Uvod

Tumori testisa predstavljaju primjer uspješnog multidisciplinarnog pristupa i multimodalnog liječenja solidnih tumora. To se ogleda u izrazito visokim postocima (> 95%) izlječenja u početnim stadijima i petogodišnjeg preživljenja (> 80%) u uznapredovalom stadiju bolesti.

Tumori testisa, muške spolne žlijezde, rijetki su tumori i predstavljaju svega 1% malignih bolesti u muškaraca. Premda se tumori mogu javiti u bilo kojoj životnoj dobi, najčešće se javljaju između 17. i 35. godine života i tada su najučestaliji solidni tumori muškaraca.

Tumori testisa predstavljaju primjer uspješnog multidisciplinarnog pristupa i multimodalnog liječenja solidnih tumora. To se ogleda u izrazito visokim postocima (> 95%) izlječenja u početnim stadijima i petogodišnjeg preživljenja (> 80%) u uznapredovalom stadiju bolesti.

Testis je dostupan fizikalnom pregledu, palpaciji, te je samopregledom moguće otkrivanje tumora u početnom stadiju. Tumori testisa su izrazito osjetljivi i na kemoterapiju i na zračenje. Postoje pouzdani tumorski biljezi što doprinosi dijagnostici i olakšava praćenje liječenja tumora testisa. Navedeni čimbenici, uz unapređenje protokola kemoterapije i razvoj kirurških tehnika, pridonose uspješnom liječenju tumora testisa. S obzirom na visoku uspješnost liječenja i na javljanje u mlađoj životnoj dobi, cilj suvremenog liječenja tumora testisa je očuvat visoke stope izlječenja uz smanjenje toksičnosti samog liječenja radi prevencije kasnih komplikacija kemoterapije i radioterapije, te komplikacija operativnih postupaka.

Epidemiologija i etiologija tumora testisa

Hrvatska ulazi u skupinu zemalja s većom učestalosti tumora testisa kao što su i skandinavske zemlje.

Tumori testisa su rijetki tumori i predstavljaju 1% malignih bolesti u muškaraca, a 5% svih uroloških tumora. Učestalost tumora testisa veća je i u porastu u socioekonomski razvijenijim zemljama i kreće se od 2 − 10 novih slučajeva na 100.000 muškaraca. Hrvatska ulazi u skupinu zemalja s većom učestalosti tumora testisa kao što su i skandinavske zemlje. Prema podacima Registra za rak Republike Hrvatske, učestalost karcinoma testisa bila je 10 novih slučajeva na 100.000 muškarca 2018. godine. Premda se tumori testisi mogu javiti u bilo kojoj životnoj dobi, izuzetno rijetko se javljaju prije puberteta. Najčešće se javljaju između 17. i 35. godine života i u tom životnom razdoblju predstavljaju najučestaliji solidni tumor u muškaraca. Pedesete godine života su drugo razdoblje učestalije pojavnosti tumora testisa, najčešće seminoma.

Razvoju tumora testisa pridonose genetski čimbenici i čimbenici okoliša. Učestalije javljanje tumora testisa unutar članova iste obitelji te blizanaca ukazuje na genetske čimbenike. 

Najznačajniji rizični čimbenik za razvoj tumora testisa je kriptorhizam. Učestalost tumora je veća što je testis više položen, a najveća je kod intraabdominalno smještenih testisa. Kod bolesnika s kriptorhizmom tumori se češće javljaju i u suprotnom, normalno spuštenom testisu. Orhidopeksija ne smanjuje rizik nastanka tumora testisa. S obzirom da je kriptorhizam češći s desne strane, tumori testisa se i nešto češće javljaju s te strane. Tumori testisa se javljaju obostrano u 1 − 3% slučajeva, a 50% obostranih tumora testisa ponovo je povezano s jednostranim ili obostranim kriptorhizmom. Razvoju tumori testisa pridonosi i primjena estrogena za vrijeme trudnoće, trauma testisa, upala i atrofija testisa te poremećaji spermatogeneze.

