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin by continuous or intermittent dosing in critically ill patients with sepsis. Int J Antimicrob Agents. 2010; 35:156-63.
5. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, Chevret S, Thomas F, Wermert D, Clementi E, Gonzalez J, Jusserand D, Asfar P, Perrin D, Fieux F, Aubas S; PneumA Trial Group.Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA. 2003; 290:2588-98.
6. Boselli E, Breilh D, Rimmelé T, Guillaume C, Xuereb F, Saux MC, Bouvet L, Chassard D, Allaouchiche B.Alveolar concentrations of piperacillin/tazobactam administered in continuous infusion to patients with ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2008; 36:1500-6.
