Više od 300 milijuna osoba širom svijeta boluje od astme, a očekuje se da će ih 2025. biti 400 milijuna. Astma je prisutna širom svijeta bez obzira na socioekonomsku razinu iako njezina prevalencija varira ovisno o regijama. U SAD-u prevalencija astme za odrasle i djecu iznosi 7,6 %, odnosno 8,4 %; u Europskoj uniji prevalencija je 8,2 %, odnosno 9,4 % (1, 2).

Većina bolesnika može postići dobru kontrolu bolesti i zadovoljavajuću kvalitetu života konvencionalnim liječenjem prema međunarodnim smjernicama kao što je Globalna inicijativa za astmu (GINA). Unatoč maksimalnom liječenju više od 20 % bolesnika s astmom ima nekontroliranu, umjerenu do tešku bolest, sa znatno smanjenom plućnom funkcijom i rizikom progresivnog pogoršanja. Postoji povećani rizik od egzacerbacija i nesrazmjerna upotreba zdravstvenih resursa povezanih s astmom, uključujući bolničku skrb (3). Iz ove skupine bolesnika potrebno je izdvojiti one koji se manifestiraju astmom koja se teško liječi, a u kojih adekvatna dijagnoza ili tretman znatno poboljšavaju trenutno stanje (difficult-to-treat asthma). Preostali bolesnici koji imaju astmu koja zahtijeva inhalacijske kortikosteroide (ICS) u visokim dozama uz drugi kontroler s ili bez oralnih kortikosteroida (OCS), unatoč dobroj adherenciji, dobroj inhalacijskoj tehnici i ekspozicijskoj profilaksi imaju tešku astmu. Teška astma slabo reagira na terapiju visokog intenziteta i često postoji potreba za učestalim ili redovitim korištenjem oralnih kortikosteroida (OCS) radi kontrole simptoma. Takav režim liječenja u GINA koracima 4 ili 5 omogućuje da teška astma bude kontrolirana ili ostaje nekontrolirana unatoč optimalnom liječenju (3).

Koliko je česta teška astma?

Prema nizozemskom registru teške astme, 24 % bolesnika s astmom ima tretman GINA koraka 4 ili 5, 17 % svih pacijenata s astmom ima astmu koja se teško liječi (difficult-to-treat astmu), dok 3,7 % bolesnika s astmom ima tešku astmu (4). Sistematskim pregledom literature u kojem je analizirano 195 članaka koji su izvještavali o studijama teške astme, nađena prevalencija teške nekontrolirane astme bila je čak 87,4 %. Pacijenti s teškom nekontroliranom astmom imali su više simptoma, noćnih buđenja, upotrebu simptomatskih lijekova, a troškovi povezani s njihovim liječenjem bili su 3 puta veći od troškova liječenja bolesnika s teškom, kontroliranom astmom (5).

Varsano i suradnici proveli su veliku analizu elektroničke baze podataka u osoba od 20 do 70 godina. Učestalost astme u toj populaciji ispitanika bila je 5,68 %, od čega je 4,65 % bila teška astma. Trećina bolesnika s teškom astmom imala je nekontroliranu bolest i imali su značajno više potreba za hitnom intervencijom i hospitalizacijama u odnosu na one s kontroliranom astmom (6).

U International Severe Asthma Registry retrospektivno su i prospektivno prikupljani podaci o pacijentima s teškom astmom. Većina bolesnika imala je nekontroliranu astmu GINA korak 4 u rasponu od 18,2 % (UK) do 77,7 % (Južna Koreja) i u koraku 5 od 22,3 % (Južna Koreja) do 81,8 % (UK), s većim udjelom žena. U SAD-u je podskupina pacijenata s teškom eozinofilnom astmom imala više troškove liječenja nego pacijenti s teškom astmom bez povišenog broja eozinofila u krvi (7).

