Opis bolesti

Antifosfolipidni sindrom češće se javlja u žena, što je karakteristično i za druge reumatološke bolesti. Karakterističan je za mlađu populaciju.

Antifosfolipidni sindrom (Hughesov sindrom) klinički je poremećaj koji se očituje ponavljanom arterijskom i venskom trombozom, gubitkom trudnoće i/ili trombocitopenijom uz prisutnost antifosfolipidnih protutijela (lupus antikoagulant - LAC i antikardiolipin - aCL) u krvi. Bolest je još poznata pod nazivom sindrom ljepljive krvi ili sindrom fosfolipidnih protutijela, a prvi ju je 1983. godine opisao Dr. Graham Hughes u članku objavljenom u časopisu British Medical Journal. Tradicionalno se dijeli na primarni i sekundarni oblik sindroma; u primarnom ne postoje dokazi povezanosti s nekom drugom bolešću, dok je kod sekundarnog oblika prisutan sistemski eritematozni lupus ili neki drugi reumatološki, tj. autoimuni poremećaj. Danas se takva podjela sve više napušta i služi isključivo u akademske svrhe. Točnu učestalost ovog sindroma u populaciji vrlo je teško odrediti, budući da se specifična protutijela javljaju u brojnim drugim bolestima, pa čak i u određenom postotku zdravih ljudi. Istraživanja pokazuju da se antifosfolipidni sindrom mnogo češće javlja u žena, što je karakteristično i za druge reumatološke bolesti. Iako je karakterističan za mlađu populaciju, javlja se i kod djece (u literaturi je opisan početak bolesti kod djeteta od osam mjeseci) te starijih ljudi.

Patogeneza

U antifosfolipidnom sindromu dolazi do promjene u homeostatskoj regulaciji zgrušavanja krvi, no točni mehanizmi nastanka tromboze još su uvijek neobjašnjeni. Postoji nekoliko teorija koje se temelje na aktivnosti antifosfolipidnih protutijela:

• defekt u staničnoj apoptozi zbog čega dolazi do vezanja proteina plazme na fosfolipide membrane te stvaranja fosfolipidno-proteinskog kompleksa koji postaje meta protutijela
• stvaranje protutijela usmjerenih protiv faktora koagulacije, uključujući protrombin, protein C, protein S te aneksine
• aktivacija trombocita te povećana adherentnost samog endotela
• aktivacija endotela krvnih žila zbog čega je olakšano povezivanje trombocita i monocita
• reakcija protutijela na oksidirani LDL (lipoprotein niske gustoće) što predisponira razvoju ateroskleroze i infarkta miokarda

Klinička slika

.

Tromboza

Nastup tromboze uglavnom je epizodan i nepredvidljiv, a može se javiti u malim, srednjim ili velikim krvnim žilama. Pogođeni mogu biti cerebralni vaskularni sustav, koronarne arterije, plućni vaskularni sustav, arterije i vene ekstremiteta, jetrene i bubrežne vene, očne arterije i vene, kao i nadbubrežne žlijezde. U principu se venska tromboza (ovisno o zahvaćenom području) očituje oticanjem nogu, pojavom ascitesa, tahipnejom, perifernim edemima ili abnormalnim nalazom fundoskopije prilikom pregleda očiju. Kod arterijske tromboze uglavnom imamo pojavu moždanog udara te znakove infarkta miokarda, uz čest nalaz gangrene distalnih ekstremiteta.

Patologija trudnoće

Kod nekih pacijentica dolazi do ponavljanih pobačaja poglavito u drugom ili trećem tromjesečju trudnoće, što je često prvi znak da bi se trebalo posumnjati i u ovaj sindrom. Također se može očitovati preuranjenim porodom uz pojavu teške preeklampsije, ekplampsije ili insuficijencije placente.

Poremećaj središnjeg živčanog sustava

Većina neuroloških abnormalnosti nastaje kao rezultat cerebrovaskularne tromboze i manifestira se kao TIA ili moždani udar.

Većina neuroloških abnormalnosti nastaje kao rezultat cerebrovaskularne tromboze te se mogu manifestirati kao tranzitorne ishemičke atake (TIA) ili razni oblici moždanih udara. No u sklopu ovog sindroma može se javiti čitav niz netrombotskih neuroloških simptoma kao što su migrenozne glavobolje, osciloskopija, koreja, transverzni mijelitis, Guillain-Barreov sindrom, pa čak i demencija u rijetkim slučajevima.

Druge manifestacije

Kožne promjene nerijetko se pronalaze uz druge simptome, a jedna od karakterističnih jest livedo reticularis. Radi se o angiopatiji s pojavom mrežolikih ili prstenastih pjega unutar kojih se vide lividna i blijeda područja kože. Osim toga, na koži se mogu javiti bolne purpure, ulcerozne promjene, kao i razni oblici tromboflebitisa. U kompleksnoj kliničkoj slici također je poznata pojava mitralne insuficijencije (Libman-Sacksov endokarditis) i raznih srčanih šumova.