Posebnu skupinu predstavljaju ekstragonadalni tumori testisa koji se razvijaju van testisa, gonada, i čine svega 3% tumora testisa, a najčešće nastaju u medijastinumu i retroperiotoneumu. Imaju lošiju prognozu od gonadalnih tumora testisa.

Simptomi i dijagnostika

U muškaraca mlađe životne dobi svaka promjena strukture testisa zahtjeva dodatnu dijagnostičku obradu kako bi se potvrdio ili isključio tumor testisa.

Najčešći simptom koji bolesnici navode je bezbolno, postupno uvećanje testisa.  Također navode pojavu tvrdog čvora unutar testisa ili osjećaj da je cijeli testis teži. U 20% bolesnika bol unutar skrotuma je razlog javljanja liječniku. Desetina bolesnika kao prve navodi simptome metastatske bolesti: bol u leđima i trbuhu, sukrvavi iskašljaj, otežano disanje ili uvećane čvorove na vratu.

Kliničkim pregledom, bimanualnom palpacijom, vrši se procjena oblika, veličine i konzistencije testisa uspoređujući oba testisa. U muškaraca mlađe životne dobi svaka promjena strukture testisa zahtjeva dodatnu dijagnostičku obradu kako bi se potvrdio ili isključio tumor testisa.

Ultrazvuk (UZV) testisa je predstavlja pouzdanu, jeftinu i široko dostupnu dijagnostičku pretragu skrotuma i testisa (Slika 1). Osjetljivost UZV-a u dijagnostici tumora testisa je gotovo 100%, njime se pouzdano mogu dijagnosticirat da li se promjena nalaze unutar ili izvan tkiva testisa. UZV-om se mogu dijagnosticirati i druga stanja koja anamnestički i klinički mogu upućivat na tumor testisa: ciste epididimisa, upalne bolesti epididimisa i testisa te hidrokela. Dijagnostika tumora kod nespuštenih testisa je otežana jer je ograničena primjena kliničkog pregleda i UZV-a. Magnetska rezonanca (MR) ima veću osjetljivost i specifičnost u dijagnostici tumora testisa od ultrazvuka. S obzirom na cijenu i da nije široko dostupna ne koristi se u redovnoj kliničkoj praksi. Koristi se u dijagnostici tumora kod nespuštenih testisa ili ekstragonadalnih tumora.

Tumori testisa luče tumorske biljege koji su relativno specifični. To su onkofetalni antigeni koji su povezani se embrionalnim razvojem: alfa-fetoprotein (AFP) i humani korionski gonadotropin (hCG). Uz to se određuje i stanični enzim laktat kisela dehidrogenza (LDH), a od znatno manjeg kliničkog značenja je određivanje placentarne alkalne fosfataze (PLAP). Kod 90% bolesnika s tumorima testisa povišen je jedan ili više tumorskih biljega. Tumorski biljezi su značajni ne samo u dijagnostici tumora testisa, nego i u praćenju postupaka liječenja (normalizacija biljega po orhidektomiji ili provedenoj kemoterapiji), određivanju stadija bolesti te svrstavanju u prognostičke skupine. Kod svakog bolesnika kod kojeg postoji sumnja na tumor testisa i planira se kirurška eksploracija/orhidektomija potrebno je odrediti tumorske biljege prije same operacije; AFP, hCG i LDH. Desetina bolesnika s tumorima testisa nema povišene tumorske biljege te je praćenje takvih bolesnika klinički zahtjevnije.

Konačna dijagnoza

Ukoliko je tumor manji od 2 cm i bolesnik ima normalne vrijednosti testosterona, može se pristupiti odstranjenju samo tumora testisa uz očuvanje preostalog tkiva testisa i provođenju adjuvatne radioterapije.

Konačna dijagnoza se postavlja kirurškom eksploracijom testisa. Preporuka je da se prije operacije učini krio pohrana sjemena. Kroz ingvinalni rez pristupa se na funikulus i mobilizira se testis iz skrotuma te se pristupa eksploraciji testisa. Ukoliko intraoperativni nalaz nije pouzdan, suspektno, promijenjeno tkiva testisa šalje se na hitnu intraoperativnu patohistološku analizu. Potvrdom tumora testisa pristupa se radikalnoj orhidektomiji, odstranjenju cijelog testisa s ovojnicama, te pripadajućim funikulsom do unutarnjeg ingvinalnog prstena.

