Uvod

Uvećanjem prostate dolazi do smetnji u otjecanju mokraće pa su tako i klinički simptomi BPH-a vezani uz dob. U dobi od 55 godina oko 25% muškaraca navodi opstruktivne smetnje mokrenja, dok u dobi od 70 godina taj udio raste na 50%. Rizični čimbenici nisu još u potpunosti razjašnjeni. Pojedina istraživanja ukazuju na genetsku predispoziciju, a druga na rasnu predispoziciju za razvoj BPH-a. Pretpostavlja se da oko 50% muškaraca mlađih od 60 godina kojima je operativno tretirana BPH imaju nasljedni oblik bolesti. Muški rođaci u prvom koljenu takvih pacijenata imaju 4 puta veći rizik nastanka BPH-a.

Etiologija

Etiologija bolesti nije u potpunosti razjašnjenja, no čini da uključuje mnogo čimbenika, od kojih su neki i endokrinološki. Prostata se sastoji od strome i epitelnih elemenata. Svaki od tih elemenata, samostalno ili u kombinaciji, može dovesti do pojave hiperplastičnih čvorova te posljedično tome uzrokovati simptome BPH-a. Svaki od tih elemenata je važan i u liječenju BPH-a te se na njega može utjecati farmakološkom terapijom. Nedvojbeno se pokazalo da je razvoj BPH-a pod endokrinološkom kontrolom. Potvrđena je pozitivna korelacija između razina slobodnog testosterona i estrogena te volumena BPH-a. To ukazuje da povezanost BPH-a s dobi može biti posljedica povišenja razine estrogena s dobi, što potiče androgene receptore koji povećavaju osjetljivost prostate na slobodni testosteron. Neke studije su pokazale da utjecaj na razvoj bolesti imaju i socioekonomski čimbenici, hipertenzija, pušenje, povišena konzumacija alkohola, prehrana, spolna aktivnost. No često su različite studije donijele suprotne zaključke o navedenim rizičnim čimbenicima, što ukazuje na da još uvijek postoji mnogo nepoznanica u razumijevanju razvoja BPH-a.

Anatomija i patologija

Terapija alfa-blokatorima može imati vrlo dobar učinak na pacijente sa značajnim udjelom glatkih mišića. Pacijenti s većim udjelom epitela mogu pokazati bolji odgovor na terapiju inhibitorima 5 alfa-reduktaze.

Prostata je fibromuskularni i žljezdani organ koji je smješten neposredno ispod vrata mokraćnog mjehura i kroz koji, jednim svojim dijelom, prolazi mokraćna cijev. Normalna veličina prostate je 3 x 4 x 2 cm (duljina x širina x dubina), a težina joj je oko 18-20 g. Najjednostavnije se može se podijeliti u tri različite zone: perifernu zona koja čini 70%, centralnu zona koja čini 25% i prijelaznu zona koja čini 5% volumena prostate. BPH se razvija u prijelaznoj zoni koja okružuje mokraćnu cijev te predstavlja hiperplastični proces u kojem se povećava broj stanica. Prije uvođenja navedene zonalne podjele prostate govorilo se o tri režnja, dva lateralna i medijalnom režanju. Kako se medijalni režanj ne može palpirati digitorektalnim pregledom, često intenzitet simptoma nije bio u korelaciji sa samim digitorektalnim pregledom. Mikroskopskim analizama utvrdio se nodularni uzorak rasta koji se sastoji od različitih odnosa strome i epitela. U normalnoj prostati odnos žljezdanog epitela i fibromuskularne strome je 70% prema 30%. Odnos strome i epitela utječe na to kako će pacijent reagirati na primijenjenu farmakološku terapiju. Stromu čine kolagen i vlakna glatkih mišića. Stoga terapija alfa-blokatorima može imati vrlo dobar učinak na pacijente sa značajnim udjelom glatkih mišića. Pacijenti s većim udjelom epitela mogu pokazati bolji odgovor na terapiju inhibitorima 5α-reduktaze. Sukladno tome pacijenti za značajnim udjelom kolagena u stromi pokazat će slab odgovor na oba tipa navedena tipa farmakološke terapije. Kako se prijelazna zona povećava, komprimiraju se vanjske zone prostate te se formira tzv. kirurška kapsula koja razdvaja prijelaznu od periferne te predstavlja granicu za enukleaciju prostate prilikom otvorene prostatektomije.

Patofiziologija

Primjena alfa-blokatora smanjuje tonus što za posljedicu ima smanjenje otpora pri otjecanju mokraće.

