Osteoporoza

Nakon prijeloma bedrene kosti između 10 i 20% bolesnika premine unutar godinu dana, a preko 50% osoba s prijelomom kuka ne može se vratiti ranijem samostalnom načinu života i zahtjeva tuđu njegu i pomoć.

Osteoporoza je progresivna koštana bolest kod koje dolazi do poremećenog odnosa između sinteze i razgradnje koštanog tikva. Uz gubitak koštane mase javlja se i oštećenje mikroarhitektonike kosti što se očituje kao promjene koštanih gredica koje su sve tanje kao i veza između njih. Promjene unutar koštanog tkiva za posljedicu imaju smanjenje čvrstoće kosti i povećane sklonosti k prijelomima. Prijelomi su i najznačajnija klinička manifestacija osteoporoze. Karakteristika prijeloma kod osteoporoze je što prekid kontinuiteta kosti nastaje i kod najmanjih sila, tj. postoji nesrazmjer sile i oštećenja. Ponekad je za prijelom dovoljno podizanje težeg predmeta, pad sa samostojeće visine. Prijelome koji se javljaju kod osteoporoze možemo podijeliti na vertebralne, nevertebralne te na prijelome kuka. Kod nevertebralnih prijeloma radi se o prijelomima u području proksimalnog humerusa te distalnog radijusa. Prijelomi uz bol dovode i do smanjenja kvalitete života, a ponekad i do smanjenja duljine života. Ovo se posebno odnosi na prijelome kuka.

Prema epidemiološkim podatcima osteoporoza uzrokuje više od 8,9 milijuna prijeloma godišnje. Od ukupnog broja oko 75% prijeloma kuka, kralježnice i distalnog radijusa javlja se u osoba starijih od 65. godina. Istraživanja ukazuju kako će povećanje gubitka koštane mase za 10% povećati rizik nastajanja prijeloma kralježnice za dva puta, a rizik za prijelom kuka 1,5 puta.

Nakon prijeloma bedrene kosti između 10 i 20% bolesnika premine unutar godinu dana, a preko 50% osoba s prijelomom kuka ne može se vratiti ranijem samostalnom načinu života i zahtjeva tuđu njegu i pomoć.

Iz svega navedenog jasno je zašto su glavni ciljevi liječenja osteoporoze

1. prevencija prijeloma
2. stabilizacija i povećanje gustoće koštane mase
3. uklanjanje simptoma prijeloma i deformiteta kosti
4. unapređenje i očuvanje funkcionalne sposobnosti

 (HRVATSKI KONSENZUS O OSTEOPOROZI 7. HRVATSKI KONGRES O OSTEOPOROZI 2013)

Prevencija i liječenje osteoporoze

Vježbe opterećenja koristimo radi jačanje svih glavnih mišićnih skupina, posebno mišića kralježnice važnih za držanje tijela, a pozitivno djeluju i na BMD (mineralna gustoća kosti, engl. bone mineral density), izvode se uz pomoć bučica, elastičnih traka za otpor ili vlastite tjelesne težine.

U samu prevenciju osteoporoze spada promjena životnih navika koja podrazumijeva tjelesno vježbanje, smanjenje čimbenika rizika (smanjenje ili prestanak pušenja, nekorištenje alkoholnih pića, promjena načina prehrane) te adekvatan unos kalcija i vitamina D.

Vježbe su oblik prevencije, ali i terapija osteoporoze. Naše pacijente moramo upoznati s mogućnošću provođenja vježbi. Za početak vježbanja nikada nije kasno, savjetuje se pri odabiru oblika vježbi koristiti one vrste vježbanja u kojima se osoba osjeća ugodno jer je to jedna od garancija kako će se vježbe provoditi redovno. Vježbama želimo povećati snagu mišića, poboljšati pokretljivost, fleksibilnost, aerobne sposobnosti, nastojimo poboljšati posturu, držanje tijela, ravnotežu, prevenirati padove, a ukoliko i dođe do pada smanjiti mogućnost same ozljede. Poboljšavanjem držanja, posture tijela smanjiti ćemo i bolnost koja se može javiti kod promjena na kralježnici.

