Ondansetron, antagonist 5HT-3 receptora može imati povoljne učinke obzirom na povećane razine serotonina u kolestazi

Osnova zbrinjavanja pruritusa je pravilno liječenje osnovne bolesti.
U bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom u sprječavanju pojave svrbeža ključna je učinkovita dijaliza s biokompatibilnim membranama, liječenje popratne anemije i poremećaja u metabolizmu minerala i dvovalentnih iona (1).
Preparati obogaćeni urejom i lipidima iz shea (karite) maslaca, koži vraćaju izgubljenu vlažnost. Urea se naziva i prirodnim ovlaživačem kože, a shea maslac bogat je nezasićenim masnim kiselinama, bjelančevinama, vitaminima A i E. Nerafiniran sadrži cimetnu kiselinu koja ima zaštitno djelovanje protiv UV zračenja. Ima protuupalno i umirujuće djelovanje.
Ohrabrujući su rezultati u istraživanju semi-esencijalne aminokiseline L-arginina, u liječenju suhe kože i pruritusa u bolesnika na hemodijalizi.
UVB fototerapija smanjuje broj mastocita u koži, te snižava razinu vitamina A i fosfata (2, 3).
Aktivirani ugljen sprječava apsorpciju zasad nepoznatog pruritogena.
Agensi koji vežu fosfate otklanjaju hiperfosfatemiju kao etiološki čimbenik u nastanku pruritusa. Sistemska primjena antihistaminika nema značajnijih učinaka.
U liječenju pruritusa u kolestazi, koristi se peroralno primijenjen naltrekson koji je učinkovit i dobro se podnosi. Nalmefen je snažan opioidni antagonist, dugog poluvijeka u plazmi. Pogodan je za dugotrajnu peroralnu primjenu. Uklanja svrbež, malaksalost i smanjuje plazmatske koncentracije bilirubina.
Anion izmjenjivačke smole, kolestiramin i kolestipol, priječe enterohepatičku recirkulaciju žučnih kiselina. Lijekovi koji induciraju jetrene enzime, poput rifampicina ili fenobarbitona imaju povoljan učinak. Rifampicin je dokazano siguran lijek u oboljelih od primarne bilijarne ciroze (4).
Ondansetron, antagonist 5HT-3 receptora može imati povoljne učinke obzirom na povećane razine serotonina u kolestazi (5). Kontrandiciran je u trudnica.
Za ublažavanje svrbeža zbog intrahepatalne kolestaze u trudnoći uspješno se koriste ursodeoksikolna kiselina i kolestiramin, a nakon 37. tjedna trudnoće indiciran je porođaj. Ursodeoksikolna kiselina natječe se sa žučnim kiselinama, za intestinalnu apsorpciju. Smanjuje razinu endogenih žučnih kiselina. Smanjuje i ekspresiju HLA I i HLA II antigena na hepatocitima i tako inhibira aktivaciju i degranulaciju eozinofila. Poboljšava fetalni ishod.
U policitemiji svrbež mogu ublažiti sistemske fototerapije PUVA i UVB.
PUVA je primjena fotosenzibilizirajuće tvari psoralena i UV-A zračenja, koji se kovalentno vežu, na staničnu DNA, čime usporavaju proliferaciju epidermalnih stanica.
Lijek izbora, u liječenju mastocitoza, su antagonisti H1 receptora (hidroksizin) ili antagonisti H2 receptora (ranitidin), koje je moguće zajedno primjenjivati. Povoljno djeluju na napade crvenila i svrbež. H2 antagoniste moguće je kombinirati sa stabilizatorima membrane mastocita (ketotifen) .
Moguće je primijeniti kortikosteroide oralno ili intralezionalno koji će smanjiti infiltrate mastocita u koži.

Liječenje refrakternog kolestatskog pruritusa

Primjena imunosupresiva (prednizona i ciklofosfamida), uz plazmaferezu, otklanja pruritus, te snižava vrijednosti serumskog bilirubina, alkalne fosfataze i antimitohondrijalnih protutijela.