Simptomi BPH-a mogu biti posljedica same opstrukcije uvećanom prostatom ili posljedica sekundarnog odgovora mokraćnog mjehura na otpor pri otjecanju mokraće. Opstruktivna komponenta se može podijeliti na mehaničku i dinamičku opstrukciju. Mehanička je posljedica prodora uvećane prostate u lumen uretre ili vrat mjehura što povisuje otpor pri otjecanju mokraće. Dinamička komponenta ukazuje na promjenjivu prirodu simptoma. Stroma prostate je bogata adrenergičnim živčanim vlaknima te autonomna stimulacija određuje tonus prostatične uretre. Primjena alfa-blokatora smanjuje tonus što za posljedicu ima smanjenje otpora pri otjecanju mokraće. Iritativni simptomi su posljedica sekundarnog odgovora mokraćnog mjehura na povišeni otpor pri otjecanju mokraće. Povišenje otpora dovodi do hipertrofije i hiperplazije detruzora mokraćnog mjehura te odlaganja kolagena u detruzor. Dolazi do smanjenja elastičnosti mjehura. Prilikom cistoskopije se vidi izražena trabekulacija mokraćnog mjehura. Može doći i do pojave pseudodivertikula tj. hernijacije mukoze mjehura između niti detruzora.

Simptomi i komplikacije

Opstruktivni simptomi su sporije započinjanje mokrenja, tanji mlaz mokraće, osjećaj nepotpunog pražnjenja mjehura, dvostruko mokrenje, naprezanje prilikom mokrenja i kapanje urina nakon mokrenja.

Simptomi BPH-a mogu biti opstruktivni i iritativni. Opstruktivni simptomi su sporije započinjanje mokrenja, tanji mlaz mokraće, osjećaj nepotpunog pražnjenja mjehura, dvostruko mokrenje (mokrenje unutar 2 sata od prethodnog mokrenja), naprezanje prilikom mokrenja i kapanje urina nakon mokrenja. Iritativni simptomi su urgencija (potreba za brzim mokrenjem), povećana frekvencija (učestali nagon na mokrenje) i nokturija (noćno mokrenje). Komplikacije BPH-a mogu biti akutna retencija urina, infekcije urinarnog sustava, pojava kamenaca u mokraćnom mjehuru, preljevna inkontinencija zbog prevelike distenzije mokraćnog mjehura (eng. overflow incontinence), hematurija, hidronefroza s posljedičnom renalnom insuficijencijom.

Dijagnostika

Za procjenu subjektivne težine tegoba uzrokovanih uvećanjem prostate primjenjuje se IPSS upitnik (eng. International Prostate Symptom Score) koji se sastoji o 8 pitanja od kojih se prvih 7 odnosi na simptome, a posljednje na ukupnu kvalitetu života.

Prvi korak uključuje pažljivo uzetu anamnezu i učinjeni fizikalni pregled kako bi se isključili drugi mogući uzroci tegoba kao što su infekcija urinarnog trakta, rak prostate, neurogeni mjehur ili striktura/suženje uretre. Za procjenu subjektivne težine tegoba uzrokovanih uvećanjem prostate primjenjuje se IPSS upitnik (eng. International Prostate Symptom Score) koji se sastoji o 8 pitanja od kojih se prvih 7 odnosi na simptome, a posljednje na ukupnu kvalitetu života. Prvih sedam pitanja boduje se bodovima od 0 do 5, a osmo od 0 do 6. Na osnovu bodovanja prvih sedam pitanja bolesnici se dijele na one s blagim simptomima (0-7 bodova), umjerenim simptomima (8-19 bodova) ili teškim simptomima (20-35 bodova). Prema rezultatima upitnika može se procijeniti da li je potrebno i kada započeti s terapijom, a kasnije se može i pratiti učinak terapije. Digitorektalni pregled je nužan kako bi se zabilježila veličina, konzistencija, ograničenost i eventualna bolnost prostate, iako često digitorektalni nalaz nije u korelaciji sa simptomima. Kod BPH-a prostata je obično uvećana, glatka, elastična, ograničena. Pojava tvrđih, čvorastih areala ukazuje na karcinom prostate, a bolna prostata na prostatitis.