Vježbe kojima se služimo su:

• vježbe aerobnih aktivnosti
• vježbe s opterećenjem
• vježbe fleksibilnosti
• vježbe ravnoteže

Vježbe opterećenja koristimo radi jačanje svih glavnih mišićnih skupina, posebno mišića kralježnice važnih za držanje tijela, a pozitivno djeluju i na BMD (mineralna gustoća kosti, engl. bone mineral density), izvode se uz pomoć bučica, elastičnih traka za otpor ili vlastite tjelesne težine.

Aerobne vježbe

Plivanje i biciklizam možemo promatrati kao aerobni trening, ali je opterećenje na koštani sustav manje te ne utječu na smanjeni gubitak koštane mase.

Aerobne aktivnosti s težinom uključuju aerobne vježbe koje se izvode u stojećem stavu dok je opterećenje težina tijela npr. hodanje, ples, aerobik, eliptične sprave za trening, penjanje stepenicama i vrtlarenje. Ovim vježbama smanjujemo gubitak koštane mase, ali također imaju pozitivan utjecaj na kardiovaskularni sustav. Plivanje i biciklizam možemo promatrati kao aerobni trening, ali je opterećenje na koštani sustav manje te ne utječu na smanjeni gubitak koštane mase.

Vježbe fleksibilnosti

Vježbama istezanja utječemo na fleksibilnost. Najbolje ih je izvoditi nakon što se mišići zagriju - na primjer na kraju vježbanja, može i na početku vježbanja, ali nakon  10-minutnog zagrijavanja. Vježbe treba izvoditi nježno, polagano, bez većih trzaja i ne izazivajući bol.

Vježbe stabilnosti i ravnoteže

Treba svakako napomenuti kako se preporuča prije uključivanja osobe u tjelovježbu napraviti denzitometriju te procjenu funkcijskog statusa opće tjelesne kondicije.

Ovim vježbama nastojimo prevenirati pad što je jako značajno kod osoba s osteoporozom jer smanjujemo rizik od prijeloma. Vježbama nastojimo poboljšati ravnotežu, snagu i koordinaciju mišića trupa i udova.

U skupinu preporučenih aktivnosti kod osoba s osteoporozom spadaju ples, aerobik, preskakanje užeta, tenis, trčanje. Ukoliko postoji povećani rizik za ozljede te moramo provoditi vježbe s manjim opterećenjem (low impact excercise) pri tom se možemo koristiti eliptičnim strojevima, hodanjem na traci za trčanje, aerobnim aktivnostima bez opterećenja i pomagala. Redovnim provođenjem vježbi koordinacije, ravnoteže te vježbama snaženja donjih udova smanjujemo rizik od pada a samim tim i od prijeloma.

Treba svakako napomenuti kako se preporuča prije uključivanja osobe u tjelovježbu napraviti denzitometriju te procjenu funkcijskog statusa opće tjelesne kondicije.

Dijagnoza osteoporoze

Dijagnozu osteoporoze možemo postaviti pomoću kvantitativnog mjerenja gustoće kosti (BMD) putem denzitometrije, RTG snimkama te laboratorijskim nalazima u kojima značajno mjesto zauzimaju markeri koštane pregradnje.

Denzitometrija je zlatni standard u dijagnostici osteoporoze. Pomoću nje mjerimo gustoću koštanog tkiva (BMD) te koliko dobivena vrijednost odudara od vršne koštane mase za mladu zdravu osobu. Navedena vrijednost odudaranja u SD definira se kao T- score.