Razumijevanje fenotipova i endotipova astme i mehanizama bolesti

Astma predstavlja heterogenu bolest s različitim fenotipskim karakteristikama koje proizlaze iz kompleksnog međuodnosa genotipskih karakteristika osobe i okolišnih faktora. Model astme s jedinstvenim mehanizmom nastanka zamijenjen je znatno složenijom mrežom različitih i međusobno povezanih upalnih putova. Termin astma danas je skupna „kišobran“ dijagnoza za nekoliko bolesti sa specifičnim patofiziološkim mehanizmima (endotipi) i različitim kliničkim manifestacijama (fenotipi).

Precizna definicija fenotipova i endotipova ima terapijske i prognostičke implikacije s ciljem postizanja kontrole astme. Jedinstveni terapijski pristup neće biti učinkovit jer specifični patofiziološki mehanizmi u podlozi određenog subtipa bolesti mijenjaju odgovor na konvencionalnu terapiju (8). Razumijevanje heterogenosti astme i karakteristika različitih fenotipova i endotipova moraju pomoći u odabiru učinkovite biološke terapije prema potrebama pojedinačnog pacijenta.

 

Prije gotovo dva desetljeća Wenzel i suradnici stratificirali su o kortikosteroidima ovisnu astmu u dvije različite podvrste zasnovane na prisutnosti eozinofilne upale dišnih putova. To je dovelo do definiranja dva glavna astmatična endotipa: Th2-high (eozinofilni) i Th2-low (ne-eozinofilni) inflamatorni tip, što je dosad najbolje etablirana klasifikacija endotipova teške astme. Kada se u analizu uključe biomarkeri upale, posebno Th2 imunosnog odgovora, te ključne kliničke značajke: veličina opstrukcije, intenzitet simptoma i broj egzacerbacija, tada se definirane fenotipove astme može podijeliti u Th2 astmu i ne-Th2 astmu. Ove kliničke fenotipove je Saly Wenzel sa svojom grupom suradnika dobro definirala u pet fenotipova (9, 10).

 

U Th2 ili Th2-high (eozinofilnoj) astmi definirana su tri fenotipa:

1. Early-onset allergic asthma ili alergijska astma koja počinje često prije 12. godine života. Okidači astme su alergijski antigeni. Često su pridružene druge alergijske bolesti i pozitivna obiteljska anamneza. Specifični biomarkeri su povišeni ukupni i specifični IgE te citokini Th2 upale. Postoji osjetljivost na kortikosteroide (9, 10). 

2. Late-onset persistent eosinophilic asthma ili perzistentna eozinofilna astma odrasle dobi heterogena je grupa bolesnika, često udružena s kroničnim sinusitisom i polipozom nosa. Biomarkeri ovog fenotipa su povišeni eozinofili periferne krvi i sputuma, a postoji refraktornost na kortikosteroide. Ovaj fenotip je često teška nekontrolirana astma od početka bolesti. U nekih bolesnika prisutna je i osjetljivost na acetilsalicilnu kiselinu, odnosno aspirin exacerbated respiratory disease (AERD). AERD fenotip je povezan s genima leukotrienskog imunog odgovora (9, 10).

3. Exercise-induced asthma (EIA) ili vježbom izazvana astma je udružena s blagom bronhokonstrikcijom kao odgovor na vježbanje, a povezana je s Th2 imunološkim odgovorom. Nisu nađeni genski faktori niti specifični biomarkeri za EIA fenotip (9, 10).

 

Ne-Th2 ili Th2-low astma karakterizirana je s dva fenotipa:

1. Debljinom izazvana astma ima predominaciju u žena. Debljina ima značajnu ulogu u razvoju, kontroli i težini bolesti. U podlozi ovog fenotipa je ne-Th2 astma. Vjerojatno je visoki BMI povezan s pojačanom produkcijom upalnih medijatora TNF-α, IL-6 i leptina. Karakteristična je refraktornost na kortikosteroide i dobar odgovor na gubitak težine, antioksidanse i vjerojatno hormonsku terapiju (11, 12).

2. Neutrofilna astma ‒ postoje umjereni dokazi o ovome specifičnom fenotipu. Pretpostavlja se povezanost s Th17 imunosnim odgovorom. Neutrofilija je često viđena nakon terapije steroidima i kod pušenja. Udružena je s kroničnom infekcijom atipičnim bakterijama i abnormalnosti glatke muskulature nejasnog mehanizma nastanka. Ovaj je fenotip praćen niskom plućnom funkcijom i hiperinflacijom te rezistencijom na kortikosteroide (13).