U malog broja bolesnika s uznapredovalom bolešću koji je ugrožen metastatskom bolešću, liječenje počinje primarnom kemoterapijom. Po stabilizaciji stanja bolesnika pristupa se radikalnoj orhidektomiji.

Kod bolesnika s tumorima unutar solitarnog testisa ili unutar oba testisa može se razmotrit poštedna operacija. Ukoliko je tumor manji od 2 cm i bolesnik ima normalne vrijednosti testosterona, može se pristupiti odstranjenju samo tumora testisa uz očuvanje preostalog tkiva testisa i provođenju adjuvatne radioterapije. Kod takvih bolesnika potrebno je učestalije praćenje sačuvanog testisa UZV-om.

Patologija

Od ukupnog broja tumora testisa, 95% čine tumori zametnih stanica: seminom i neseminomi. U nesemniomske tumore ubrajaju se: embrionalni karcinom, teratom, koriokarcinom i yolk sac tumor. Tumori strome testisa čine 5% tumora: tumori Leydigovih i Sertolijevih stanica, gonadoblastomi te fibromi.

Seminom

Najčešći je tumor testisa i čini 35% tumora testisa. Obično se javlja u četrdesetim godinama. Većina obostranih tumora testisa su upravo seminomi, i češće se javlja kod bolesnika s kriptorhizmom.

Spermatocitni seminomi predstavljaju posebnu skupinu, većina bolesnika starija je od 50 godina i ima dobru prognozu.

Neseminomi

Embrionalni karcinom je najčešći neseminomski tumor testisa i javlja se u 20% bolesnika s tumorom testisa. Ima lošiju prognozu od seminoma. Teratom ima karakterističnu patohistološku sliku zbog prisutnosti elemenata sva tri zametna listića u različitim stupnjevima diferencijacije, a prisutan je u do 10% bolesnika. Yolk sac tumor se javlja u djece, kod odraslih je prisutan samo u miješanim tumorima testisa. Koriokarcinom je rijedak tumora testisa i javlja se u svega 1% bolesnika. On se izdvaja od drugih tumora testisa koji metastaziraju limfogeno, jer on metastazira hematogeno i rano daje hematogene metastaze, tako da je često prisutan mali tumor unutar testisa uz opsežne presadnice.

Miješani tumori testisa

Kod 40% bolesnika nastaju tumori građeni od više histoloških tipova. Najčešća je kombinacija embironalnog karcinoma i teratoma koja se naziva teratokarcinom i čini 24% svih tumora testisa. Unatoč nazočnosti seminoma unutar miješanih tumora testisa njihovom liječenju se pristupa kao neseminomskim tumorima testisa.

Stadiji bolesti

Po učinjenoj orhidektomiji potrebno je odrediti klinički stadij bolesti. Radikalna orhidektomija predstavlja dijagnostički, jer se određuje patološki (pT) stadij bolesti, i terapijski postupak. S obzirom na embrionalni razvoj testisa, tumori testisa primarno metastaziraju limfogenim putem u retroperitonealne limfne čvore odgovarajuće strane testisa te status retroperitonelnih limfnih čvorova određuje N stadij bolesti. Tumori desnog testisa primarno se šire u interaortokavalne, prekavalne i kavalne limfne čvorove, te u čvorove hilusa desnog bubrega. Tumori lijevog testisa primarno se šire u limfne čvorove hilusa lijevog bubrega, paraaortalne i preaortalne čvorove.

M stadij bolesti predstavljaju presadnice u neretroperitonealne limfne čvorove, pluća i druge visceralne organe. Zbog velike važnosti tumorskih biljega u praćenju liječenja, i kao neovisnog čimbenika rizika, uobičajenoj TNM klasifikaciji, kod tumora testisa dodana je kategorija S koja predstavlja vrijednosti pojedinih tumorskih biljega po učinjenoj radikalnoj orhidektomiji (Tablica 1) .