Dijagnoza osteoporoze u žena u postmenopauzi (prema AACE) se postavlja ako je:

1. T-score-2,5 ili niži u lumbalnoj kralježnici, vratu bedrene kosti, ukupno u području proksimalnog dijela bedrene kosti ili palčane kosti 1/3

2. Prijelom kralježnice ili kuka uz minimalnu traumu (bez obzira na mineralnu gustoću kostiju)

3. T-score između -1,0 i -2,5 i prijelom proksimalnog dijela nadlaktične kosti, zdjelice ili distalne podlaktice

4. T-score između -1,0 i -2,5 i velike vjerojatnosti prijeloma putem FRAX®- kao alata za procjenu rizika od prijeloma

Procjena rizika nastanka osteoporotičnog prijeloma

Za uključivanje pacijentica s osteoporozom u medikamentoznu terapiju potrebno je izračunati procjenu rizika o nastajanju prijeloma jer kako je napisano glavni cilj liječenja osteoporoze je spriječiti nastajanje osteoporotičnog prijeloma i svih njegovih komplikacija.

Za procjenu rizika nastanka prijeloma postoji nekoliko metoda, ali danas se najčešće koristimo Frax kalkulatorom putem kojeg možemo izračunati rizik nastanka velikog osteoporotičnog prijeloma i prijeloma kuka u vremenskom razdoblju od 10 godina. Na osnovu dobivenih vrijednost klasificiramo rizik na niski, umjereni, visoki, vrlo visoki i prema navedenom stupnju preporuča se oblik liječenja. 

Tablica 2. Stupanj rizika osteoporotičnog prijeloma

Stupanj rizika
Niski rizik	bez prijašnjih fraktura kuka ili kralježnice i BMD T-score na kuku i kralježnici: obje vrijednosti > -1.0 i 10-godišnji rizik od frakture kuka < 3% i 10-godišnji rizik od velikih osteoporotskih prijeloma < 20%;
Umjereni rizik	bez prijašnjih fraktura kuka ili kralježnice i BMD T-score na kuku i kralježnici: obje vrijednosti > -2,5 ili 10-godišnji rizik od frakture kuka < 3% ili 10-godišnji rizik od velikih osteoporotskih prijeloma < 20%;
Visoki rizik	sa frakturom kuka ili kralježnice Ili BMD T-score  na kuku i kralježnici ≤ -2,5 ili 10-godišnji rizik od frakture kuka ≥ 3% ili 10-godišnji rizik od velikih osteoporotskih prijeloma ≥ 20%;

Lijekovi koje koristimo u terapiji osteoporoze

Ukoliko se u terapiju uključi teriparatid kao jedini lijek s djelovanjem na osteoblastičku aktivnost tada se po završetku terapije nakon dvije godine uzimanja preporuča terapiju nastaviti s jednim od antiresorptivnih lijekova.

Osobama s visokim i vrlo visokim rizikom uz navedene sve mjere vezano za čimbenike rizika, unos kalcija i D vitamina, savjetuje se u okviru medicinske gimnastike uključiti i vježbe za prevenciju pada kako bi se smanjio rizik od pada a samim tim i od prijeloma. Od medikamentozne terapije savjetuje se uključiti bisfosfonate, denosumab ili teriparatid. Potrebno je svakako kroz dvije godine ponoviti procjenu rizika te potom prema nalazu odlučiti se za daljnju terapiju. Ukoliko se u terapiju uključi teriparatid kao jedini lijek s djelovanjem na osteoblastičku aktivnost tada se po završetku terapije nakon dvije godine uzimanja preporuča terapiju nastaviti s jednim od antiresorptivnih lijekova.

Bisfosfonati

Kod pacijentica s post menopauzalnom osteoporozom a koje uzimaju bifosfonate potrebno je nakon 3 − 5 godina od početka terapije ponoviti procjenu rizika za prijelom. Ukoliko je tada rizik nizak ili umjeren može se razmotriti pauza u uzimanju lijeka, ali uz obaveznu ponovnu procjenu kroz 2 godine.

Predstavnici ove skupine su risendronat, ibandronat, alendronat koji se koriste peroralno te zolendronat koji je za parenteralnu primjenu.

Savjetuje se korištenje kod žena u postmenopauzi, s rizikom od prijeloma, u svrhu smanjenja rizika (alendronat i risendronat utječu na smanjenje rizika nastajanja prijeloma kralježnice, izvan kralježnice i kuka dok ibandronat nije preporučen za prijelome izvan kralježnice i kuka)

Spadaju u skupinu antiresoptivnih lijekova, najdulje se koriste i najčešće se koriste kao prvi izbor terapije. Bisfosfonati sprječavaju razgradnju kosti vezivanjem za mineralnu tvar u kosti te tako sprečavaju njezinu razgradnju.