T2-high imunološki odgovor

Paralelno s potrebom za fenotipizacijom teške astme napredovala su i nova saznanja o patofiziološkim, odnosno inflamatornim mehanizmima u astmi, što je dodatno doprinijelo razlikovanju određenih fenotipova i endotipova astme te olakšalo odluku o izboru učinkovite terapije. Dva patofiziološka puta uzrokuju eozinofilnu upalu u Th2 astmi:

1. U alergijskoj astmi dendritične stanice prezentiraju antigen Th0-naivnim limfocitima CD4+, inducirajući njihov razvoj u aktivirane Th2 stanice koje zatim produciraju citokine IL-4, IL-5 i IL-13 uzrokujući eozinofiliju dišnih putova i hipersekreciju mukoze, a B limfocite potiču na povećanu produkciju IgE (14,15). Dok je IgE rano uključen u kaskadu upale i može biti smatran uzrokom alergijske astme, eozinofilija se može smatrati posljedicom cijelog procesa. Iz tog slijede različite uloge IgE puta i IL-5 eozinofilnog puta u patogenim mehanizmima upale koji se pojavljuju u alergijskoj astmi, a time i mogućih razloga za odabir anti-IgE ili anti-IL-5 biološke terapije (16).

2. U nealergijskoj eozinofilnoj astmi, aerozagađenje, mikrobi i glikolipidi induciraju oslobađanje alarmina IL-33, IL-25 i timični stromalni limfoprotein (TSLP) iz epitelnih stanica dišnog puta. Oni aktiviraju naivne limfoidne stanice 2 (ILC2) antigen-neovisnim načinom. Iako se nalaze u različitim tkivima, ILC2 su posebno visoke koncentracije u tkivima dišnih putova. Aktivirane ne-alergijskim agensima poput infekcije ili upale, produciraju IL-5 i IL-13 s posljedičnom regrutacijom eozinofila. Iz tog slijedi zamršena veza između urođenog i adaptivnog imuniteta u patofiziologiji astme. Zajedno, Th2 stanice i ILC2 primarni su regulator imuniteta tipa 2, stoga je Th2-high upala alternativno označena i kao upala tipa 2 (ili T2) (14 – 16).

Non-T2-high (T2-low) imunološki odgovor

T2-low astma je nedovoljno proučena. Može se opisati nepostojanjem markera T2-high astme, kao što je eozinofilija. Obično je karakterizirana neutrofilnom upalom gdje neutrofili u sputumu čine 40 – 60 % stanica ili paucigranulocitna gdje postoji normalna razina eozinofila i neutrofila u sputumu te refraktornost na kortikosteroide. T2-low astma povezana je s aktiviranjem Th1 i/ili Th17 stanica i IL-17, IL-8 citokinima. Mehanizmi koji su u podlozi regrutiranja i održavanja neutrofilne upale još uvijek nisu poznati. Teška neutrofilna astma povezana je s kroničnom infekcijom atipičnim bakterijama (17), pretilošću i pušenjem. Moguće da je u nekim slučajevima astma označena kao T2-low zato što je steroidna terapija prikrila T2 odgovor. Raundhal i suradnici nedavno su izvijestili o Th1 imunološkom odgovoru s produkcijom IFN-γ u otprilike 50 % bolesnika s teškom astmom (18, 19). Povišeni IFN-γ povezan je s neosjetljivošću na kortikosteroide. Kortikosteroidi u tom slučaju mogu pogoršati temeljno upalno stanje povećanim Th1 regrutiranjem (10).

Uloga T2-high biomarkera u odabiru terapije

Identifikacija različitih putova IgE ili IL-5/eozinofila u patogenim mehanizmima upale dišnih putova u teškoj astmi razlog su za odabir anti-IgE ili anti-IL-5 liječenja. Neki od biomarkera, sami ili u kombinaciji, bit će korisni u identifikaciji pacijenata za ciljanu tip2 astmu, usmjerenu biološku terapiju.