Refrakterni pruritus u kolestatskih bolesti indikacija je za transplantaciju jetre.
Prije postavljanja indikacije za transplantaciju valja ispitati učinkovitost primjene opioidnih antagonista (6).
Peroralno primijenjen naltrekson učinkovito otklanja svrbež. U svrhu prevencije razvoja reakcije slične sindromu ustezanja od opioida prethodno se intravenski primijeni nalokson (7). Naltrekson je siguran lijek koji se dobro podnosi.
Moderan, učinkovit i siguran način zbrinjavanja refrakternog pruritusa u kolestatskim bolestima je tzv. MARS (od engl. Molecular Adsorbent Recirculating System), izvantjelesni sustav koji pomaže ekskretornu hepatalnu funkciju (8).
Humani serumski albumin selektivno adsorbira bilirubin i žučne kiseline. Sustav ujedinjuje dijalizu, filtraciju i adsorpciju, pa služi i kao potpora renalnoj funkciji.
Umanjuje subjektivni osjećaj svrbeža te snižava serumske vrijednosti bilirubina, žučnih kiselina i kreatinina. Dobro se podnosi. Nedostatak je što povoljan učinak traje svega nekoliko dana. U teških oblika kolestaze u trudnoći postupak je koji čuva trudnoću (9).
U oboljelih od primarnog sklerozirajućeg kolangitisa, MARS ima povoljan učinak na refrakterni pruritus, bez promjene laboratorijskih vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije.
Plazmafereza je indicirana u oboljelih od primarne bilijarne ciroze s hiperkolesterolemijom, ksantomatoznom neuropatijom i refrakternim pruritusom. Plazmaferezom se iz krvi otklanjanju imunokompleksi. Učinkovito otklanja malaksalost i svrbež.
Primjena imunosupresiva (prednizona i ciklofosfamida), uz plazmaferezu, otklanja pruritus, te snižava vrijednosti serumskog bilirubina, alkalne fosfataze i antimitohondrijalnih protutijela (10).
U bolesnika s Alagilleovim sindromom i progresivnom familijarnom intrahepatalnom kolestazom, indiciran je tzv. PEBD (od engl. partial external biliary diversion), kirurški postupak kojim se segment jejunuma interponira između žučnog mjehura i abdominalnog zida (11). Žuč se drenira putem stome. Snižava razinu žučnih soli u enterohepatičkoj cirkulaciji i učinkovito otklanja svrbež.
Naposljetku, perfuzija plazme s aktiviranim ugljenom iz krvi uklanja žučne kiseline, a vjerojatno i neki drugi, zasad nepoznati pruritogen.

Liječenje refrakternog pruritusa u hemodijaliziranih bolesnika

Nalfurafin, novi kappa agonist, intravenski primijenjen nakon postupka dijalize učinkovito i sigurno otklanja pruritus (12).
Peroralna primjena gabapentina imala je učinka u skupini bolesnika s pruritusom refrakternim na sistemsku primjenu antihistaminika.
Paratireoidektomija uklanja refraktorni pruritus u hemodijaliziranih bolesnika.

Liječenje refrakternog pruritusa ani

Intrakutana injekcija 0,5 % - tnog metiltionin - klorida, u perianalno područje, jednostavna je i učinkovita metoda uklanjanja pruritusa refrakternog na standardne dijetetsko - higijenske ili kirurške mjere. Jednokratna primjena daje dugotrajne povoljne učinke.
U zbrinjavanju ovog pruritusa učinkovite su i mješavina 1% - tnog metiltionin - klorida, 100 mg hidrokortizona i 1% -tnog lignokaina te intrakutana aplikacija živinog sulfida (13).
Također se primjenjuje 0,006 % -tni kapsaicin, sastojak ljutih crvenih papričica. Djeluje na tvar P i desenzibilizira živčane završetke. Zbog osjećaja pečenja na koži valja prethodno primijeniti podlogu s anestetikom (14).

Liječenje neuropatskog pruritusa

Pristup liječenju neuropatskog pruritusa, interdisciplinaran je i zahtijeva suradnju dermatologa, radiologa, neurologa, neurokirurga i fizijatra.
Lokalno se primjenjuju agensi koji hlade kožu, poput pripravaka s mentolom i kamforom te kapsaicin. Kortikosteroidi se apliciraju topički ili intralezionalno.
Peroralno se primjenjuje gabapentin, antiepileptik indiciran u liječenju neuropatske boli.
Za zbrinjavanje pruritusa zbog postherpetične neuralgije, moguće je postavljanje torakalnog epiduralnog katetera s kontinuiranom infuzijom klonidina i bupivakaina.
Blokiranje ggl. Stellatuma, 0,25 % -tnim bupivakainom, uspješno otklanja svrbež u sklopu postherpetične neuralgije (15).
Povišeni tonus simpatikusa važan je čimbenik u nastanku neuropatskog pruritusa. Nove terapijske metode uključivat će trajnija rješenja poput pulsne radiofrekventne lezije ili kemijske neurolize simpatičkih ganglija. Simpatikoliza je trajno rješenje i u zbrinjavanju refrakternog pruritusa zbog ozljede kralježnične moždine.