Kod pacijentica s post menopauzalnom osteoporozom a koje uzimaju bifosfonate potrebno je nakon 3 − 5 godina od početka terapije ponoviti procjenu rizika za prijelom. Ukoliko je tada rizik nizak ili umjeren može se razmotriti pauza u uzimanju lijeka, ali uz obaveznu ponovnu procjenu kroz 2 godine. Ukoliko je rizik od prijeloma visok ili vrlo visok savjetuje se razmotriti koju terapiju nastaviti.

Denosumab

Nakon 5 − 10 godina potrebno je procijeniti rizik od prijeloma te nastaviti terapiju s nekim od drugih lijekova kako bi se održao rezultat liječenja.

Denosumab je monoklonsko protutijelo koje se vezuje na RANKL – signalni protein kojeg stvaraju osteoblasti i koji se vezujući za RANKL receptor pospješuje stvaranje i funkciju osteoklasta. Vezujući se na RANKL i blokirajući ga, denosumab smanjuje stvaranje i djelovanje osteoklasta. Time se smanjuje gubitak kostiju i pomaže očuvati njihova jačina, što smanjuje vjerojatnost od fraktura. Primjenjuje se supkutano svakih 6 mjeseci. Nakon 5 − 10 godina potrebno je procijeniti rizik od prijeloma te nastaviti terapiju s nekim od drugih lijekova kako bi se održao rezultat liječenja. Važno je napomenuti da po prestanku terapije denosumabom dolazi do brzog gubitka kosti, u vremenu od 12 mjeseci BMD se smanji za oko 6% u području kralježnice i 5,7 % u području kuka te s toga treba razmotriti, pogotovo kod osoba s visokim i vrlo visokim rizikom nastavak terapije s nekim drugim lijekom (najčešće s bisfosfonatima).

Teriparatid

Teriparatid je odobren za liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi i kod muškaraca s visokim rizikom od prijeloma. Teriparatid je također odobren za liječenje osteoporoze povezane sa sistemskom terapijom glukokortikoidima kod žena i muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma.

Teriparatid (rekombinantni ljudski paratiroidni hormon (PTH) 1–34) agonist PTH receptora ima anabolički koštani učinak koji je najizraženiji u spužvastoj kosti. Primjenjuje se supkutano u vremenu od dvije godine. Smanjuje rizik od vertebralnih prijeloma za 65%, a nevertebralnih prijeloma za 53%. Nema podatak za prijelome kuka. Uz to što potiče stvaranje nove kosti, te podiže BMD, pozitivno djeluje na smanjenje boli kod vertebralnih prijeloma. 

Teriparatid je odobren za liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi i kod muškaraca s visokim rizikom od prijeloma. Teriparatid je također odobren za liječenje osteoporoze povezane sa sistemskom terapijom glukokortikoidima kod žena i muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma. Studije koje su rađene ukazale su kako se teriparatid može također koristiti kod muškaraca s osteoporozom i osteoporoze uvjetovane glukokortikoidima.

Selektivni estrogenski modulatori receptora

Raloksifen je selektivni modulator estrogenskog receptora i spada u skupinu antriresorptivnih lijekova. Odobren je za liječenje i prevenciju osteoporoze u žena u postmenopauzi radi prevencije i smanjenja rizika od prijeloma kralježaka, međutim nema podataka za utjecaj na prijelome kuka. Uzima se oralno u obliku jedne dnevne doze (60 mg) i može se uzimati u bilo kojem trenutku bez obzira na obroke. Preporučen je kod žena u postmenopauzi s osteoporozom s visokim rizikom od prijeloma i s malim rizikom od duboke venske tromboze (DVT) s visokim rizikom od raka dojke.

(HZZO: U prevenciji i liječenju osteoporoze u bolesnica s povećanim rizikom za razvoj karcinoma dojke (obiteljska opterećenost, mastopatija), po preporuci specijalista endokrinologa, ginekologa ili onkologa).