Serumski IgE ili ukupni IgE koristi se kao surogat marker atopije. U skladu sa svojom središnjom ulogom u razvoju alergijske astme, IgE u serumu je dobar biomarker za atopijski status. Razina IgE u serumu pozitivno korelira s težinom astme u odraslih i djece (15, 16).

Biomarkeri eozinofilne astme uključuju eozinofile u krvi i sputumu, FeNO i periostin, od kojih eozinofili periferne krvi i FeNO kao pojedinačni biomarkeri imaju najveću dijagnostičku točnost (20, 21). Eozinofili krvi i sputuma se zbog visoke prediktivne vrijednosti koriste kao inicijalni biomarker za predviđanje odgovora na biološku terapiju usmjerenu na IL-4, IL-5 i IL-13 (20).

Uloga FeNO u biološkoj terapiji usmjerenoj tip2 astmi ima manje jasnu ulogu, dok promjena FeNO dobro korelira s anti-IL13 terapijom.

Periostin je protein ekstracelularnog matriksa koji se luči iz epitelnih stanica dišnih putova koje su inducirane citokinima T2 astme IL-4 i IL-13. Koristi se samo u istraživačke svrhe jer se nije pokazao korisnim biomarkerom u svakodnevnoj praksi (21).

Biološka terapija u liječenju teške astme

Posljednjih desetljeća astma je u fokusu ne samo temeljnih već i farmakoloških istraživanja. Zapravo, znanje o patofiziološkim mehanizmima i fenotipovima kao i mogućnosti učinkovitog liječenja znatno su poboljšane tim istraživanjima. Posljedično, uvođenje bioloških lijekova za tešku astmu predstavlja revoluciju u smislu farmakološke terapije otvarajući put pristupu preciznoj medicini. U skladu s time, posljednja revizija GINA smjernica predlaže kod teške astme razmotriti indikaciju za biološku terapiju gdje postoji mogućnost uvođenja anti-IgE ili anti-IL-5 terapije, dok su oralni kortikosteroidi prema GINA smjernicama rezervna terapijska opcija (3).

Upotreba OCS-a kao terapije održavanja povezana je sa značajnim štetnim učincima te ih zbog toga treba smatrati zadnjom terapijskom opcijom. U British Thoracic Society Difficult Asthma Registry 93 % ispitanika s teškom astmom imali su jedno ili više poremećaja uzrokovanih sustavnom izloženošću OCS-a, a stopa obolijevanja bila je značajno viša u usporedbi s blagom i umjerenom astmom. Sustavna izloženost steroidima povezana je s razvojem dijabetesa tipa II (10 %), osteoporoze (16 %), dispeptičkih poremećaja, uključujući ulkus želuca ili dvanaesnika (65 %), kataraktom (9 %), osteopenijom (35 %) i opstruktivnom apnejom u snu (11 %). Novi tretmani koji smanjuju izloženost oralnim kortikosteroidima mogu smanjiti učestalost štetnih učinaka (22). 

1. Anti-IgE terapija

Omalizumab se veže za slobodne IgE i tako smanjuje vezanje IgE za stanice mastocite, bazofile i eozinofile. Uz to smanjuje ekspresiju receptora visokog afiniteta FcɛRI za IgE na tim stanicama čime dodatno smanjuje vezanje IgE na njih. Time smanjuje oslobađanje medijatora iz stanica, smanjuje alergijsku upalu, prevenira egzacerbaciju astme i smanjuje simptome u usporedbi s placebom. Omalizumab je značajno smanjio broj dana sa simptomima astme, s 1,96 na 1,48 dana u intervalu od 2 tjedna, smanjenje od 24,5 % (p < 0,001). Značajno je smanjio udio bolesnika koji su imali jedno ili više pogoršanja s 48,8 na 30,3 % (p < 0,001). Do poboljšanja je došlo s omalizumabom unatoč smanjenju upotrebe inhaliranih glukokortikoida i beta-agonista dugog djelovanja. Omalizumab je dodatno poboljšao kontrolu astme, gotovo eliminirao sezonski vrhunac u egzacerbacijama i smanjio potrebu za drugim lijekovima za kontrolu astme (23, 24).

