Članak ima za cilj potaknuti nova promišljanja i nova istraživanja imunoreakcija u sindromu kroničnog prostatitisa te potencijalnog imunomodulatornog učinka antibiotika

Dok postoje ograničena istraživanja o ulozi proupalnih citokina i receptora sličnih Tollu (TLR4) u imunopatogenezi sindroma kroničnog prostatitisa, gotovo se ništa ne zna o ostalim čimbenicima (npr. metaloproteinazama) koji mogu utjecati na razvoj kronične upale, ali i posljedični razvoj karcinoma. Ne postoje ni studije koje bi pokazale imunomodulatorni učinak antibiotika (makrolidi, kinoloni, tetraciklini) koje rabimo u liječenju sindroma kroničnog prostatitisa, a za koje znamo iz drugih studija da mogu imati važnu imunomodulatornu ulogu. Ovaj članak ima za cilj potaknuti nova promišljanja i nova istraživanja imunoreakcija u sindromu kroničnog prostatitisa te potencijalnog imunomodulatornog učinka antibiotika koje rabimo u liječenju ovog sindroma.

Uvod

Još se vrlo malo zna o imunobiologiji prostate, kao i o imunoreakcijama koje se javljaju tijekom sindroma kroničnog prostatitisa te o njihovoj ulozi u razvoju karcinoma prostate. Iako su brojne kliničke studije pokazale značajnu učinkovitost antimikrobnih lijekova u liječenju sindroma kroničnog prostatitisa, praktično se ništa ne zna o imunomodulatornim učincima makrolida, kinolona i tetraciklina u sindromu kroničnog prostatitisa. Ovaj članak ima za cilj potaknuti nova promišljanja i nova istraživanja imunoreakcija u sindromu kroničnog prostatitisa te potencijalnog imunomodulatornog učinka antibiotika koje rabimo u liječenju ovog sindroma.

Građa prostate

Centralna zona zauzima 25% prostate i kroz nju prolazi ejakulacijski vod. Centralna je zona najčešće zahvaćena upalnim procesom koji se najčešće manifestira kao prostatitis.

Za bolje razumijevanje imunoreakcija koje će biti opisane u ovom članku važno je podsjetiti se na građu prostate. Periferna zona prostate koja čini oko 70% volumena prostate jest zona u kojoj nastaje najveći postotak karcinoma prostate. Centralna zona zauzima 25% prostate i kroz nju prolazi ejakulacijski vod. Centralna je zona najčešće zahvaćena upalnim procesom koji se najčešće manifestira kao prostatitis. Prijelazna zona koja obuhvaća 5% prostate najčešće je zahvaćena benignom hipertrofijom. Ovaj dio prostate sastoji se od dva lateralna lobusa s periuretralnim žlijezdama. U ovoj se zoni pored benigne hipertrofije javlja i oko 25% svih adenokarcinoma. Prednji dio prostate uglavnom je građen od fibromuskularnog tkiva bez glandularnih struktura (1). Histološki se prostata sastoji od strome i epitela. U stromi nalazimo glatke mišićne stanice, fibroblaste i endotelne stanice, dok su sekretorne, bazalne i neuroendokrine stanice epitelne stanice. Kolumnarne su sekretorne stanice visoke s blijedom ili prozirnom citoplazmom, a boje se pozitivno na specifični prostatični antigen (PSA). Bazalne stanice slabije su diferencirane nego sekretorne stanice i ne produciraju PSA ni druge sekrete. Neuroendokrine stanice su nepravilno distribuirane više kroz duktus i dijelom kroz acinuse (2).

Imunoreakcije u sindromu prostatitisa

Prema trajanju kliničkih simptoma prostatitis je akutan ako simptomi traju kraće od tri mjeseca, odnosno kroničan ako su simptomi prisutni tri mjeseca ili duže.

Sindrom prostatitisa česta je bolest i treba ga razlikovati od infekcija donjeg urinarnog trakta.  Čest je razlog posjeta liječnicima opće prakse i urolozima. Može se prezentirati kao akutna bakterijska infekcija ili može biti kroničan. U praksi se dijagnoza prostatitisa postavlja na osnovi anamnestičkih podataka i kliničke obrade, no ne postoje specifični klinički ili laboratorijski testovi koji će ciljano potvrditi dijagnozu.Veliki broj bolesnika osjeća simptome i boluje od prostatitisa godinama. Na žalost, još se vrlo malo zna o patofiziologiji prostatitisa i imunobiologiji prostate tijekom akutnog ili kroničnog prostatitisa. Optimalno liječenje ovih bolesnika također je upitno (3).

