Klinička ispitivanja

Učinkovito liječenje antihipertenzivnim lijekovima doprinosi 30-40% smanjenju pojavnosti cerebrovaskularnog inzulta, 20-25% smanjenju infrakta miokarda, 50% smanjenju u razvoju srčanog zatajenja, a time i ukupnoj redukciji stope mortaliteta zbog kardiovaskularnih bolesti.

Hipertenzija je najzastupljenija kardiovaskularna bolest odraslih i jedan od vodećih uzroka kardiovaskularnog i cerebrovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Arterijska hipertenzija uzrokom je 30% smrti u svijetu. Unatoč navedenom, opservacijske i epidemiološke studije su pokazale kako manje od 27% oboljelih u razvijenim zemljama imaju regulirane vrijednosti krvnog tlaka. U zemljama u razvoju taj udio je niži od 10%. Ovim se ističe zastupljenost i važnost arterijske hipertenzije, ali nažalost i još uvijek nezadovoljavajuće liječenje krvnog tlaka unatoč potentnim suvremenim antihipertenzivima. Učinkovito liječenje antihipertenzivnim lijekovima doprinosi 30-40% smanjenju pojavnosti cerebrovaskularnog inzulta, 20-25% smanjenju infrakta miokarda, 50% smanjenju u razvoju srčanog zatajenja, a time i ukupnoj redukciji stope mortaliteta zbog kardiovaskularnih bolesti.
Posljednje smjernice europskog društva za hipertenziju i europskog kardiološkog društva (2007 ESH/ESC) preporučile su regulaciju krvnog tlaka ispod 140/90 mmHg, odnosno 130/80 mmHg kod pacijenata sa šećernom bolesti. Budući da će većina pacijenata zahtijevati više od jednog antihipertenzivnog lijeka kako bi uspješno kontrolirali krvni tlak, smjernice potiču liječenje primjenom bar dva antihipertenziva ili kombinacijom diuretika s antihipertenzivom koji ima drugačiji mehanizam djelovanja. To je osobito važno u pacijenata čije vrijednosti krvnog tlaka iznosi 20/10 mmHg iznad preporučenih ili kod visoko rizičnih pacijenata kod kojih je važna brza regulacija tlaka kako bi se izbjegle kardiovaskularne komplikacije. Fiksna kombinacija dva antihipertenzivna lijeka pojednostavljuje liječenje i potiče pridržavanje uzimanja lijeka što je izuzetno bitno u postizanju konačnog i dugoročnog uspjeha.
Dvostruko-slijepe, multicentrične i komparativne studije potvrdile su značajnu učinkovitost kombinacijske terapije ramipril/hidroklortiazidom u odnosu na monoterapiju ramiprilom u različitim dozama. Heidbreder i sur. pokazali su, na studiji koja je uključivala 165 pacijenata, uspješnu terapiju kod 72% ispitanika prilikom kombinacijske terapije (5mg+25 mg) naspram 48% primjenom 5 mg, odnosno 62% primjenom 10 mg ramiprila. Nakon godinu dana praćenja, potvrđeno je dobra podnošljivost kombinacijske terapije kao i trajna učinkovitost antihipertenzivnog liječenja. Genthon i sur. (ATHES studija) su potvrdili statistički značajnije sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u stojećem i sjedećem položaju prilikom kombinacijske terapije (2,5+12,5 mg) naspram monoterapije ramiprilom (2,5 mg) ili hidroklortiazidom (12,5 mg) u 624 pacijenta. Učestalost nuspojava je bila manja prilikom kombinacijske terapije, bez pojave ozbiljnih i klinički značajnih laboratorijskih abnormalnosti.

Tiazidni diuretici i ACE/inhibitori u pacijenata sa šećernom bolesti

U pacijenata sa šećernom bolesti, blaga deplecija volumena nastala primjenom nižih doza tiazidskih diuretika, povećava antihipertenzivni učinak ACE-inhibitora budući da izostaje porast renina i angiotenzina II koji normalno ograničava učinkovitost diuretika. ACE-inhibitori također mogu minimalizirati ili prevenirati neke od metaboličkih komplikacija udruženih s diuretskom terapijom, kao što su hipokalemija, hiperlipidemija ili hiperuricemija. Porast serumske glukoze, kao najveći nedostatak diuretske terapije, uglavnom je vrlo mali primjenom niskih doza od 12,5 do 25 mg hidroklortiazida. Uz navedeno, primjena ACE-inhibitora u pacijenata sa šećernom bolesti ima i nekoliko dodatnih prednosti: nisku stopu toksičnosti, izostanak neželjenih učinaka na metabolizam lipida, redukciju koncentracije glukoze u plazmi povećanjem osjetljivosti na inzulin, prevenciju progresije mikro i makroalbuminurije i smanjenje razvoja retinopatije.