Noviji antipruritici

Kanabinoidi

Agonisti kanabinoidnih receptora (dronabinol), moduliraju prijenos osjeta svrbeža i boli. Membranski receptori djeluju na ionske kanale, adenilat ciklazu i otpuštanje neurotransmitera (16).

Kanabinoidi mogu biti indicirani u multiploj sklerozi, služe kao antiemetici uz kemoterapiju i u zbrinjavanju refrakternog pruritusa u različitim stanjima.

Butorfanol

Noviji podaci ukazuju na postojanje neravnoteže između m i k - opioidnog sustava u slučajevima kroničnog generaliziranog pruritusa u upalnim dermatozama i sistemskim bolestima (17). Intranazalna primjena selektivnog kappa agonista butorfanola pokazuje učinkovitost u otklanjanju refrakternog pruritusa.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (paroksetin, fluoksetin) Učinkoviti su u hematoloških malignih bolesti, malignoma GI trakta, pruritusa kao paraneoplastičkog sindroma (18).

Tetraciklički antidepresivi (mirtazapin )

Mirtazapin je antagonist/inverzni agonist 5-HT3 i H1 receptora. Učinkovit je u zbrinjavanju noćnog pruritusa, pruritusa u sklopu limfoma i sistemskih bolesti.

Rekombinantni INF- alfa

Otklanja refrakterni pruritus u oboljelih od policitemije (19).

Botulinum toxin A

Subkutano injiciran toksin otklanja bol i svrbež u sklopu neuralgije trigeminusa.

Zaključak

Svrbež se karakteristično javlja u nekih dermatoza poput atopijskog dermatitisa, urtikarije, psorijaze, alergijskog kontaktnog dermatitisa ili parazitarnih infekcija kože. U starijih osoba uobičajeno se javlja uslijed kseroze i degenerativnih promjena kože. Pruritus se pojavljuje u psihijatrijskim poremećajima poput parazitofobija ili anksiozno-depresivnih poremećaja. U određenog broja pacijenata ostaje nepoznatog uzroka.
Pojava generaliziranog pruritusa bez kutanih promjena može upućivati na postojanje sistemske bolesti.
U bolestima jetre, renalnoj bolesti, endokrinološkim poremećajima, zloćudnim novotvorinama i sindromu stečene imunodeficijencije pojava svrbeža može biti znakom pogoršanja bolesti ili nepovoljnijeg ishoda. U nekim slučajevima može se pojaviti nekoliko godina prije pojave drugih znakova bolesti.
Intenzivno češanje uzrokuje pojavu ekskorijacija na koži, sekundarne bakterijske infekcije te lihenifikaciju kože. Sekundarno nastale promjene mogu navesti na krivi zaključak da je riječ o primarnoj bolesti kože. Zato su u razlučivanju svrbeža zbog bolesti kože i onog zbog sistemske bolesti važni temeljita anamneza, fizikalni pregled te u nejasnim slučajevima laboratorijska i radiološka obrada.
Svrbež je subjektivan osjećaj kojeg je teško izmjeriti. U svrhu objektiviziranja svrbeža u kliničkim istraživanjima koriste se vizualna analogna skala koja mjeri percepciju svrbeža, i mjerenje aktivnosti češanja u jedinici vremena. Dobivene vrijednosti na kraju istraživanja mjerilo su učinkovitosti ispitivanog lijeka.
Intenzivan svrbež postaje čimbenikom stresa koji nepovoljno utječe na kvalitetu života bolesnika.
Poznavanje mehanizama nastanka svrbeža doprinosi boljem zbrinjavanju pruritusa. Istraživanja na području fenomena boli doprinose razjašnjavanju mehanizma nastanka svrbeža u pojedinim internističkim bolestima. Nova saznanja omogućuju uporabu antipruritika koji djeluju specifično, bez utjecaja na osjet boli.
Definitivno zbrinjavanje pruritusa u sistemskim bolestima postiže se pravilnim liječenjem osnovne bolesti.
U zbrinjavanju pruritusa zbog kolestaze uspješno se koriste anion izmjenjivačke smole, induktori mikrosomalnih enzima i antagonisti opioidnih receptora. U intrahepatalnoj kolestazi u trudnoći primjena ursodeoksikolne kiseline poboljšava fetalni ishod.
U refrakternog kolestatskog pruritusa plazmafereza i MARS sustav otklanjanju svrbež i snižavaju razine pruritogenih agenasa u plazmi bolesnika.
U hemodijaliziranih bolesnika s pruritusom važna je redovita topička primjena emolijenata, a sistemski su indicirane uskospektralna UVB fototerapija i antagonisti opioidnih receptora.
Novi modaliteti liječenja neuropatskog pruritusa zbog spinalne ozljede temelje se na blokiranju simpatičkog dijela autonomnog živčanog sustava.
U otklanjanju refraktornog pruritusa, posebice u sklopu malignih bolesti, koriste se paroksetin i mirtazapin.

