Definicija

Urtikarija je monomorfna dermatoza s iznenadnim pojavljivanjem urtika i česta je dermatološka bolest. Pojavljuje se u oko 23% populacije u SAD-u (1), a u Engleskoj uključuje i 30% bolesnika s kroničnim alergijskim stanjima, te čini 4% od ukupnoga broja bolesnika u dermatološkim ambulantama (2). Urtikarija narušava kvalitetu života i teško ju je liječiti, posebice urtikariju na hladnoću.

Sinonimi: urticaria, hives, Nesselfieber, nettle rush, Quinckeov edem (angioedema syndrome).

Što je urtikarija?

Urtikarija može imati blagi oblik, no često može i životno ugroziti bolesnika nastankom anafilaksije.

Akutna se urtikarija očituje urtikama koje naglo i brzo nastaju i nestaju, te traju nekoliko dana (3, 5). Kronična urtikarija traje tjednima, mjesecima, čak i godinama. U Njemačkoj se urtikarija (Nesselfieber) smatra kožnom reakcijom nastalom nakon kontakta s koprivom (Urtica dioica) (5). Hipokrat (460.-377. pr. Krista) je opisao promjenu koja svrbi nakon uboda komarca (nettles) (3). Angioedem je opisao Donato 1586., a hereditarni angioedem Osler godine 1888. (4).

Etiopatogeneza

Urtikarija je posljedica nastanka edema u dermisu i povećane kapilarne propusnosti s difuzijom seruma i različitih medijatora u tkivo te podražaja živčanih završetaka u dermisu/svrbež (5). Nakon injekcije histamina u kožu očituje se tipična Lewisova trojna reakcija. U najvećeg broja slučajeva urtikarije dokaže se aktivacija mastocita u koži i otpuštanje medijatora nakon degranulacije u krvnim žilama (histamin, heparin, različiti enzimi, prostaglandini i leukotrijeni) koji su odgovorni za urtikarijsku promjenu. Obični angioedem ima isti patogenetski mehanizam i često se klinički očituje zajedno s urtikarijom (3, 5, 7). Mastociti su glavne efektorske stanice u najvećeg broja urtikarija i angioedema. Mastociti u koži priležu na fibronektin i laminin nakon kasne aktivacije (VLA) od β₁-integrina, VLA-2, VLA-4 i VLA-5 i na vitronektin preko αvβ₃ integrina (3). Mastociti u koži otpuštaju histamin odgovoran za nastanak urtikarije kao i supstancija 48/80, C5a, morfin i kodein. Neuropeptidi, tvar P, vazoaktivni intestinalni peptidi i somatostatin, ali ne neurotenzin, zatim neurokinini A i B, bradikinin ili kalcitonin o genu ovisan peptid aktiviraju mastocite na otpuštanje histamina (3). Propusnost krvnih žila uzrokovana je najviše preko H₁-receptora, premda mogu sudjelovati i mehanizmi preko H₂-receptora.

Uzrok nastanka kronične idiopatske urtikarije

Mogućnost autoimunosnih uzroka u kroničnoj idiopatskoj urtikariji dokazuje se vezom s autoimunim tireoiditisom i još više prisutnošću IgG autoprotutijela na tireoglobulin i peroksidazu (3). Imunoglobulin G protutijela na podjedinicu α na visokoafinitetnim IgE receptorima Fcε RIα dokažu se u oko 30% bolesnika s kroničnom idiopatskom urtikarijom (6). Autoantitijela na Fcε RIα i IgE udružena su s IgG₂ i IgG₃ (3, 6). Sam je imunoglobulin G djelotvoran u plazmi, ali se reakcija zbiva u prisutnosti C5a u serumu (6). Blokiranje protutijela na receptore C5a sprječava sposobnost bazofilima na otpuštanje histamina u serumu potaknutih autoprotutijelima bolesnika s IgG, tako da je agonist komplement C5a (6). Neki od bolesnika s kroničnom urtikarijom i bolesti autoimune štitnjače posjeduju IgG autoprotutijela na tireoglobulin i peroksidazu i u 88% njih dokažu se IgE autoprotutijela na peroksidazu (3).