Tablica 1. TNM klasifikacija tumora testisa

Definicija primarnog tumora (T): Klinički T (cT): cTX – primarni se tumor ne može odrediti cT0 – bez dokaza o primarnom tumoru cTis – neoplazija germinativnih stanica in situ cT4 – tumor zahvaća skrotum s limfovaskularnom invazijom ili bez nje Napomena: osim Tis potvrđenog biopsijom i T4, ekstenzija primarnog tumora klasificira se radikalnom orhidektomijom. TX se može iskoristiti za druge kategorije radi kliničkog stupnjevanja Patološki T (pT): pTX – primarni se tumor ne može odrediti pT0 – bez dokaza o primarnom tumoru pTis – neoplazija germinativnih stanica in situ  pT1 – tumor ograničen na testis (uključujući invaziju u rete testis) bez limfovaskularne invazije  pT1a – tumor manji od 3 cm u najvećem promjeru  pT1b* – tumor veći ili jednak 3 cm u najvećem promjeru pT2 – tumor ograničen na testis (uključujući invaziju u rete testis) s limfovaskularnom invazijom  ili tumor invadira hilarno meko tkivo ili epididimis ili penetrira visceralni mezotelni sloj pokrivajući vanjsku površinu tunike albugineje s limfovaskularnom invazijom ili bez nje pT3 – tumor izravno invadira sjemenovod s limfovaskularnom invazijom ili bez nje pT4 – tumor invadira skrotum s limfovaskularnom invazijom ili bez nje

Definicija regionalnih limfnih čvorova (N): Klinički N (cN): cNX – postojanje rasadnica u regionalnim limfnim čvorovima ne može se odrediti cN0 – bez rasadnica u regionalnim limfnim čvorovima cN1 – rasadnica u jednom ili više limfnih čvorova pojedinačne veličine manje ili jednake 2 cm u najvećem promjeru cN2 – rasadnica u jednom ili više limfnih čvorova pojedinačne veličine od 2 do 5 cm u najvećem promjeru cN3 – rasadnice u limfnim čvorovima veće od 5 cm u najvećem promjeru Patološki N (pN): pNx – postojanje rasadnica u regionalnim limfnim čvorovima ne može se odrediti pN0 – bez rasadnica u regionalnim limfnim čvorovima pN1 – rasadnica u limfnom čvoru pojedinačne veličine manje ili jednake 2 cm u najvećem promjeru i 5 ili manje pozitivnih čvorova, ne većih od 2 cm u najvećem promjeru pN2 – rasadnica (metastaza) u limfnom čvoru pojedinačne veličine od 2 do 5 cm u najvećem promjeru ili više od 5 pozitivnih čvorova, ne većih od 5 cm u najvećem promjeru ili znakovi ekstranodalne ekstenzije tumora pN3 – rasadnice u limfnim čvorovima veće od 5 cm u najvećem promjeru

Definicija udaljenih rasadnica (M): M0 – bez udaljenih rasadnica M1 – udaljene rasadnice M1a – rasadnice u ne-retroperitonealne limfne čvorove ili pluća  M1b – ne-plućne visceralne rasadnice

Definicija serumskih biljega (S): SX – testovi za određivanje vrijednosti serumskih biljega nisu dostupni ili nisu učinjeni S0 – vrijednosti serumskih biljega u granicama referentnih vrijednosti S1 – LDH < 1,5 × N** I HCG (mIU/mL) < 5000 I AFP (ng/mL) < 1000 S2 – LDH 1,5 – 10 × N** ili HCG (mIU/mL) 5000 – 50.000 ili AFP (ng/mL) 1000 – 10.000 S3 – LDH > 10 × N** ili HCG (mIU/mL) > 50.000 ili AFP (ng/mL) > 10.000 * supklasifikacija pT1 primjenjiva samo za čiste seminoma ** N označava gornju granicu normalne vrijednosti LDH

Da bi se odredio N i M stadij bolesti potrebno je učiniti CT prsnog koša, abdomena i zdjelice (Slika 2). Za određivanje S stadija potrebno je odrediti tumorske biljege poslije orhidektomije poznajući dinamiku njihovog poluraspada te se oni uobičajeno određuju 7. − 10. dan po operaciji. Dodatno se mogu učiniti i CT mozga ili scintigram skeleta ukoliko postoje klinički pokazatelji mogućih presadnica.