2. Anti IL-5 terapija:

Iako eozinofili doprinose upali u T2 astmi i mogu biti prisutni zbog više od jednoga molekularnog mehanizma, deplecija eozinofila može poboljšati kontrolu bolesti i rizik pogoršanja kod mnogih bolesnika s teškom astmom. Na raspolaganju za liječenje teške eozinofilne astme su humanizirana monoklonalna antitijela koja inhibiraju funkciju eozinofila: anti-IL5 terapija veže se i neutralizira učinke IL-5 (reslizumab i mepolizumab) (25 – 27) te benralizumab, blokator IL-5Rα s dvojakim učinkom: sprječava vezanje aktiviranog IL-5 i tako smanjuje njegov učinak te veže NK stanice (23, 28).

Reslizumab je humanizirano monoklonsko IgG4 antitijelo koje se veže s visokim afinitetom na cirkulirajući IL-5 i smanjuje IL-5 signalni put što narušava sazrijevanje i preživljavanje eozinofila. Aplicira se intravenski u dozi od 3 mg/kg. Pacijenti koji su primali reslizumab imali su značajno smanjenje učestalosti pogoršanja astme (studija 1: omjer stope [RR] 0,50 [95 % CI 0,37 0,67]; studija 2: 0,41 [0,28 – 0,59]; oba p < 0,0001) u usporedbi s onima koji su primali placebo. U dozi od 3,0 mg/kg značajno je poboljšao FEV1 (razlika u odnosu na placebo je 160 mL, p = .0018), a klinički značajno povećava i FVC (130 mL) i FEF_{25% ‒ 75%} (233 mL/s). Poboljšana je kontrola astme (ACQ) i kvaliteta života (AQLQ) u odnosu na placebo. Dobro se tolerirao u bolesnika s teškom nekontroliranom astmom, dok su štetni događaji bili slični placebu. Ovi rezultati podržavaju upotrebu reslizumaba u bolesnika s astmom i povišenim brojem eozinofila u krvi koji nisu kontrolirani s inhalacijskom terapijom na bazi kortikosteroida (23, 25, 26).

Mepolizumab, također humanizirano monoklonsko IgG4 antitijelo, apliciran supkutano smanjuje stopu egzacerbacija za 53 % u odnosu na placebo (p < 0,001). Egzacerbacije koje zahtijevaju posjet hitnoj službi ili hospitalizacije smanjene su za 61 %. U 32. tjednu liječenja prosječni porast FEV1 bio je 98 mL veći u odnosu na placebo (p = 0,03). Poboljšava kvalitetu života (SGRQ 7,0 bodova bolji od početnih vrijednosti), dok je sigurnosni profil bio sličan placebu (23, 27).

Benralizumab se veže na α podjedinicu interleukin-5 (IL-5) receptora i na FcγRIIIa receptor NK-stanica, blokirajući tako učinak IL-5 na eozinofile i pokreće eozinofilnu apoptozu. U dozi od 30 mg apliciran supkutano, brzo smanjuje broj eozinofila u krvi. Ovaj učinak bio je povezan s brzim i značajnim povećanjem zbroja kontrolnog testa astme (ACT), povećanjem FEV1 (od 1441 ± 757,9 mL do 1887 ± 837,3 mL; p < 0,001). Tijekom 4 tjedna terapije pacijenti su progresivno smanjivali, a zatim i potpuno prekinuli dnevni unos OCS-a sa 15,58 ± 8,30 na 0 mg (p < 0,0001) prednizona. U bolesnika s teškom alergijskom eozinofilnom astmom benralizumab može pokazati brzo i učinkovito terapijsko djelovanje već 4 tjedna nakon prve primjene lijeka (23, 28).

