Infekcija virusom hepatitisa D javlja se zajedno s infekcijom virusom hepatitisa B. HDV uzrokuje bržu progresiju do ciroze i veće stope hepatocelularnog karcinoma nego sam HBV ili virus hepatitisa C.

HDV infekcija može se pojaviti kao akutna koinfekcija s HBV-om kada su oba virusa stečena zajedno ili kao superinfekcija kada HDV zarazi osobu koja ima kroničnu HBV infekciju. Akutna koinfekcija HDV-HBV praćena je uklanjanjem oba virusa u približno 95% pacijenata , dok više od 90% HDV superinfekcije rezultira kroničnom HDV-HBV infekcijom. U usporedbi sa samim kroničnim hepatitisom B, kronični hepatitis D povezan je s bržim progresivnim oboljenjem jetre.

Otprilike 30% do 70% bolesnika s kroničnim hepatitisom D ima cirozu u trenutku dijagnoze, a više od 50% umre od bolesti jetre unutar 10 godina od dijagnoze. Međutim, nedavne studije pokazuju da je progresija varijabilna i da više od 50% ljudi može imati indolentni tijek.

Samo približno 20% do 50% ljudi zaraženih hepatitisom D je dijagnosticirano zbog nedostatka svijesti i ograničenog pristupa pouzdanim dijagnostičkim testovima za HDV antitijela i HDV RNA. Testiranje na hepatitis D trebalo bi obaviti kod svih osoba koje su pozitivne na HBsAg, osobito kod onih s neobjašnjivim napadima hepatitisa, aktivnim hepatitisom ili brzo napredovanje do ciroze unatoč niskim razinama HBV-DNA. Cjepivo protiv HBV-a sprječava HDV infekciju sprječavanjem HBV infekcije, ali nema dostupnih cjepiva za zaštitu osoba s utvrđenom HBV infekcijom od HDV-a.

Interferon alfa inhibira replikaciju HDV-a i smanjuje učestalost događaja povezanih s jetrom kao što su dekompenzacija jetre, hepatocelularni karcinom, transplantacija jetre ili smrtnost s 8,5% godišnje na 3,3% godišnje. Česte su nuspojave interferona alfa kao što su umor, depresija i supresija koštane srži. Analozi HBV nukleozida, kao što su entekavir ili tenofovir, neučinkoviti su protiv HDV-a. Faza 3 randomiziranih kliničkih ispitivanja bulevirtida, koji blokira ulazak HDV-a u hepatocite, i lonafarniba, koji ometa sklapanje HDV-a, pokazala su da su u usporedbi s placebom ili promatranjem te terapije postigle virološki i biokemijski odgovor u do 56% pacijenata nakon 96 tjedana monoterapije bulevirtidom i 19% nakon 48 tjedana liječenja lonafarnibom, ritonavirom i pegiliranim interferonom alfa. Bulevirtide je nedavno odobren za HDV u Europi, dok je pegilirani interferon alfa jedini lijek dostupan u većini zemalja.