Literatura

1. Hiroshige, K, Kabashima, N, Takasugi, M, Kuroiwa. Optimal dialysis improves uremic pruritus. Am J Kidney Dis 1995; 25:413
2. Ada, S, Seckin, D, Budakoglu, I, Ozdemir, FN. Treatment of uremic pruritus with narrowband ultraviolet phototherapy: an open pilot study. J Am Acad Dermatol 2005; 53:149
3. Gilchrest, BA, Rowe, JW, Brown, RS i sur. Relief of uremic pruritus with ultraviolet phototherapy. W Engl J Med 1977; 297:13
4. Tandon, P, Rowe, BH, Vandermeer, B, Bain, VG. The efficacy and safety of bile acid binding agents, opioid antagonists, or rifampin in the treatment of cholestasis-associated pruritus. Am J Gastroenterol 2007; 102:1528
5. Schworer H, Hartmann H, Ramadori, G. Relief of cholestatic pruritus by a novel class of drugs : 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists; effectiveness of ondansetron. Pain 1995; 61:33-37
6. Neuberger, J, Jones EA. Liver transplantation for intractable pruritus is contraindicated before an adequate trial of opiate antagonist therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Nov; 13(119:1393-4
7. Jones, EA, Neuberger, J, Bergasa, NV. Opiate antagonist therapy for the pruritus of cholestasis. The avoidance of withdrawal-like reaction. QJM 2002; 95:547.
8. Acevedo Ribo, M, Moreno planas JM, Sanz Moreno C i sur. Therapy for intractable pruritus with MARS. Transplant Proc 2005 Apr; 37(3):1480-1
9. Lemoine M, Reuaux A, Francoz C i sur. Albumin- liver dialysis as pregnancy-saving procedure in cholestatic liver disease and intractable pruritus. World J Gastroenterol. 2008 Nov 14; 14(42): 6572-4
10. Borgeat, A, Wilder-Smith, O, Mentha, G, Huber O. Primary biliary cirrhosis: therapeutic trial using plasma exchange and immunosupression. Preliminary results. Ann Med Interne (Paris). 1988;139 Supp l:322-4
11. Ekinci S, Karnak I, Gurakan F, i sur. Partial external biliary diversion for the treatment of intractable pruritus in children with progressive familial intrahepatic cholestasis: report of two cases. Surg Today 2008.; 38(8):726-30.
12. Kumagai, H, Ebata, T, Takamori K i sur. Effect of a novel kappa-receptor agonist, nalfurafine hydrocloride, on severe itch in 337 haemodialysis patients; a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nephrol Dial transplant, 2009 Nov 19.
13. Botterill, ID, Sagar, PM. Intra-dermal methylene blue, hydrocortisone and lignocaine for chronic, intractable pruritus ani. Colorectal Dis. 2002 Mar;4(2):144-6.
14. Lysy, J, Sistiery-Ittah, M, Israelit, Y, Shmueli, A, Strauss-Liviatan N, Mindrul V, Keret D, Goldin, E. Topical capsaicin- a novel and effective treatment for idiopathic intractable pruritus ani : a randomised, placebo controlled, crossover study. Gut 2003 Sep, 52(9):1323-6.
15. Peterson RC, Patel L, Cubert K. i sur. Serial stellate ganglion blocks for intractable postherpetic itching in a pediatric patient: a case report. Pain Physician. 2009. May-Jun; 12(3):629-32.
16. Rukwied R, Gauter B, Schley M, Konrad C. Cannabinoids-signal transduction and mode of action. Schmerz 2005 Nov; 19(6):528-34.
17. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorphanol for treatment of intractable pruritus. J Am Acad Dermatol. 2006 Mar; 54(3): 524-31.
18. Unotoro J, Nonaka E, Takita N, Suzuki Y. Paroxetine treatment of three cases of cholestatic pruritus due to gastrointestinal malignancy. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 2010 Feb; 107(2)257-62.
19. Finelli C, Gugliotta L, Gamberi B et al. Relief of intractable pruritus in polycythemia vera with recombinant interferon alfa. Am J Hematol. 1993. Aug;43(4):316-8