National Institute of Health SAD-a (NIH) donio je 1995. g. novu klasifikaciju sindroma prostatitisa (4) koja razlikuje: akutni bakterijski prostatitis, kronični bakterijski prostatitis, upalni i neupalni oblik sindroma kronične zdjelične boli s nedokazanom infekcijom i asimptomatski upalni prostatitis. Prema trajanju kliničkih simptoma prostatitis je akutan ako simptomi traju kraće od tri mjeseca, odnosno kroničan ako su simptomi prisutni tri mjeseca ili duže (4).  

Upalni procesi prate sve infekcije i značajan su čimbenik imunopatogenetskih mehnizama različitih akutnih i kroničnih infektivnih bolesti. Upalu karakteriziraju njezini makroskopski glavni simptomi: crvenilo (rubor), toplina (calor), bol (dolor), oteklina (tumor) i smetnje u funkciji (functio laesa), a sastoji se od slijeda dinamičnih procesa, vaskularnih, neuroloških, humoralnih i celularnih, koji se zbivaju lokalno, na mjestu oštećenja tkiva, a nastaju gotovo pri svakoj imunoreakciji. Kronična upala može biti nastavak akutne upale ili rezultat kontinuiranog odgovora na strano tijelo ili perzistenciju mikroorganizma. Značajke kronične infekcije jesu: unutar 24-48 h uključuje infiltraciju mononuklearnim upalnim stanicama (makrofagi, plazma-stanice, limfociti, katkad eozinofili). Može uključivati i proliferaciju fibroblasta i malih krvnih žila (angiogeneza). Često rezultira fibrozom, a može dovesti do oštećenja tkiva i gubitka funkcije (5).

U nastavku teksta bit će analizirani čimbenici imunoreakcija koji bi prema dosadašnjim vrlo ograničenim spoznajama mogli imati ulogu u upalnim procesima prostate.

Receptori slični Tollu i sindrom prostatitisa

Receptori slični Tollu nakon vezanja za produkte različitih mikroorganizama pokreću cijelu kaskadu unutarstaničnih mehanizama koji vode ekspresiji gena za upalne medijatore i produkciji kemokina i citokina koji posreduju u inicijaciji imunoreakcija na patogene.

Epitelne stanice imaju važnu ulogu u prirođenoj imunosti, u prvom redu kao anatomska barijera, ali i kao stanice sposobne lučiti neke antimikrobne supstancije pri oštećenju. Epitelne su stanice sposobne i prepoznati neke bakterijske produkte preko receptora (PRR, od engl. „pattern recognition receptor") za prepoznavanje molekula koje su zajedničke brojnim mikroorganizmima (PAMP, od engl. „pathogen-associated molecular patterns"). Među te receptore spadaju i receptori slični Tollu (TLR, od engl. „Toll-like receptors"), koji su među ključnim komponentama prirođene imunosti i nalaze se u prvom redu na stanicama koje prezentiraju antigen, unutar stanične membrane ili endosoma. TLR nalazimo i u vertebratima i u nevertebratima i među najstarijim su konzerviranim komponentama imunosnog sustava. Ovi receptori nakon vezanja za produkte različitih mikroorganizama pokreću cijelu kaskadu unutarstaničnih mehanizama koji vode ekspresiji gena za upalne medijatore i produkciji kemokina i citokina koji posreduju u inicijaciji imunoreakcija na patogene (6).

Vrlo malo ima podataka o ekspresiji TLR-a u urogenitalnom traktu muškarca, osobito u prostati. U bolesnika s akutnim ili kroničnim bakterijskim prostatitisom nerijetko su uzročnici infekcija gram-negativne bakterije (E. coli, Klebsiella, Enterobacteria, Proteus i Serratia). TLR4, koji prepoznaje lipopolisaharid (LPS), pa prema tomu i generalno gram-negativne bakterije mogao bi imati važnu ulogu u nespecifičnoj imunosti u prostati. Epitelne stanice prostate konstitutivno eksprimiraju TLR4 i CD14 mRNK, a moguća je i transkripcija TLR2, što znači da bi ove stanice mogle prepoznati više komponenata različitih patogena. TLR4, TLR2 i CD14 mogu se detektirati intracelularno, što ovim stanicama vjerojatno omogućava adekvatno vezanje za LPS gram-negativnih bakterija (6).

Nakon vezanja dolazi do signalne kaskade i aktivacije nuklearnog faktora kappa-B (NF-κB) i posljedične produkcije dušikova oksida (NO) i brojnih kemokina. Na taj način epitelne stanice prostate vrlo vjerojatno igraju važnu ulogu u nespecifičnoj imunosti i inicijaciji upalnog odgovora na infekciju (6). Na mišjem je modelu in vivo i ex vivo pokazano da aktivacija NF-κB u prostati rezultira migracijom leukocita iz kapilara prostate u stromu s posljedičnim nakupljanjem mononuklearnih stanica, što govori o važnoj ulozi NF-κB u razvoju upalnih procesa u prostatitisu (7).