Tumore testisa dijelimo u tri stadija (Tablica 2):

Stadij I: tumor je ograničen na testis

Stadij II: proširenost u retroperitonealne limfne čvorove

Stadij III: proširenost u neretroperitoneale limfne čvorove i presadnice u druge organe.

Svaki od navedenih stadija dijeli se u podskupine ovisno o proširenosti bolesti. 

Tablica 2. Stadij bolesti tumora testisa

Stadij I	pT1 – T4	N0	M0	SX
Stadij IA	pT1	N0	M0	S0
Stadij IB	pT2	N0	M0	S0
	pT3	N0	M0	S0
	pT4	N0	M0	S0
Stadij IS	bilo koji pT/TX	N0	M0	S1 – 3
Stadij II	bilo koji pT/TX	N1 – 3	M0	SX
Stadij IIA	bilo koji pT/TX	N1	M0	S0
	bilo koji pT/TX	N1	M0	S1
Stadij IIB	bilo koji pT/TX	N2	M0	S0
	bilo koji pT/TX	N2	M0	S1
Stadij IIC	bilo koji pT/TX	N3	M0	S0
	bilo koji pT/TX	N3	M0	S1
Stadij III	bilo koji pT/TX	bilo koji N	M1	SX
Stadij IIIA	bilo koji pT/TX	bilo koji N	M1a	S0
	bilo koji pT/TX	bilo koji N	M1a	S1
Stadij IIIB	bilo koji pT/TX	N1 – 3	M0	S2
	bilo koji pT/TX	bilo koji N	M1a	S2
Stadij IIIC	bilo koji pT/TX	N1 – 3	M0	S3
	bilo koji pT/TX	bilo koji N	M1a	S3
	bilo koji pT/TX	bilo koji N	M1b	bilo koji S

Liječenje

Cilj suvremenog liječenja tumora testisa je očuvanje uspješnosti liječenja uz smanjenje toksičnosti liječenja uz individualni pristup svakom bolesniku.

Radikalnom orhidektomijom određuje se pT stadij bolesti, slikovnim pretragama (CT) određuju se klinički N i M stadiji bolesti, a praćenjem tumorskih biljega nakon operacije i S status bolesti. Određivanjem kliničkog stadija bolesti donosi se odluka o daljnjem liječenju, aktivnom praćenju ili adjuvantnoj terapiji. Cilj suvremenog liječenja tumora testisa je očuvanje uspješnosti liječenja uz smanjenje toksičnosti liječenja uz individualni pristup svakom bolesniku te tome prilagođeni oblik liječenja (suradljivost bolesnika, prihvaćanje pojedinih oblika liječenja). Uvažavajući navedene činjenice plan liječenja bolesnika s tumorom testisa treba donijeti multidisciplinarni tim (MDT) koji se mora sastojati od urologa, radiologa, patologa i onkologa.

Razlikuje se pristup u liječenju seminoma i neseminoma. Općenito, u liječenju seminoma koristi se radioterapija, dok kod neseminoma veće značenje ima kirurško liječenje (retroperitonealna limfadenektomija) kao dio multimodalnog liječenja. U procjeni metoda liječenja uvažavaju se lokalni čimbenici rizika za stadij I. Kod seminoma to su veličina tumora i infiltracija rete testisa, a kod nesmeminoma limfovaskularna invazija i lokalno proširena bolesti (zahvaćenost funikulusa i skrotuma).  

Metastatski tumori testisa se dijele u tri prognostičke skupine: niskog, srednjeg i visokog rizika. Kriteriji za razvrstavanje u pojedine skupine razlikuju se za seminome i neseminome, a kod seminoma nema skupine visokog rizika. Na temelju navedene procjene planira se adjuvantna terapija u bolesnika s metastatskim tumorom testisa. Za izbor liječenja tumora testisa treba biti formiran cjelovit multidisciplinarni tim; urolog, onkolog, patolog i radiolog.