Najčešći imunološki mehanizam kod urtikarije

Najčešći imunološki mehanizam kod urtikarije jest tip I. reakcija posredovana IgE protutijelima. Za nastanak urtike bitna je reakcija IgE ili reakcija vezana za receptor za IgE udružen s poremećajem komplementnog sustava te aktivacija drugih citokina (6). Stimuliranje živčanog sustava, fizikalni uzroci i različite kemijske tvari (histamin), supstancija P u aksonskom refleksu, otpuštanje histamina nakon degranulacije mastocita, može također sudjelovati u modulaciji živčane aktivnosti i tonusa krvnih žila. U kolinergičnoj urtikariji stimulus je gotovo uvijek neuralni. Urtikarija je povezana i s infektivnim bolestima (hepatitis B, infektivna mononukleoza i H. pylori i dr.). U kontaktnoj urtikariji alergen uzrokuje degranulaciju mastocita u koži. Neupalne tvari, konzervansi i aditivi uzrokuju urtikariju na neimunološkoj podlozi. Kod urtikarije na hladnoću (cold urticaria), urtikarije na pritisak i u pseudoalergijske urtikarije, važni su drugi medijatori, među kojima serotonin, bradikin, leukotrijeni C₄, D₄ i E₄, prostaglandini i proteolitički enzimi (4, 7). HLA-DRB1*04, HLA-DQB1*0302, HLA-DRB1*15 i HLA-DQB1*06 češće se dokažu u bolesnika s kroničnom idiopatskom urtikarijom (4, 7). Urtikarija vaskulitis posljedica je odlaganja imunosnih kompleksa u postkapilarnim venulama. Osim kože, može zahvatiti i bubrege i pluća.

Kronična autoimunosna urtikarija

Povezanost KIU i autoimunog tiroiditisa poznat je kao i prevalencija protutireoidnih protutijela u alergijskim i autoimunološkim bolestima. Smatra se da u KIU i drugim autoimunološkim i kroničnim upalnim bolestima treba ispitati funkcionalne sposobnosti štitnjače i antitireoidna protutijela, uključujući TSH receptor-Ab.