Nedavna studija govori i o mogućoj ulozi TLR-a u imunoreakcijama tijekom prostatitisa uzrokovanog klamidijama. Iako klamidije nerijetko mogu uzrokovati prostatitis, gotovo da nema značajnijih podataka o imunopatogenetskim mehanizmima prostatitisa uzrokovanog ovim patogenom. U spomenutoj studiji analizirane su imunoreakcije nakon infekcije epitelnih stanica prostate Chlamydijom muridarum. Nakon infekcije stanica zabilježena je povišena ekspresija različitih citokina i kemokina odgovornih za regrutaciju i lokalnu aktivaciju upalnih stanica. Štoviše, epitelne stanice prostate eksprimirale su i značajnu razinu TLR4, TLR2, CD14 i adaptorske molekule MyD88 (od engl. „Myeloid differentiation primary response gene 88") za koju je pokazano da stupa u interakciju s TLR4. MyD88 specifično je detektirana u blizini bakterijskih inkluzija, što sugerira i posljedičnu unutarstaničnu aktivaciju TLR-a i signalnu kaskadu kao odgovor na infekciju klamidijama (8).

Interleukini, kemokini i sindrom prostatitisa

Ne treba zanemariti moguću ulogu upalnih procesa tijekom sindroma kroničnog prostatitisa i razvoja karcinoma prostate. Nije novo da kronični upalni procesi mogu dovesti do razvoja karcinoma.

Citokini i kemokini maleni su solubilni proteini koje produciraju leukociti i brojne druge stanice tijekom različitih imunoreakcija uključujući i upalu.

Različiti citokini mogu imati sličan učinak, a također mogu stimulirati produkciju drugih citokina. Mogu imati proupalni i protuupalni učinak i snažno regulirati imunoreakcije u našem organizmu. U proupalne citokine ubrajamo: faktor tumorske nekroze alfa (TNF-a), interleukine (IL)-1, IL-6, CXCL8 (IL-8), koji u stvari spada među kemokine i interferon gama (IFN-g). Njihova je uloga u promociji upalnih imunoreakcija. Protuupalni citokini su: IL-10, IL-1RA, koji sudjeluju u supresiji upalnih imunoreakcija, reparaciji i regeneraciji tkiva, dok regulatornu ulogu (promocija stanične proliferacije i diferencijacije, regulacija stanica imunosnog odgovora uglavnom limfocita i makrofaga) imaju: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i IL-7. Općenito, ravnoteža između proupalnih i protuupalnih citokina odgovorna je za razvoj upale i oštećenja tkiva (9).

Glavna uloga kemokina jest njihovo djelovanje kao kemoatraktanata koji potiču migraciju stanica. Neki od njih usmjeravaju stanice prema stanicama koje prezentiraju antigen u limfnim čvorovima i nazivamo ih homeostatskim kemokinima. Kemokini također mogu sudjelovati u procesu angiogeneze, maturaciji stanica te, kao što je već spomenuto za CXCL8, mogu imati proupalno djelovanje. Dijelimo ih u četiri skupine prema razmaku između prva dva cisteina: CC-, CXC-, C- i CX₃C-kemokine (10).

U bolesnika s kroničnim bakterijskim prostatitisom, sindromom kronične pelvične boli, ali i asimptomatskom upalnom prostatitisu, pokazane su povišene razine CXCL-8 u eksprimatu prostate (11). Daljnja istraživanja uloge različitih citokina i kemokina pokazala su da bi CXCL8, mjeren u ejakulatu bolesnika sa sindromom kroničnog prostatitisa, mogao biti među najboljim prediktivnim nespecifičnim markerima razvoja kronične upale. Pored CXCL8, u ejakulatu bolesnika sa sindromom kroničnog prostatitisa nađene su značajno povišene vrijednosti niza drugih citokina: IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-10, IL12p50 i kemokina: CCL1, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22 (12). U studiji Paulisa i suradnika pokazane su također povišene vrijednosti IL-6 i CXCL8 u ejakulatu i eksprimatu prostate u bolesnika sa sindromom kroničnog prostatitisa, kao i njihova korelacija sa simptomima prostatitisa (13). Pored spomenutih citokina u studiji Millera i suradnika nađene su povišene vrijednosti IFN-g, IL-2 i IL-10 u ejakulatu bolesnika sa sindromom kronične pelvične boli, gdje je IL-10 pozitivno korelirao s jačinom bolnosti. Iz ovih nekoliko studija jasno se vidi da brojni proupalni citokini i kemokini, ali i protuupalni i regulatorni citokini mogu imati ulogu u imunopatogenezi sindroma prostatitisa (14). Koja je međutim njihova stvarna uloga i funkcija u ovoj složenoj mreži i interakciji tijekom sindroma kroničnog prostatitisa ostaje da se vidi u nekim budućim studijama.

