Uvod

Karakteristika karcinoma mokraćnog mjehura je velika sklonost recidiviranju. Gotovo 70% površinskih karcinoma recidivira, a 25% progredira u invazivniji oblik unutar 5 godina od transuretralne resekcije. Intravezikalna kemoterapija i imunoterapija je stoga važan dio liječenja nakon operativnog liječenja karcinoma koji ne zahvaćaju muskularni sloj. Cilj joj je prevenirati rekurenciju i progresiju površinskih karcinoma.

Karcinom mokraćnog mjehura je svjetski zdravstveni problem. Zauzima deveto mjesto po učestalosti među svim karcinomima, a posljednjih godina je zabilježen i porast incidencije. U 2008. godini procijenjena je pojavnost od 368,300 novih slučajeva (1). Omjer incidencije kod muškaraca i žena je oko 4:1, a kao glavni rizični faktor ističe se pušenje i izlaganje industrijskim kemikalijama, posebice aromatskim aminima.

Pacijenti se obično javljaju s intermitentnom bezbolnom mikro- ili makrohematurijom, uz ponekad prisutno učestalo mokrenje, dizuriju i nikturiju. Dijagnostika, kao i praćenje se zasniva na ultrazvučnom pregledu, cistoskopiji i citologiji urina. U razvoju su i jednostavniji 'komercijalni' urinarni testovi za detekciju tumorskih stanica.

Standardni kirurški zahvat za pacijente s površinskim karcinom mokraćnog mjehura je transuretralna resekcija. Patohistološki se najčešće radi o karcinomima prijelaznog epitela koji su površni, ne zahvaćaju muskularni sloj, dobro su diferencirani i papilarno urastaju prema lumenu. Manji broj karcinoma, njih oko 30%, spada u mišićno invazivne, te su agresivnijeg ponašanja.

Općenita karakteristika karcinoma mokraćnog mjehura je velika sklonost recidiviranju. Gotovo 70% površinskih karcinoma recidivira, a 25% progredira u invazivniji oblik unutar 5 godina od resekcije (2). Intravezikalna kemoterapija i imunoterapija je stoga važan dio liječenja nakon transuretralne resekcije karcinoma koji ne zahvaćaju muskularni sloj. Cilj joj je prevenirati rekurenciju i progresiju površinskih karcinoma.

Intraveziklana terapija

Intravezikalna imunoterapija (BCG) u odnosu na intravezikalne kemoterapeutike više smnjauje stopu recidiviranja karcinoma mokraćnog mjehura. BCG terapija također smanjuje i progresiju, odnosno invaziju u muskularni sloj.

Mokraćni mjehur je organ pogodan za primjenu lokalne terapije. Mokraćna cijev omogućava laku aplikaciju terapeutskog agensa do mokraćnog mjehura obloženog urotelom koji stvara djelomičnu barijeru apsorpciji molekula lijeka u sistemsku cirkulaciju. Glavni cilj intravezikalne terapije je eradicirati postojeće ili rezidualne tumorske stanice mehanizmom citoablacije ili imunostimulacije (3). Danas se primjenjuju dva osnovna postupka: intravezikalna kemoterapija i imunoterapija. Iako utječu na odgađanje rekurencije, te progresije karcinoma, cjelovit mehanizam njihovog djelovanja i dalje nije razjašnjen.

Imunoterapija nasuprot kemoterapiji

Imunoterapija s bacilom Calmette-Guerin (BCG) je postala zlatni standard intravezikalne terapije. BCG, kao atenuirano cjepivo protiv tuberkuloze, provocira imunološki odgovor nakon instalacije u mokraćni mjehur. Iako je mehanizam djelovanja nerazjašnjen, pretpostavka je da dolazi do kaskade imunomodulirajućih procesa koji rezultiraju pojačanom aktivnošću 'natural killer' stanica. Imnuterapija je uspješna ne samo kod neinvazivnog karcinoma prijelaznoge epitela, nego i kod karcinoma in situ (CIS). Aplicira se jednom tjedno kroz 6 tjedana, te potom terapija održavanja kroz 3 godine. Pacijent je zamoljen da ne mokri 2 sata nakon svake instalacije BCG-a, kako bi se ostvario puni terapijski efekt.