Kronična autoimunosna urtikarija može se, osim s pozitivnim nalazom tireoidnih protutijela, dokazati i pozitivnim nalazom anti-IgE autoprotutijelima koja otpuštaju histamin - autoprotutijelima na Fcε RIα/IgE. Unatoč svim današnjim spoznajama i dostupnim laboratorijskim metodama, etiologija oko 30 do 50% urtikarija još je uvijek nerazjašnjena (2, 6, 8). Kronična se urtikarija dijagnosticira na temelju nekoliko kriterija: duljine trajanja, odnosno recidiviranja simptoma, fizikalnih provokacijskih činitelja, dokazivanjem obilja mastocita u dermisu, rezultatima kožnih ubodnih (prick) testova (npr. salicilate, natrij benzoat, tartrazin, kalij metabisulfit), te određivanjem triptaze. Koncentracija alfa-protriptaze u serumu bolesnika određuje se u svrhu diferencijalne dijagnoze mastocitoze. U ranoj fazi kronične urtikarije (KU) odgovorni za simptome jesu vazoaktivni učinci histamina i drugih medijatora, dok je u kasnoj fazi KU infiltracija upalnih stanica (neutrofili, limfociti T i eozinofili), a pripomažu leukociti, mastociti, bazofili i druge efektorske stanice na mjestu upale, te otpuštanje citokina, kemokina i drugih protuupalnih medijatora (2). Urtiku u KU označuje blagi perivaskularni infiltrat monocita i CD 4+ pomoćničkih limfocita T (Th2 stanice), kao i povećan broj dermalnih mastocita, eozinofila i bazofila (2, 8). Sabroe i Greaves u trećine su bolesnika s kroničnom idiopatskom urtikarijom (KIU) dokazali da aktivacija eozinofila može biti u kasnoj fazi i produženo trajanje urtika u osoba koje nemaju IgE ili Fcε RI autoprotutijela, što iznosi 60% svih KIU bolesnika (8). U KIU su značajno povišene vrijednosti citokina tumor nekrozis faktor alfa (TNF-alfa) i interleukina-3 (IL-3) na endotelijskim i perivaskularnim stanicama u gornjem dermisu (9). Također je dokazano povišeno lučenje IL-6 i IL-8 na endotelnim stanicama umbilikalne vene (2). Iako su degranulacija i otpuštanje medijatora iz mastocita i rjeđe iz bazofila prisutni u patogenezi KIU, ipak se mogu dokazati specifični antigeni koji potiču reakciju. Funkcionalna autoprotutijela koja otpuštaju histamin bitna su u patogenezi KU i posreduju degranulaciju bazofila i tkivnih mastocita ukrižano preko površinskih IgE receptora. Imunoglobulin G veže se za Fcε RIα ili za IgE rjeđe (odnosno 4:1) (8). Čini se da se one »natječu« s IgE za alfa-lanac na Fcε RI u trećine slučajeva, ali reagiraju s ne- IgE dijelovima Fcε RIα u oko dvije trećine slučajeva. Postoji druga skupina KIU, gdje je za mastocite specifičan faktor za otpuštanje histamina termostabilan neimunoglobulinski medijator sa sličnim djelovanjem kao mastocit s Fcε RIα, a ne dolazi do otpuštanja histamina iz bazofila (8). U bolesnika s KIU postoje tri skupine: s cirkulirajućim autoprotutijelima usmjerenim prema Fcε RIα ili rjeđe na IgE, sa specifičnom za mastocite aktivnosti za otpuštanje histamina i skupina s negativnim testom s autolognim serumom, bez dokaza za cirkulirajući faktor otpuštanja histamina. Dokazane su skupine bolesnika s KIU s funkcionalnim protu- Fcε RIα protutijelima IgG1 i /ili IgG3 izotipovi. Autoprotutijela koja ne otpuštaju histamin iz bazofila jesu IgG2 i/ili IgG4 izotipovi (8). Dokazano je da se u bolesnika s KIU učestalo nađe HLA-DR4 (11). Urtikarijske su bolesti u korelaciji s razinom autoprotutijela u prilog kojeg je dokaz poboljšanja bolesti nakon liječenja s intravenskim imunoglobulinima i odstranjenje autoprotutijela plazmaferezom. U bolesnika s KIU s pozitivnim testom s autolognim serumom nađu se tiroidna mikrosomalna protutijela (12). Povezanost KIU i autoimunog tiroiditisa poznat je kao i prevalencija protutireoidnih protutijela u alergijskim i autoimunološkim bolestima. Smatra se da u KIU i drugim autoimunološkim i kroničnim upalnim bolestima treba ispitati funkcionalne sposobnosti štitnjače i antitireoidna protutijela, uključujući TSH receptor-Ab. Učinak L-thyrozina na kliničke simptome KIU u bolesnika s autoimunim tireoiditisom dokazao je novi TSH u imunosnom sustavu. Hormonalna terapija, najčešće za supresiju TSH, djelotvorna je u smanjenju simptoma KIU. Uzročna veza u zbivanjima u KIU uključuje imunosna, živčana i endokrina zbivanja (10, 13).

Autoimunosna podloga kronične urtikarije potvrđuje se posrednim dokazivanjem autoprotutijela in vivo (kožni test autolognim serumom, autologous serum skin test (ASST)) ili metodama in vitro (10). Serum bolesnika stavlja se u doticaj s bazofilnim granulocitima zdravih donora, iz kojih se, ako u serumu bolesnika postoje autoprotutijela, otpušta histamin. In vivo intradermalna aplikacija autolognog seruma (ASST) izvodi se kao ubodni test s vlastitim serumom bolesnika, pri čemu moguća autoprotutijela ili drugi humoralni čimbenici potiču degranulaciju iz lokalnih mastocita (10). Dijagnostička osjetljivost ASST-a iznosi oko 70%, a specifičnost oko 80%. U bolesnika s KU kožni test autolognim serumom može se inhibirati heparinom.

Autoprotutijela na kompleks Fcε RIα/IgE određuju se samo u nekoliko laboratorija u Europi. Nalaz tih autoprotutijela u serumu bolesnika ujedno upućuje na teži stupanj bolesti. Daljnja je mogućnost određivanje drugih autoprotutijela, primjerice antitireoglobulinskih protutijela (ANA i ANCA), iako su malokad pozitivna. Određivanje koncentracije sulfidoleukotrijena i ekspresije razlikovnih obilježja CD63 na bazofilnim granulocitima također može pridonijeti dijagnostičkom postupku, ali i praćenju uspješnosti terapije.