Svakako ne treba u ovoj priči zanemariti moguću ulogu upalnih procesa tijekom sindroma kroničnog prostatitisa i razvoja karcinoma prostate. Nije novo da kronični upalni procesi mogu dovesti do razvoja karcinoma. Upalne stanice i njihovi medijatori prisutni su u okolini vjerojatno svih tumora bez obzira na njihov uzrok, a ovo je zapažanje potaknulo istraživanje genske povezanosti neoplastične transformacije i upale. Štoviše, nedavna su istraživanja pokazala da onkogeni orkestriraju produkciju proupalnih medijatora. Prema nekim studijama tumori potiču konstantan priljev mijelomonocita koji su ključni u orkestriranju upale vezane s tumorogenezom, subverzijom adaptivnih imunoreakcija, angiogenezom, remodeliranjem strome i stvaranjem metastaza (15, 16).

Literatura

1. http://urologymatch.com/ProstateAnatomy.htm
2. McNEAL JE. Normal histology of the prostate. Am J Surg Pathol 1988;12:619-33.
3. ŠKERK V, ŠTIMAC G, KRAUS O. Suvremeno liječenje sindroma prostatitisa. Medix 2011;17:134-8.
4. KRIEGER JN, NYBERG L Jr, NICKEL JC. NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA. 1999;282:236-7.
5. MARKOTIĆ A, CVETKO KRAJINOVIĆ L. Protuupalno djelovanje antibiotika. Infektol glasnik 2011;31:41-8.
6. GATTI G, RIVERO V, MOTRIH RD, MACCIONI M. Prostate epithelial cells can act as early sensors of infection by up-regulating TLR4 expression and proinflammatory mediators upon LPS stimulation. J Leukoc Biol 2006;79:989-98.
7. VYKHOVANETS EV, SHUKLA S, MacLENNAN GT, OLENA V, VYKHOVANETS OV, BODNER DR, GUPTA S. IL-1-induced post-transition effect of NF-kappa B provides time-dependent wave of signals for initial phase of intraprostatic inflammation. Prostate 2009;69:633-43.
8. MACKERN-OBERTI JP, MACCIONAI M, CUFFINI C, GATTI G, RIVERO VE. Susceptibility of prostate epithelial cells to chlamydia muridarum infection and their role in innate immunity by recruitment of intracellular Toll-like receptors 4 and 2 and MyD88 to the inclusion. Infect Immun 2006;74:6973-81.
9. MANTOVANI A, GARLANDA C, LOCATI M, RODRIGUEZ TV, FEO SG, SAVINO B, VECCHI A. Regulatory pathways in inflammation. Autoimmun Rev. 2007;7:8-11.
10. BONECCHI R, GALLIERA E, BORRONI EM, CORSI MM, LOCATI M, MANTOVANI A. Chemokines and chemokine receptors: an overview. Front Biosci. 2009;14:540-51.
11. HOCHREITER WW, NADLER RB, KOCH AE, CAMPBELL PL, LUDWIG M, WEIDNER W, SCHAEFFER AJ. Evaluation of the cytokines interleukin 8 and epithelial neutrophil activating peptide 78 as indicators of inflammation in prostatic secretions. Urology 2000;56:1025-9.
12. PENNA G, MONDAINI N, AMUCHASTEGUI S i sur. Seminal plasma cytokines and chemokines in prostate inflammation: interleukin 8 as predictive biomarker in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and benign prostatic hyperplasia. Eur Urology 2007;51:524-33.
13. PAULIS G, CONTI E, VOLIANI S, BERTOZZI MA, SARTESCHI ML, FABRIS FM. Evaluation of the cytokines in genital secretions of patients with chronic prostatitis. Arch Ital Urol Andol 2003;75:179-86.
14. MILLER LJ, FISCHER KA, GORALNICK SJ i sur. Interleukin-10 levels in seminal plasma: implications for chronic prostatitis-chronic pelvic pain syndrome. J Urol 2002;167:753-6.
15. GERMANO G, ALLAVENA P, MANTOVANI A. Cytokines as a key component of cancer-related inflammation. Cytokine 2008;43:374-9.
16. PORTA C, LARGHI P, RIMOLDI M, TOTARO MG, ALLAVENA P, MANTOVANI A, SICA A. Cellular and molecular pathways linking inflammation and cancer. Immunobiology 2009;214:761-77.