Dupilumab će nam biti na raspolaganju u skoroj budućnosti. Inhibira signalizaciju IL-4 i IL-13 blokirajući alfa lanac receptora IL-4, stoga učinci nisu ograničeni samo na one bolesnike koji imaju eozinofiliju (28). Dupilumab je poboljšao plućnu funkciju i smanjio teške egzacerbacije u bolesnika s nekontroliranom teškom astmom bez obzira na početni broj eozinofila i imao je povoljan sigurnosni profil, pa bi zbog toga uz inhalacijske kortikosteroide i dugotrajnu terapiju β2-agonistima mogao poboljšati život bolesnika s nekontroliranom perzistentnom astmom u usporedbi sa standardnom terapijom astme (23, 29).

Kako pristupiti bolesniku s teškom astmom?

Terapijski pristup teškoj astmi podrazumijeva prethodni postupak fenotipizacije u sklopu kojeg treba odrediti razinu ukupnih IgE, alergotest i specifične IgE te razinu eozinofila u krvi i induciranom sputumu. Kod povišenih IgE i pozitivnoga perenijalnog antigena omalizumab bi mogao imati optimalni terapijski učinak. Terapijski učinak potrebno je procijeniti nakon 3 – 6 mjeseci. Ako očekivani terapijski učinak izostane, u bolesnika s povišenim eozinofilima preporuka je prijeći na anti-IL-5 terapiju. Kod bolesnika s niskim IgE i povišenim eozinofilima preporuka je uvesti anti-IL-5 terapiju. Ako nema učinka niti s anti-IL-5 liječenjem, treba razmotriti bronhalnu termoplastiku, kao i u onih bolesnika s niskim IgE i niskim eozinofilima.

Brojni elementi pridonose odgovoru na biološku terapiju, a pojedinačni odgovori pacijenata će se razlikovati. Praćenje plućne funkcije, simptoma, kvalitete života i broja egzacerbacija pomoći će u ranoj kliničkoj procjeni odgovora na liječenje.

U nizu učinkovitih bioloških lijekova odobrenih za tešku nekontroliranu astmu, sve aktualne biološke terapije djelomično se preklapaju u subpopulacijama astmatskih bolesnika s Th2 posredovanim imunološkim odgovorom. Iako imamo učinkovitu biološku terapiju, nedostaju nam odgovarajući biomarkeri za optimalan odabir prave strategije liječenja. Za procjenu i utvrđivanje dugoročnih učinaka bolesnike liječene biološkim lijekovima potrebno je duže pratiti.

Nažalost, niti jedan od bioloških agenasa ne može zadovoljiti potrebe pacijenata kojima astma nije posredovana Th2 odgovorom (Th2-low ili non-Th2 astma). S obzirom na naše ograničeno razumijevanje onoga što pokreće ne-eozinofilnu astmu i temeljnu složenost imunosnog odgovora ovog fenotipa, naše su terapijske mogućnosti jako ograničene i odraz su nezadovoljenih potreba u teškoj nekontroliranoj astmi.