U daljnjoj dijagnostici potrebno je učiniti laboratorijske nalaze koji uključuju: prostata specifični antigen (PSA) radi razlikovanja od mogućeg karcinoma prostate koji može biti prisutan i uz uredan digitorektalni nalaz; analizu sedimenta urina radi moguće hematurije ili infekcije; krvnu sliku i biokemijske pretrage (kreatinin, ureja, kalij, natrij) radi procjene funkcije bubrega. Također treba učiniti UZV urotrakta, prvenstveno kako bi se procijenila veličine prostate te eventualan rezidualni urin nakon mokrenja, prisutnost mokraćnih kamenaca ili hidronefroze. Može se učiniti i mikciometrija ili uroflowmetrija (eng. uroflowmetry) kojom se mjeri količina, volumen i brzina mokrenja na osnovu čega se može zaključiti postoji li zapreka u otjecanju urina (normalni protok mokraće za muškarce je 20-25 ml/s; na opstrukciju treba posumnjati kada je protok <15 ml/s, dok je protok <10 ml/s definitivni dokaz opstrukcije). Važno je napomenuti da smanjeni protok ne mora nužno biti posljedica uvećanja prostate. Mikciometrija se također može koristiti i za procjenu uspješnosti terapije. Uretrocistoskopija nije nužna pri određivanju potrebe za liječenjem. Nju treba primijeniti prilikom pojave hematurije (zbog mogućeg tumora mokraćnog mjehura), sumnje na strikturu uretre ili kod prisutnosti težih simptoma u bolesnika koji su se odlučili (ili je ono nužno) za kirurško liječenje, kako bi se odredio najprikladniji tip zahvata.

Liječenje

Liječene se može podijeliti na konzervativno i operativno. Konzervativno liječenje je obično prvi izbor.

Konzervativno liječenje

Aktivno praćenje

Aktivno praćenje se obično primjenjuje u pacijenata s blagim simptomima. Kontrola je potrebna nakon prvih 6 mjeseci, a potom jednom godišnje, ako nema pogoršanja simptoma.

Farmakološko liječenje

Antagonisti alfa-1 adrenergčkih receptora alfa blokatori) su obično prvi izbor i najčešće primjenjivani lijekovi u terapiji BPH-a. Oni smanjuju tonus glatke muskulature vrata mokraćnog mjehura, prostate i mokraćne cijevi. Ovi lijekovi mogu smanjiti tegobe već unutar 48 sati, no ne smanjuju volumen prostate. Najčešće nuspojave su ortostatska hipotenzija i poremećaji ejakulacije. Najčešće se primjenjuje tamsulozin (Bazetham) koji je selektivniji jer djeluje na α1a receptor koji je jedan od podtipova alfa-1 adrenergičnih receptora i najbrojniji je u vratu mokraćnog mjehura i prostati. Zbog toga je ovaj lijek učinkovitiji uz manje nuspojava.

Inhibitori 5 alfa-reduktaze blokiraju konverziju testosterona u metabolički aktivni oblik dihidrotestosteon. Glavni predstavnik je finasterid (Mostrafin). Ova skupina lijekova smanjuje volumen prostate do 20%. Primjenjuje se u pacijenata s umjerenim do težim simptomima i uvećanom prostatom (poboljšanje simptoma je zabilježeno samo u pacijenata sa prostatom većom od 40 ccm). Za puni učinak je potrebno lijek primjenjivati 3-6 mjeseci. Dugoročno ovi lijekovi umanjuju rizik od nastanka akutne retencije urina i potrebu za kirurškim zahvatom. Smanjuju PSA za oko 50%, što treba uzeti u obzir kod kontrolnih pregleda. Najčešće nuspojave su smanjeni libido, smanjeni volumen ejakulata i impotencija.

Kombinirana terapija alfa blokatorima i inhibitorima 5 alfa-reduktaze se može primijeniti u bolesnika s umjerenim i jače izraženim simptomima kod kojih monoterapija nije bila dovoljno učinkovita i/ili u pacijenata kod kojih postoji rizik od progresije bolesti. Kombinirana terapija učinkovitije od monoterapije smanjuje rizik od pojave akutne retencije urina i potrebu za kirurškim zahvatom.

U posljednje vrijeme se za olakšanje tegoba uzrokovanih s BPH-om koriste se i inhibitori fosfodiesteraze tipa 5, sidenafail (Dinamico) i tadalafil, no za procjenu njihove prave učinkovitosti u ovoj indikaciji bit će potrebna dulja primjena u kliničkoj praksi. Prednost primjene ove skupine lijekova je njihova već dokazana učinkovitost u liječenju erektilne disfunkcije koja je često udružena s BPH-om.

Kirurško liječenje

Kirurško liječenje se primjenjuje u pacijenata sa umjerenim i teškim simptomima, u onih sa slabim odgovorom na medikamentoznu terapiju, kod retencije urina ili prijeteće retencije urina (velika količina rezidualnog urina) te kod komplikacija BPH-a. Kirurški zahvati mogu biti otvoreni ili endoskopski, pri čemu se velika većina zahvata danas radi endoskopski.

Otvorena prostatektomija (transvezikalna prostatektomija) se primjenjuje kod prostata većih od 80 ccm. Nakon reza kroz prednju trbušnu stjenku i otvaranja mokraćnog mjehura prostata se enukleira, potom se postave hemostatski šavi na vrat mjehura i na kraju se postavi urinarni kateter  koji ostaje nekoliko dana. 