Autoimunosni mehanizmi u kroničnoj idiopatskoj urtikariji imaju praktičnu terapijsku primjenu jer daju mogućnost imunomodulacijskog i imunosupresijskog liječenja.

Literatura

1. Ring J, Hein R, Gauger A, Bronsky E, Miller B. Once-daily desloratadine improves the signs and symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Dermatol 2001; 40:72-76.
2. Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000; 105(4):664-72.
3. Ring J, Gauger A, Hein R. Clinical Efficacy of Desloratadine in Chronic Urticaria. Clin Drug Invest 2002; 22:33-41.
4. Soter NA, Kaplan AP. Urticaria and angioedema. U: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al., ur. Fitzpartick's Dermatology in General Medicine. 6. izd., New York, Mc Graw Hill, 2003; 1129-43.
5. Lipozenčić J. Angioedem. U: Lipozenčić J, ur. Dermatovenerologija. Zagreb, Naklada Zadro, Zagreb, 1999; 110-1.
6. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al. Urticaria, angioedema and anaphylaxis. U: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al., ur. Dermatology, 2. potpuno dopunjeno izd., Berlin, Springer-Verlag, 2000; 431-56.
7. Lipozenčić J, Wolf R. Life-threatening severe allergic reactions: urticaria, angioedema, and anaphylaxis. Clin Dermatol. 2005; 23:193-205.
8. Sabroe RA, Greaves MW. The pathogenesis of chronic idiopathic urticaria. Arch Dermatol. 1997; 133:1003-8.
9. Henz BM, Zuberbier T. Urticaria - new developments and perspectives. Hautarzt 2000; 51:302-8.
10. Grattan CE, Francis DM, Hide M, Greaves MW. Detection of circulating histamine releasing autoantibodies with functional properties of anti-IgE in chronic urticaria. Clin Exp Allergy 1991; 21:695-704.
11. O'Donnell BF, O'Neill CM, Weish KI, Barlow RJ, Kobza Block A, Greaves MW. Is chronic urticaria an HLA-associated disease? Clin Exp Dermatol 1995; 20:271-2.
12. O'Donnell BF, Swana GT, Kobza Block A, Ponticiello L, Logana B, Leccese F. Organ and non-organ specific auto-immunity in chronic urticaria. Br J Dermatol 1995; 133 (Suppl 45):42.
13. Aversano M, Caiazzo P, Iorio G, Ponticiello L, Lagana B, Leccese F. Improvement of chronic idiopathic urticaria with L-thyroxine: a new TSH role immune response? Allergy 2005; 60:489-93.
14. Hein R. Chronic urticaria: impact of allergic inflammation. Allergy 2002; 57(75):19-24.
15. Zuberbier T. Urticaria. Allergy. 2003; 58(12):1224-34.
16. Grattan CE, Sabroe RA, Greaves MW. Chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 2002; 46:645-57.
17. Zuberbier T, Munzberger C, Haustein U, Trippas E, Burtin B, Mariz SD, Henz BM. Double-blind crossover study of high-dose cetirizine in cholinergic urticaria. Dermatology 1996; 193:324-7.
18. Gigli I, Rosen FS. Angioedema associated with complement abnormalities. U: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K i sur., ur. Fitzpartick's dermatology in general medicine, 6. izd. New York: Mc Grow Hill 2003; 1139-43.
19. Landerman NS, Webster ME, Becker EL, Ratcliffe HE. Hereditary angioneurotic edema. II. Deficiency of inhibitor for serum globulin permeability factor and/or plasma kallikrein. J Allergy. 1962; 33:330-41.
20. Winnewisser J, Rossi M, Spath P, et al. Type I hereditary angioedema. Variability of clinical presentation and course within two large kindreds. J Int Med 1997; 241:39-41.
21. Oltvai ZN, Wong EC, Atkinson JP, et al. C1 inhibitor deficiency: molecular and immunologic basis of hereditary and acquired angioedema. Lab Invest. 1991; 65:381-8.
22. Liu FT. Urticaria: U: Gershwin ME, Naguwa SM. ur. Allergy and Immunology Secrets: 2. Izd. Elsevier Health Sciences; 2005; 121-130.