Intravezikalna kemoterapija

Intravezikalna kemoterapija podrazumjeva loklanu primjenu kemoterapeutika: dksorubicin, mitomicin, epirubicin, thiotepa i drugih. Meta analize su pokazale podjednaku učinkovitost opisanih tvari, bez superiornosti niti jednog od navedenih (4). Prepostavljeni efekt je inhibicija sinteze DNA. Više je predloženih protokola aplikacije. Najčešća je tjedna instalacija kroz 6 tjedana. Često se aplikacija kombinira s hipertermijom, grijanjem kemoterapeutika pred samu aplikaciju, kako bi se postigla veća efikasnost u eradikaciji tumorskih stanica. Bitno je istaknuti da i jednokratna aplikacija kemoterapeutika unutar 12 sati nakon transuretralne resekcije znatno smanjuje rekurenciju tumora (5).

Imunoterapija u odnosu na kemoterapeutike više smanjuje stopu recidiviranja karcinoma mokraćnog mjehura (6). Uz navedeno, BCG terapija smanjuje i progresiju (invaziju u muskularni sloj). Iako je BCG jeftinija i efikasnija terapija, ima veću toksičnost u odnosu na kemoterapiju. Cistitičke smetnje mokrenja razvije većina pacijenata. Rjeđa sistemska nuspojava je febrilitet, opća slabost i bol u zglobovima. Obzirom na sve navedeno, pažljiva selekcija pacijenata je nužna pri odabiru liječenja. Pri odabiru posebice treba odvagati stanje pacijenta, kao i efikasnost i toksičnost terapije. U takvoj procjeni kao pomoćno sredstvo se koristi svrstavanje pacijenata u rizične skupine.

Opće smjernice adjuvantne imuno/kemoterapije

Klinički prediktorni znakovi za rekurenciju i progresiju nakon transuretralne reksecije karcinoma su veličina i brojnost tumora, te gradus, odnosno patohistološki nalaz. Bitan znak brze progresije je i pojava tumora na prvoj kontrolnoj cistoskopiji nakon transuretralne resekcije. Na temelju tih znakova mogu se izdvojiti tri grupe pacijenata.

I) Manji broj spada u skupinu niskog rizika, te ima relativno 'benigni' oblik karcinoma s manjom stopom rekurencije. U takvom slučaju jednokratna primjena kemoterapeutika znatno smanjuje recidiviranje u prvih nekoliko godina.
II) Najveća skupina pacijenta razvijaju česte površinske recidive, ali bez progresije. Označavamo ih kao srednje-rizičnu skupinu. U takvim slučajevima je nakon resekcije karcinoma indicirana adjuvantna intravezikalna kemo/imunoterapija.

III) Treća, manja skupina pacijenata ima karcinome sklone progresiji unatoč intravezikalnom tretmanu. U takvoj visoko-rizičnoj skupini indicirana je primjena BCG terapije. (7)

Pojava agresivnijeg ponašanja karcinoma i prodora duboko ili kroz stijenku mokraćnog mjehura, unatoč cjelovitom prethodnom liječenju, zahtjeva obično radikalnu cistektomija sa diverzijom urina. Terapijska mogućnost je i radioterapija, sama ili u kombinaciji sa kemoterapijom.

Zaključak

Liječenje površinskih karcinoma mokraćnog mjehura počiva na transuretralnoj resekciji. Važan nastavak liječenja nakon operativnog zahvata je intravezikalna imunoterapija ili kemoterapija, prvenstveno zbog visoke stope recidiviranja kao i progresije karcinoma mjehura. U neinvazivnih karcinoma nižeg stupnja indicirana je instalacija kemoterapeutika. U karcinoma višeg stupnja kao i za karcinome in situ indicirana je terapija BCG. Osim što smanjuje stopu recidiva, BCG usporava i progresiju karcinoma.

Literatura

(1) Jemal A, Bray F i sur., Cancer statistics, 2011, CA Cancer J clin 2011; 61(2):69-90
(2) Schenk-Braat E.A, Bangma C.H, Immunotherapy for superficial bladder cancer, Cancer Immunol. Immunother. 2005; 54:414-423
(3) Shen Z, Shen T i sur., Intravesical Treatments of Bladder Cancer: Review, Pharm Res 2008; 25(7):1500-1510
(4) Malkowicz S.B, The role of intravesical chemotherapy in the treatment of bladder cancer; Textbook of Bladder Cancer, Lerner S.P, Schoenberg M, Sternberg C, Informa Healthcare; 2006: 335-340.
(5) Ueda K, Sakagami H, Masui Y, Okamura T, Single instillation of hydroxypropylcellulose-doxorubicin as treatment for superficial bladder carcinoma, Cancer Chemother Pharmacol, 1994; 35(suppl):S81-S83
(6) Lamm DL, Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer, Urol Clin North Am 1992; 19(3):573-80
(7) A.G van der Heijden, J.A Witjes, Intravesical Chemotherapy: An Update - New Trends and Perspectives, EAU Update Series 2003; 1:71-79