Dijagnostika

Uz kliničku sliku (vaskularna tromboza ili poremećaj u trudnoći), ključ dijagnoze antifosfolipidnog sindroma leži u pozitivnom nalazu antifosfolipidnih protutijela (aPL) u krvi.

Uz kliničku sliku (vaskularna tromboza ili poremećaj u trudnoći), ključ dijagnoze antifosfolipidnog sindroma leži u pozitivnom nalazu antifosfolipidnih protutijela (aPL) u krvi. Potrebno je zadovoljiti barem jedan od sljedećih laboratorijskih kriterija:

• prisutnost LAC (lupus antikoagulant) protutijela u plazmi u 2 različita navrata s razmakom od barem 12 tjedana
• prisutnost umjerenog ili velikog broja aCL (antikardiolipinskih) protutijela (IgG ili IgM) u serumu ili plazmi u 2 ili više navrata s razmakom od barem 12 tjedana
• prisutnost umjerenog ili velikog broja anti-beta-2 glikproteinskih protutijela (IgG ili IgM) u 2 ili više navrata s razmakom od barem 12 tjedana

Od ostalih laboratorijskih nalaza najčešći (i gotovo specifičan) nalaz jest trombocitopenija koja je uz LAC glavni pokazatelj velikog rizika za nastanak paradoksalne tromboze. Ipak, ako broj trombocita padne na broj manji od 50 000 po mikrolitru, povećava se opasnost i od krvarenja. Uz prisutnost IgM aCL protutijela čest nusnalaz jest i hemolitička anemija, a u određenim slučajevima dolazi do pojave još nekih specifičnih protutijela (primjerice, antifosfatidilserinska, antifosfatidiletanolaminska ili antiprotrombinska protutijela). Neki serološki testovi za sifilis mogu biti pozitivni kod određenih pacijenata (aPL protutijela vežu se za lipide u testu te stoga daju pozitivan rezultat), no specifičniji testovi za sifilis koji koriste rekombinantne antigene redovito su negativni. Slikovne tehnike (CT, MRI) korisne su za potvrdu trombotskog događaja, a doppler ultrazvuk preporuča se za otkrivanje duboke venske tromboze. Dvodimenzionalna ehokardiografija može se koristiti za pronalazak zadebljanja srčanih zalistaka, otkrivanje vegetacija ili insuficijencije zalistaka. Za razliku od upalnih autoimunih bolesti, patohistološka analiza kože i drugih zahvaćenih tkiva pokazuje trobmozu bez perivaskularne upale ili leukocitoklastičnog vaskulitisa, a biopsijom zahvaćenih bubrega mogu se vidjeti mikrotrombi u glomerulima i malim krvnim žilama.

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom

Ashersonov sindrom je posebno težak oblik antifosfolipidnog sindroma. Postoje neki okidači koji nerijetko blaži oblik bolesti transformiraju u katastrofalan - među njima se nalaze infekcija, trauma, lijekovi ili operativni zahvat.

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom (Ashersonov sindrom) posebno je težak oblik ove bolesti kod kojeg do smrtnog slučaja dolazi u čak 50 posto oboljelih. Kriteriji koji se moraju zadovoljiti u postavljanju dijagnoze jesu prisutnost vaskularne tromboze u tri ili više organa ili tkiva, dokaz tromboze malih krvnih žila u barem jednom organu ili tkivu, razvoj svih manifestacija bolesti istodobno ili u periodu kraćem od tjedan dana te laboratorijski dokaz aPL protutijela. Bolest se klinički očituje višestrukim organskim zatajivanjem i tkivnom nekrozom zbog koje je u najvećem broju slučajeva potrebna amputacija udova. Patofiziološki se smatra da glavnu ulogu u razvoju sindroma imaju citokini koji svojom aktivacijom dovode do "citokinske oluje". Iako točan uzrok nastanka bolesti nije poznat, postoje neki okidači koji nerijetko blaži oblik bolesti transformiraju u katastrofalan - među njima se nalaze infekcija, trauma, lijekovi ili operativni zahvat.

Liječenje

Terapijski protokoli slažu se individualno za svakog pacijenta prema trenutnom kliničkom stanju i povijesti trombotskih incidenata. Asimptomatski pojedinci sa pozitivnim krvnim nalazima ne zahtijevaju posebnu terapiju.

Profilaksa

Najvažniji prvi korak u profilaksi jest eliminacija svih rizičnih faktora kao što su pušenje, uzimanje oralnih kontraceptiva, hipertenizija ili hiperlipidemija.

Najvažniji prvi korak u profilaksi jest eliminacija svih rizičnih faktora kao što su pušenje, uzimanje oralnih kontraceptiva, hipertenizija ili hiperlipidemija. Acetilsalicilna kiselina (Andol) u niskoj dozi često se koristi kao primarna prevencija premda je njezina učinkovitost još uvijek predmet raznih debata. U osoba alergičnih na acetilsalicilnu kiselinu tu funkciju može obavljati klopidogrel. U osoba s hiperlipidemijom trebalo bi koristiti statine.