Dodatni prognostički čimbenik u liječenju tumora testisa, pogotovo metastatskih, je liječenje u centrima izvrsnosti. Operativno odstranjenje rezidualnih tumorskih masa po provedenoj kemoterapiji (postkemoterapijska retroperitonealna limfadenektomija) tehnički je izrazito zahtjevna operacija. Rezidualne retroperitonealne mase mogu biti izrazito velike i smještene su uz velike krvne žile, aortu i donju šuplju venu. Uz to prisutne su i dezmoplastične promjene po provedenoj kemoterapiji što dodatno otežava operativni zahvat. Pojedini oblici onkološkog liječenja (visoko-dozna kemoterapija) također se mogu provodit samo u centrima izvrsnosti.

Kod bolesnika s tumorima testisa, ukoliko krio pohrana sjemena nije učinjena prije orhidektomije, potrebno je istu učiniti prije započinjanja adjuvantne terapije. U slučaju obostrane orhidektomije potrebno je provoditi nadomjesnu terapiju testosteronom. Preporuča se određivanje razine testosterona kod kliničke sumnje na hipogonadizam, manji ili atrofičan ostatni testis.

Literatura

1. Knežević N, Kuliš T, Penezić L, Ćorić M, Krhen I, Kaštelan Ž. OCT4 immunohistochemistry after staging laparoscopic retroperitoneal lymphadenectomy for testicular tumor. Acta clinica Croatica. 2019;58(2):343-7.
2. Hudolin T, Kastelan Z, Knezevic N, Goluza E, Tomas D, Coric M. Correlation between retroperitoneal lymph node size and presence of metastases in nonseminomatous germ cell tumors. International journal of surgical pathology. 2012;20(1):15-8.
3. Baird DC, Meyers GJ, Hu JS. Testicular Cancer: Diagnosis and Treatment. American family physician. 2018;97(4):261-8.
4. Cheng L, Albers P, Berney DM, Feldman DR, Daugaard G, Gilligan T, et al. Testicular cancer. Nature reviews Disease primers. 2018;4(1):29.
5. Smith ZL, Werntz RP, Eggener SE. Testicular Cancer: Epidemiology, Diagnosis, and Management. The Medical clinics of North America. 2018;102(2):251-64.
6. Hanna NH, Einhorn LH. Testicular cancer--discoveries and updates. The New England journal of medicine. 2014;371(21):2005-16.
7. Ghoreifi A, Djaladat H. Management of Primary Testicular Tumor. The Urologic clinics of North America. 2019;46(3):333-9.
8. Gentile G, Rizzo M, Bianchi L, Falcone M, Dente D, Cilletti M, et al. Testis Sparing Surgery of Small Testicular Masses: Retrospective Analysis of a Multicenter Cohort. The Journal of urology. 2020;203(4):760-6.
9. Viatori M. Testicular cancer. Seminars in oncology nursing. 2012;28(3):180-9.
10. Stephenson A, Eggener SE, Bass EB, Chelnick DM, Daneshmand S, Feldman D, et al. Diagnosis and Treatment of Early Stage Testicular Cancer: AUA Guideline. The Journal of urology. 2019;202(2):272-81.
11. Hayes-Lattin B, Nichols CR. Testicular cancer: a prototypic tumor of young adults. Seminars in oncology. 2009;36(5):432-8.
12. Gamulin M, Bulimbašić S, Jazvić M, Knežević N, Gnjidić M, Omrčen T i sur. Smjernice za dijagnosticiranje, liječenje i praćenje bolesnika s rakom testisa. Liječnički vjesnik [Internet]. 2019 [pristupljeno 22.04.2021.];141(11-12):343-351. https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-44
13. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2015. Bilten br. 40. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo; 2018.
14. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Testicular Cancer. Dostup- no na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf /testicular.pdf. Pristupljeno: 26. 3. 2019.
15. Honecker F, Aparicio J, Berney D i sur. ESMO Consensus Conference on testicular germ cell cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29:1658–86.