Hormonalno nadomjesno liječenje

Pripravci iz skupine hormonalnog nadomjesnog liječenja (HNL) preporučeni su kod žena u postmenopauzi kod kojih postoji visoki rizik od prijeloma, mlađe su životne dobi (< 60 g) i unutar 10 godina od početka menopauze s niskim rizikom za duboku vensku trombozu, a da pritom ne podnose oralne bisfosfonate ili su im kontraindicirani, a prisutni su i vazomotorni simptomi klimakterija, i nemaju druge kontraindikacije (KI).

Kalcitonin

Europska agencija za lijekove 2012. godine preporučila je ograničenje dugoročne upotrebe lijekova koji sadrže kalcitonin, odnosno ukidanje intranazalnih oblika za liječenje osteoporoze, međutim u pojedinim zemljama kalcitonin se koristi iznimno kod žena s postmenopauzalnom osteoporozom, s visokim rizikom od prijeloma, ali samo kod onih pacijentica koje ne podnose raloksifen, bisfosfonate, estrogen, denosumab, tibolon i teriparatid, ili za koje te terapije nisu prikladne.

Kalcij i vitamin D

Kod žena u menopauzi savjetuje se uzimanje 800 − 2000 ij/dnevno, ali se kod dokazanog nedostatka vitamina D doza lijeka može doza povećati kako bi se nadoknadio manjak D vitamina.

Vitamin D i kalcij koriste se kao dodaci terapiji osteoporoze. Kao samostalna terapija koriste se samo ukoliko se ostala terapija ne može koristiti.

Za odrasle osobe starije od 50 godina, preporučeni unos kalcija je 1,200 mg/dan. Savjetuje se dio dnevnih potreba unijeti putem prehrane, a ostatak putem pripravaka.

Potrebe za vitaminom D određuju se praćenjem vrijednosti 25-OH D.

Prema vrijednostima u krvi razlikujemo:

• nedostatak (deficit) vitamina D kada su vrijednosti 25-OH D < 25 nmol/L
• manjak (insuficijencija) vitamina D kada su vrijednosti 25-OH D 25 − 50 nmol/L
• adekvatna razina vitamina D kada je vrijednost 25-OH D 50 − 75 nmol/L
• preporučena razina vit D kod osoba s povećanim rizikom od prijeloma 75 − 175

Kod žena u menopauzi savjetuje se uzimanje 800 − 2000 ij/dnevno, ali se kod dokazanog nedostatka vitamina D doza lijeka može doza povećati kako bi se nadoknadio manjak D vitamina.  

Tablica 3. Određivanje doze vitamina D prema koncentraciji 25-OH D u krvi

Stanje u organizmu	Nivo 25-OH D u krvi	Doza vitamina D	Broj davanja lijeka
nedostatak (deficit) vitamina D	< 25 nmol/L	100 000 svakih 15 dana	Četiri puta
manjak (insuficijencija) vitamina D	25 − 50 nmol/L	100 000 svakih 15 dana	Tri puta
manjak (insuficijencija) vitamina D	50 − 75 nmol/L	100 000 svakih 15 dana	Dva puta.

Shema uzimanja vitamina D preporučena od Istraživačke skupine za osteoporozu (GRIO)  u J Bijlsma J , and Hachulla E. Eular Textbook on Rheumatic Diseases 2nd edition

Nakon primjene navedenih terapijskih doza potrebna je kontrola nalaza te prema koncentraciji 25-OHD 25 odrediti dozu vitamina D.