Literatura

1. Asthma. Data, statistics, and surveillance. Centers for Disease Control and Prevention Dostupno na: https://www.cdc.gov/asthma/asthmadata.htm. Datum pristupa: 26. 4. 2021. 
2. Eurostat. Respiratory disease statistics. Dostupno na: https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php?title=Respiratory_diseases_statistics. Datum pristupa: 26. 4. 2021.
3. Global Initiative for Asthma. GINA. 2019. Dostupno na: https://ginasthma.org/. Datum pristupa: 26. 4. 2021.
4. Hekking PW, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2015;135(4):896–902. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.08.042.
5. Chen S, Golam S, Myers J, Bly C, Smolen H, Xu X. Systematic literature review of the clinical, humanistic, and economic burden associated with asthma uncontrolled by GINA Steps 4 or 5 treatment. Curr Med Res Opin 2018;34(12):2075–88. DOI: 10.1080/03007995.2018.1505352.
6. Varsano S, Segev D, Shitrit D. Severe and non-severe asthma in the community: A large electronic database analysis. Respir Med 2017;123:131–9. DOI: 10.1016/j.rmed.2016.12.017.
7. Wang E, Wechsler ME, Tran TN i sur. Characterization of Severe Asthma Worldwide: Data From the International Severe Asthma Registry. Chest 2020;157(4):790–804. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.053.
8. Kuruvilla ME, Lee FE, Lee GB. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol 2019;56(2):219–33. DOI: 10.1007/s12016-018-8712-1.
9. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;18(5):716–25. DOI: 10.1038/nm.2678.
10. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy 2012;42(5):650–8. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2011.03929.x.
11. Peters U, Dixon AE, Forno E. Obesity and asthma. J Allergy Clin Immunol 2018;141(4):1169–79. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.004.
12. Rastogi D, Fraser S, Oh J i sur. Inflammation, metabolic dysregulation, and pulmonary function among obese urban adolescents with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2015;191(2):149–60. DOI: 10.1164/rccm.201409-1587OC.
13. Carr TF, Kraft M. Chronic Infection and Severe Asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2016;36(3):483–502. DOI: 10.1016/j.iac.2016.03.010.
14. Ray A, Oriss TB, Wenzel SE. Emerging molecular phenotypes of asthma. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015;308(2):L130–40. DOI: 10.1152/ajplung.00070.2014.
15. Kuruvilla ME, Lee FE, Lee GB. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol 2019;56(2):219–33. DOI: 10.1007/s12016-018-8712-1.
16. Matucci A, Vultaggio A, Maggi E, Kasujee I. Is IgE or eosinophils the key player in allergic asthma pathogenesis? Are we asking the right question? Respir Res 2018;19(1):113. DOI: 10.1186/s12931-018-0813-0.
17. Carr TF, Kraft M. Chronic Infection and Severe Asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2016;36(3):483–502. DOI: 10.1016/j.iac.2016.03.010.
18. Raundhal M, Morse C, Khare A i sur. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest 2015;125(8):3037–50. DOI: 10.1172/JCI80911.
19. Ricciardolo FLM, Sorbello V, Folino A i sur. Identification of IL-17F/frequent exacerbator endotype in asthma. J Allergy Clin Immunol 2017;140(2):395–406. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.10.034.
20. Pignatti P, Visca D, Cherubino F i sur. Do blood eosinophils strictly reflect airway inflammation in COPD? Comparison with asthmatic patients. Respir Res 2019;20(1):145. DOI: 10.1186/s12931-019-1111-1.
21. Liu T, Wu J, Zhao J i sur. Type 2 innate lymphoid cells: A novel biomarker of eosinophilic airway inflammation in patients with mild to moderate asthma. Respir Med 2015;109(11):1391–6. DOI: 10.1016/j.rmed.2015.09.016.
22. Chung LP, Upham JW, Bardin PG, Hew M. Rational oral corticosteroid use in adult severe asthma: A narrative review. Respirology 2020;25(2):161–172. DOI: 10.1111/resp.13730.
23. Edris A, De Feyter S, Maes T, Joos G, Lahousse L. Monoclonal antibodies in type 2 asthma: a systematic review and network meta-analysis. Respir Res 2019;20(1):179. DOI: 10.1186/s12931-019-1138-3.
24. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ i sur. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011;364(11):1005–15. DOI: 10.1056/NEJMoa1009705.
25. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME i sur. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015;3(5):355–66. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00042-9. Erratum in: Lancet Respir Med 2015;3(4):e15. Erratum in: Lancet Respir Med 2016;4(10 ):e50.
26. Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma With Elevated Blood Eosinophil Levels: A Randomized Phase 3 Study. Chest. 2016;150(4):789–98. DOI: 10.1016/j.chest.2016.03.032.
27. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID i sur; MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371(13):1198–207. DOI: 10.1056/NEJMoa1403290. Erratum in: N Engl J Med 2015;372(18):1777.
28. Pelaia C, Busceti MT, Vatrella A i sur. Real-life rapidity of benralizumab effects in patients with severe allergic eosinophilic asthma: Assessment of blood eosinophils, symptom control, lung function and oral corticosteroid intake after the first drug dose. Pulm Pharmacol Ther 2019;58:101830. DOI: 10.1016/j.pupt.2019.101830.
29. Wenzel S, Castro M, Corren J i sur. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 2016;388(10039):31–44. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30307-5.