16. Albers P, Albrecht W, Algaba F i sur. European Association of Urology. Guidelines on Testicular Cancer: 2015 Update. Eur Urol 2015;68(6):1054–68. Dostupno na: http://www.uroweb.
org/gls/pdf/11_Testicular Cancer.pdf. Pristup: 23. 10. 2019.
17. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15:594–603.
18. Chovanec M, Hanna N, Cary KC, Einhorn L, Albany C. Management of stage I testicular germ cell tumours. Nat Rev Urol 2016;13(11):663–73.
19. Pearce SM, Liauw SL, Eggener SE. Management of Low-Stage Testicular Seminoma. Urol Clin North Am 2015;42(3): 287–98.
20. Grgić M, Bolanča A, Ledina D i sur. Kliničke upute za dijagnostiku, liječenje i praćenje bolesnika oboljelih od raka testisa Hrvatskog onkološkog društva i Hrvatskog urološkog društva Hrvatskoga liječničkog zbora. Liječ Vjesn 2013;135 (11–12):287–91.
21. Giannatempo P, Greco T, Mariani L i sur. Radiotherapy or chemotherapy for clinical stage IIA and IIB seminoma: a systematic review and meta-analysis of patient outcomes. Ann Oncol 2015;26(4):657–68.
22. Funt SA, Feldman DR, Bosl GJ. The Management of Advanced Germ Cell Tumors in 2016: The Memorial Sloan Kettering Approach. Oncology (Williston Park) 2016;30:653–64.
23. Oing C, Seidel C, von Amsberg G, Oechsle K, Bokemeyer C. Pharmacotherapeutic treatment of germ cell tumors: standard of care and recent developments. Expert Opin Pharmacother 2016;17(4):545–60.
24. Kovac E, Stephenson AJ. Management of Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumors. Urol Clin North Am 2015;42 (3):299–310.
25. Adra N, Einhorn LH. Testicular cancer update. Clin Adv Hematol Oncol 2017;15:386–96.
26. Hu B, Daneshmand S. Role of Extraretroperitoneal Surgery in Patients with Metastatic Germ Cell Tumors. Urol Clin North Am 2015;42(3):369–80.
27. Lorch A, Bascoul-Mollevi C, Kramar A i sur. Conventionaldose versus high-dose chemotherapy as first salvage treatment in male patients with metastatic germ cell tumors: evidence from a large international database. J Clin Oncol 2011; 29(16):2178–84.
28. Allen JC, Kirschner A, Scarpato KR, Morgans AK. Current Management of Refractory Germ Cell Tumors and Future Directions. Curr Oncol Rep 2017;19(2):8.
29. Rashdan S, Einhorn LH. Salvage Therapy for Patients With Germ Cell Tumor. J Oncol Pract 2016;12(5):437–43.
30. O’Shaughnessy MJ, Feldman DR, Carver BS, Sheinfeld J. Late Relapse of Testicular Germ Cell Tumors. Urol Clin North Am 2015;42(3):359–68.
31. Oechsle K, Kollmannsberger C, Honecker F i sur. German Testicular Cancer Study Group. Long-term survival after treatment with gemcitabine and oxaliplatin with and without paclitaxel plus secondary surgery in patients with cisplatin- refractory and/or multiply relapsed germ cell tumors. Eur Urol 2011;60(4):850–5.
32. Seidel C, Oechsle K, Lorch A i sur. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and paclitaxel in cisplatin-refractory germ cell cancer in routine care – Registry data from an outcomes research project of the German Testicular Cancer Study Group. Urol Oncol 2016;34(4):167.e21–8.
33. Mead GM, Stenning SP. The International Germ Cell Consensus Classification: a new prognostic factor-based staging classification for metastatic germ cell tumours. Clin Oncol (R Coll Radiol)1997;9(4):207–9.
34. Dykewicz CA; Centers for Disease Control and Prevention (U.S.); Infectious Diseases Society of America; American Society of Blood and Marrow Transplantation. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001;33(2):139–44.
35. Hanna NH, Einhorn LH. Testicular Cancer – Discoveries and Updates. N Engl J Med 2014;371:2005–16.