Tablica 4. Lijekovi za liječenje osteoporoze

Skupina	Naziv lijeka	Način primjene	Utjecaj na kuk	Utjecaj na kralježnicu	Ostali prijelomi
Bifosfonati	Alendronat	tjedno, peroralno	Da	Da	Da
	Risendronat	tjedno /mjesečno, peroralno	Da	Da	Da
	Ibandronat	mjesečno peroralno /      1 x u 3 mjeseca iv	Ne	Da	Ne
	Zolendronat	1x godišnje, iv	Da	Da	Da
Inhibitori RANKL	Denosumab	2x godišnje sc.	Da	Da	Da
HNL	Estrogeni	peroralno, TD, implantati	Da	Da	Da
SERM	Raloksifen	dnevno,  peroralno	Ne	Da	Ne
	Bazedoksifen	dnevno, peroralno	Ne	Da	Ne
Agonisti PTH receptora	Teriparatid	dnevno sc	Ne	Da	Da

Literatura

1. Johnell, O. i JA Kanis, An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int, 2006. 17 (12): 1726-33
2. Klotzbuecher, CM, at all Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: a summary of the literature and statistical synthesis ,J Bone Miner Res, 2000. 15 (4):721-39.
3. Cooper, C., G. Campion i LJ Melton, 3rd, Hip fractures in the elderly: a world-wide projection, Osteoporos Int, 1992. 2 (6): 285-9.
4. Keene, GS, MJ Parker i GA Pryor,Mortality and morbidity after hip fractures BMJ, 1993. 307 (6914): 1248-50.
5. P. Autier, P. Haentjens, J. Bentin, J. M. Baillon, A. R. Grivegnée, M. C. Closon &S. Boonen for the Belgian Hip Fracture Study Group.Costs Induced by Hip Fractures: A Prospective Controlled Study in Belgium. Osteoporos Int, 2000. 11 (5):373-80.
6. VII Hrvatski Kongres o osteoporozi, Hrvatski konsenzus o osteoporozi , Rovinj , 2013
7. Giangregorio, L., El-Kotob, R. Exercise, muscle, and the applied load-bone strength balance. Osteoporos Int 28, 21–33 (2017).
8. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Strom O, Borgstrom F,Oden A;National Osteoporosis Guideline Group. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX—assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int.2008;19(10):1395–1408
9. Martyn-St James M, Carroll S. Effects of different impact exercise modalities on bone mineral density in premenopausal women: A meta-analysis. J Bone Miner Metab 2010;28:251–67. DOI: 10.1007/s00774-009-0139-6.
10. Martyn-St James M, Carroll S. Meta-analysis of walking for preservation of bone mineral density in postmenopausal women. Bone 2008;43:521–31. DOI: 10.1016/j.bone.2008.05.012.
11. Beck B R, Daly RM, Fiatarone Singh M, Taaffe D R. Exercise and Sports Science Australia (ESSA) position statement on exercise prescription for the prevention and management of osteoporosis . J Sci Med Sport. 2017 May;20(5):438-445.
12. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Miller PD, Yang YC, Grazette L, San Martin J, Gallagher JC. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972–980
13. Ettinger B, at all. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. 999;282:637–645.
14. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S, Genant HK, Wang O, Mitlak BH. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal with osteoporosis. N Engl J Med. 2001;344:1434–1441
15. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, Kaufman JM, Clancy AD, Gaich GA. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. Bone Miner Res. 2003;18:9–17
16. Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, Adler RA, Eastell R, See K, Krege JH, Krohn K, Warner MR. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: Thirty-six-month results of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum. 2009
17. Gómez-Cabello A, Ara I, González-Agüero A, Casajús JA, Vicente-Rodríguez G. Effects of training on bone mass in older adults: A systematic review. Sports Med 2012;42:301–25.
18. Zhao R, Xu Z, Zhao M. Antiresorptive agents increase the effects of exercise on preventing postmenopausal bone loss in women: A meta-analysis. PLoS ONE 2015;10:e0116729.
19. Eastell R, at all. Pharmacological Management of Osteoporosis inPostmenopausal Women: An Endocrine Society,Clinical Practice Guideline, Clin Endocrinol Metab. 2019 May ;104(5):1595-1622.
20. Camacho P .at all American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis—2020 Update Endocrine Practice;26, ( 1), 2020 May, 1-46
21. Biver E, Rizzoli R ,Cortet B : Osteoporosis : Treatment in J Bijlsma J and Hachulla E. Eular Textbook on Rheumatic Diseases 2nd edition, ( 894-895) BMJ. 2015