Tromboza

Kod tromboze potrebno je provesti kompletno antikoagulacijsko liječenje intravenoznom ili subkutanom primjenom heparina, nakon čega slijedi terapija varfarinom. Prema najnovijim dokazima, prihvatljive vrijednosti INR-a (International Normalized Ratio) su 2.0 - 3.0 za vensku i 3.0 za arterijsku trombozu. Za teške i refraktorne slučajeve može se pokušati s kombinacijom varfarina i acetilsalicilne kiseline, a terapija je nerijetko doživotna.

Terapija u opstetriciji

U prenatalnoj i postpartalnoj skrbi žena s antifosfolipidnim sindromom preporuča se profilaksa za žene bez tromboza u anamnezi te kompletno antikoagulacijsko liječenje za žene koje su imale trombotske incidente. Pacijentice koje su ranije izgubile trudnoću trebale bi kao profilaksu primati niskomolekularni heparin i acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi (Andol). Ta terapija prekida se u vrijeme poroda i nastavlja se još barem 6 - 12 tjedana nakon poroda. U refraktornim slučajevima ponekad se koristi i plazmafereza. Varfarin je u trudnoći kontraindiciran zbog svoje teratogenosti, no može ga se koristiti tijekom dojenja.

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom

Zbog teškog općeg stanja i zahvaćenosti čitavog organizma, preporuča se intenzivno antikoagulacijsko liječenje, plazmafereza i kortikosteroidi, no često bez zadovoljavajućeg rezultata. Od koristi mogu biti intravenski imunoglobulin i ciklofosfamid, posebice u katastrofalnom antifosfolipidnom sindromu povezanom sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Prognoza

Uz pravilno liječenje i promjenu životnog stila, većina pacijenata s primarnim antifosfolipidnim sindromom živi normalno i zdravo.

Uz pravilno liječenje i promjenu životnog stila, većina pacijenata s primarnim antifosfolipidnim sindromom živi normalno i zdravo. Ipak, kod određenog broja pacijenata nastavljaju se javljati trombotske epizode unatoč agresivnoj terapiji; takve osobe (kao i one oboljele od katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma) često umiru u ranijoj životnoj dobi. Pacijenti sa sekundarnim oblikom sindroma imaju sličnu prognozu kao oni s primarnim, no ovdje morbiditet i mortalitet ovisi i o reumatološkoj, tj. autoimunoj bolesti koja se nalazi u podlozi. Jedna retrospektivna studija pokazala je da su povišen krvni tlak ili nešto veći titar IgG aCL protutijela rizičan čimbenik za prvu trombotsku epizodu u asimptomatskih pacijenata s pozitivnim aPL protutijelima, stoga bi u tim slučajeva pacijentima koristila primarna antitrombotska profilaksa. Također, žene s aPL protutijelima koje su pogođene ponavljajućim pobačajima mogle bi imati uredan tijek budućih trudnoća uz terapiju acetilsalicilnom kiselinom (Andol) i heparinom, kao što je već navedeno.

Zaključak

Nužna je što bolja edukacija oboljelih te rano otkrivanje simptoma bolesti, a uz pravilnu medikaciju moguće je ostvariti urednu trudnoću i porod te potpuno normalnu kvalitetu života.

2004. godine je dekan Medicinskog fakulteta u Barceloni, Dr. Miguel Vilardell, istaknuo kako su samo dvije nove bolesti otkrivene krajem 20. stoljeća - AIDS i antifosfolipidni sindrom. Tek početkom ovog stoljeća shvaćena je prava važnost ovog sindroma te se čitava pažnja stručnjaka okrenula prema prevenciji. Nužna je što bolja edukacija oboljelih te rano otkrivanje simptoma bolesti, a uz pravilnu medikaciju moguće je ostvariti urednu trudnoću i porod te potpuno normalnu kvalitetu života.

Literatura

[1] Firstein: Kelley's Textbook of Rheumatology, the 8th Edition. W. B. Saunders Company, 2008.
[2] Imboden, Hellman, Stone: CURRENT Diagnosis?
[3] The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, the 18th Edition. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 2006.
[4] Božidar Vrhovac i suradnici: Interna Medicina, treće izdanje. Naklada Ljevak, Zagreb, 2003.
[5] Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, et al. (2003). "Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines". Lupus 12 (7): 530?4.
[6] American College of Obstetricians and Gynecologist. Antiphospholipid syndrome. National Guideline Clearinghouse. Dostupno na: http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=10928&nbr=005708 Datum pristupa: 12.03.2010.
[7] Antiphospholipid Syndrome, article by Elise Belilos and Steven Carsons. Dostupno na: http://emedicine.medscape.com/article/333221-overview Datum pristupa: 12.03.2010.
[8] Antiphospholipid Antibody Syndrome and Pregnancy, article by Teresa G Berg. Dostupno na: http://emedicine.medscape.com/article/261691-overview Datum pristupa: 13.03.2010.