Podnošljivost lijeka

Primjenom ramipril-hidroklortiazida kao najčešće nuspojave opisane su glavobolja (4%), vrtoglavica (2%), neuralgija (2%), bolovi u leđima (1%), slabost (1%), bronhitis (2%) i pogoršanje kašlja (1%), dok se ostale neželjene reakcije javljaju u manje od 1% primjena.
U slučaju ranije zabilježenih alergijskih reakcija na neku od aktivnih substancija, te kod stenoze renalne arterije, značajnog poremećaja elektrolita, idiopatskog ili hereditarnog angioedema, teškog oštećenja bubrega ili jetre primjena Prilena® Plus je kontraindicirana. Nije indicirana niti u liječenju hipertenzije kod trudnica ili dojilja. Parametri koji se kontroliraju kod primjene ovog lijeka su krvni tlak, ureja, serumski kreatinin i elektroliti, a kod kolagenih vaskularnih bolesti i renalnog zatajenja treba periodično monitorirati kompletnu krvnu sliku.

Doziranje

Jedna tableta Prilen Plusa sadrži 2,5/12,5 mg, odnosno 5/25 mg, ramiprila i hidroklortiazida koje su dostupne u pakiranju od po 30 ili 60 tableta, a izdaje se na recept u ljekarni. Lijek se primjenjuje u dozi od 1 tablete na dan, tako da se viša doza ordinira ukoliko izostane željeni klinički učinak. Maksimalna doza je 10 mg ramiprila i 50 mg hidroklortiazida na dan, tj. 2 puta 5/25 mg jednom dnevno. Primjena kombinacijskog liječenja nije predviđena kao inicijalna terapija hipertenzije i može se započeti tek nakon titriranja doze individualnih antihipertenziva do primjerenog kliničkog odgovora. Kod renalnog zatajenja i pada klirensa kreatinina na 30-60 ml/minuti, lijek se primjenjuje s oprezom i maksimalnom dozom od 5/25 mg jednom dnevno.

Zaključak

Radi se o provjerenom, a zbog mnogostrukih pozitivnih učinaka i jednom od najpropisivanijih ACE-inhibitora, ramiprilu, u standardnoj i provjerenoj kombinaciji s hidroklortiazidom. Kombinacijom lijekova u minimalnoj učinkovitoj dozi omogućena je klinički značajna redukcija povišenog krvnog tlaka uz smanjenje nuspojava aktivnih supstanci koje su učestalije pri višim dozama, poput hipotenzije ili metaboličkog učinka na lipoproteine plazme. Fiksna kombinacija ramiprila/hidroklortiazida pokazala se u kliničkim ispitivanjima kao učinkovita terapija koja se dobro podnosi uz dobru ili odličnu suradnju pacijenta pa i u populacijama gdje uobičajena monoterapije nema željenog efekta.

Ne zaboravimo da ukoliko želimo postići adekvatno liječenje povišenog krvnog tlaka svakako je važno utjecati i na navike koje su izravno povezane s razvojem i održavanjem hipertenzije. Stoga je važno poticati i kontrolirati smanjenje pušenja i konzumacije alkohola, povećanje tjelesne aktivnosti kao i regulaciju tjelesne mase.

Literatura

1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-1187.
2. Heidbreder D, Froer KL, Bauer B, Cairns V, Breitstadt A. Efficacy and safety of ramipril in combination with hydrochlorothiazide: results of a long-term study. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;18 Suppl 2:S169-73.
3. Heidbreder D, Froer KL, Breitstadt A, Cairns V, Langley A, Bender N. Combination of ramipril and hydrochlorothiazide in the treatment of mild to moderate hypertension: Part 1--A double-blind, comparative, multicenter study in nonresponders to ramipril monotherapy. Clin Cardiol. 1992;15(12):904-10.
4. Heidbreder D, Froer KL, Bauer B, Cairns V, Breitstadt A, Bender N. Combination of ramipril and hydrochlorothiazide in the treatment of mild to moderate hypertension--Part 2: An open long-term study of efficacy and safety. Clin Cardiol. 1993;16(1):47-52.
5. Genthon R. Study of the efficacy and safety of the combination ramipril 2.5 mg plus hydrochlorothiazide 12.5 mg in patients with mild-to-moderate hypertension. ATHES Study Group. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14(1):1-9.
6. Plat F, Saini R. Management of hypertension: the role of combination therapy. Am J Hypertens. 1997;10:262S-271S.
7. Laganović M. Fixed combinations of antihypertensive medications--new opportunity in treatment of hypertension. Lijec Vjesn. 2010;132(3-4):94-8.
8. Okpechi IG, Schoeman HS, Longo-Mbenza B, Oke DA, Kingue S, Nkoua JL, Rayner BL. Achieving blood preSsure goals sTudy in uncontrolled hypeRtensive pAtients treated with a fixed-dose combination of ramipriL/hydrochlorothiazide: the ASTRAL study. Cardiovasc J Afr. 2011;22(2):79-84.
9. Alkharouf J, Nalinikumari K, Corry D, Tuck M. Long-term effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor captopril on metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Hypertens 1993; 6:337.
10. Weinberger MH. Influence of an angiotensin converting-enzyme inhibitor on diuretic-induced metabolic effects in hypertension. Hypertension 1983; 5:III132.
11. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289:2560.