Endoskopski zahvati

Transuretralna resekcija prostate (TURP) je zahvat prilikom kojeg se instrumentom uvedenim kroz mokraćnu cijev odstrani tkivo prostate koje opstruira normalno otjecanje urina. Primjenjuje se kod prostata do 80 ccm (maksimalno 100 ccm ako je iskusan operater).  Rizici zahvata su retrogradna ejakulacija (do 75%), impotencija (5-10%), te inkontinencija (<1%).

Transuretralna incizija prostate (TUIP) se primjenjuje kod manjih uvećanja prostate i skleroze vrata mjehura.  Često pacijenti s izraženim simptomima i manjom prostatom imaju hiperplaziju stražnje komisure, tkz. visok vrat mjehura.  Zahvat je nešto brži i poštedniji od TURP-a te je i rizik retrogradne ejakulacije manji (25%).  Tijekom zahvata se učine dvije incizije kojima se započne netom ispod ureteralnih ušća prema veromontanumu.

U novije vrijeme se primjenjuju i endoskopski zahvati uz pomoć lasera (eng. transurethral laser-induced prostatectomy - TULIP).  Prednost korištenja lasera je mali gubitak krvi, a nedostaci su cijena opreme i nedostatak tkiva za patohistološku analizu.

Koriste se i razvijaju i druge minimalno invazivne tehnike kao  što su transuretralna iglena ablacija prostate (eng. transurethral needle ablation –TUNA), hipertermija tkiva prostate mikrovalovima (eng. transurethral microwave therapy – TUMT), ultrazvučni valovi visokog intenziteta (eng. high-intensity focused ultrasound – HIFU), intrauretralni stentovi i transuretralna balonska dilatacija prostate, no navedene metode nisu u toliko širokoj primjeni kao što su TURP i korištenje lasera.

Transuretralna resekcija prostate (TURP) je zahvat prilikom kojeg se instrumentom uvedenim kroz mokraćnu cijev odstrani tkivo prostate koje opstruira normalno otjecanje urina. Primjenjuje se kod prostata do 80 ccm (maksimalno 100 ccm ako je iskusan operater). Rizici zahvata su retrogradna ejakulacija (do 75%), impotencija (5-10%), te inkontinencija (<1%).

Transuretralna incizija prostate (TUIP) se primjenjuje kod manjih uvećanja prostate i skleroze vrata mjehura. Često pacijenti s izraženim simptomima i manjom prostatom imaju hiperplaziju stražnje komisure, tkz. visok vrat mjehura. Zahvat je nešto brži i poštedniji od TURP-a te je i rizik retrogradne ejakulacije manji (25%). Tijekom zahvata se učine dvije incizije kojima se započne netom ispod ureteralnih ušća prema veromontanumu.

U novije vrijeme se primjenjuju i endoskopski zahvati uz pomoć lasera (eng. transurethral laser-induced prostatectomy - TULIP). Prednost korištenja lasera je mali gubitak krvi, a nedostaci su cijena opreme i nedostatak tkiva za patohistološku analizu.

Koriste se i razvijaju i druge minimalno invazivne tehnike kao što su transuretralna iglena ablacija prostate (eng. transurethral needle ablation –TUNA), hipertermija tkiva prostate mikrovalovima (eng. transurethral microwave therapy – TUMT), ultrazvučni valovi visokog intenziteta (eng. high-intensity focused ultrasound – HIFU), intrauretralni stentovi i transuretralna balonska dilatacija prostate, no navedene metode nisu u toliko širokoj primjeni kao što su TURP i korištenje lasera.

Zaključak

Zbog sve starije populacije u razvijenom svijetu BPH će i dalje biti značajan predmet interesa medicinske struke i farmaceutske industrije s ciljem postizanja bolje kontrole bolesti i poboljšanja svakodnevnog funkcioniranja.

Literatura

1. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS i sur. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol 1988;12:897-906.

2. Lepor H, Williford WO, Barry MJ i sur. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 1996;8:533-9.

3. Lepor H. Alpha blockers for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2007;9:181-90.

4. Giuliano F, Rouprêt M, Doridot G i sur. Effects of phosphodiesterase type 5 inhibitors on lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Prog Urol 2013;23:283-95.

5. Sanda MG, Beaty TH, Stutzman RE i sur. Genetic susceptibility of benign prostastic hyperplasia. J Urol 1994;152:115-9.

6. McNeal J. Pathology of benign prostatic hyperplasia. Insight into etiology. Urol Clin North Am 1990;17:477-86.

7. Untergasser G, Madersbacher S, Berger P. Benign prostatic hyperplasia: age-related tissue-remodeling. Exp Gerontol. 2005;40(3):121-8.