Putovi širenja bolesti

Karcinom vrata maternice širi se urastanjem u okolno tkivo (per continuitatem), limfogenim i hematogenim putem. Hematogenim putem ovaj karcinom obično metastazira u uznapredovaloj fazi bolesti.

Henriksen je u svojoj studiji iz 1950. godine detaljno opisao način širenja i distribuciju presadnica u žena umrlih od karcinoma vrata maternice. On naglašava: "Pravac širenja i metastaziranja bolesti nije predvidljiv. Širenje tumora na prednja i stražnja parametrija je jednako često kao i širenje na lateralna parametrija. Učinkovita strategija liječenja cervikalnog karcinoma se može razviti samo uz razumjevanje različitih načina i puteva širenja bolesti"(7).

Nekada se vjerovalo da se cervikalni karcinom širi u parametrija per kontinuitatem. Danas znamo da  tumorske stanice prodiru u parametrija preko parametrijskih limfnih prostora. Povećavanje parametrijskih limfnih prostora i spajanje sa susjednim parametralnim limfnim čvorovima (ukupno 2-3) rezultira skvrčavanjem i skraćenjem parametrija koja postaju tvrda i bolna što se može uočiti rektalnim pregledom(1,7).

Limfatički put širenja uključuje primarno regionalne limfne čvorove tzv. prve barijere. To su parametralni, obturatorni, presakralni i limfni čvorovi uz unutarnju ilijakalnu arteriju. Druga zapreka su limfni čvorovi uz zajedničku ilijačnu arteriju, preponski i paraaortalni limfni čvorovi. Ponekad ,doduše rijetko, mogu se naći presadnice bolesti i u supraklavikularnim limfnim čvorovima.

Hematogene metastaze uglavnom se nađu u plućima i mozgu.

Zbrajajući rezultate mnogih studija, učestalost metastaziranja cervikalnog karcinoma u zdjelične i paraaortalne limfne čvorove ovisna je o kliničkom stadiju bolesti i prikazana je tablicom 1(1,2,4,5,6,7,8).

Tablica 1. Učestalost metastaziranja u zdjelične i paraaortalne limfne čvorove.

Klinički stadij bolesti	Pozitivni zdjelični limfni čvorovi (%)	Pozitivni paraaortalni limfni čvorovi (%)
I	15.4	6.3
II	28.6	16.5
III	47.0	28.6

Kirurško-patološko stupnjevanje raka vrata maternice

Međunarodna federacija ginekologa i opstetričara (FIGO- franc. Federation Internationale de Gynecologie et d' Obstetrique) je 1994. godine prihvatila novo kirurško-patološko stupnjevanje raka vrata maternice (Tablica 2.) (9). Utvrditi točan stadij bolesti je vrlo važno, kako zbog predmnijevanog ishoda bolesti, tako i zbog praćenja (follow up) bolesnica. Što je bolest otkrivena u višem stadiju to je i prognoza lošija. Stadij je postao sinonim za prognozu.

Simptomi

Karcinom vrata maternice javlja se najčešće u žena između 40. i 55. godine starosti. To su obično žene niskog socioekonomskog statusa koje su stupile u brak i/ili rodile prije 20. godine života.

Prvi znak bolesti je sukrvavi iscjedak iz rodnice, nevezan uz menstruacijski ciklus. Klasični simptom je povremeno, bezbolno krvarenje ili prljanje (spotting), koje nastupa obično nakon koitusa ili kupanja. Neke bolesnice uz ovo navode i bol te osjećaj nelagode tijekom snošaja. S napredovanjem bolesti krvarenja su češća, obilnija i duže traju. Uz to javljaju se i bolovi u križima, kukovima i natkoljenicama kao rezultat širenja bolesti u zdjelicu. Ovi simptomi su uzrokovani pritiskom na obturatorni i ishijadični živac. U nekih bolesnica javlja se i dizurija (infiltracija prednjih parametrija). Razvoj edema donjih ekstremiteta je rezultat blokade limfatičke drenaže i kompresije zdjeličnih vena. Opstrukcijska uropatija sa znacima hidronefroze uz povišene serumske vrijednosti ureje i kreatinina je karakterističan simptom uznepredovale bolesti. Hematurija i krvarenje iz rektuma se javljaju u preterminalnoj fazi bolesti i obično su praćeni blijedilom, mršavljenjem i znacima karcinomske kaheksije. Uz to nerijetko se javljaju i masivna krvarenja iz rodnice (1,2).

Dijagnozu postavljamo a možebitnu proširenost bolesti određujemo na temelju slijedećih pregleda i pretraga:
• ginekološkog pregleda u spekulima i rektovaginalnog palpacijskog pregleda;
• kolposkopijom i biopsijom sumnjivih dijelova vrata maternice;
• biopsijom s vidljivog tumora vrata maternice;
• endocervikalnom kiretažom (kada karcinom nije vidljiv na površini vrata maternice, a u citološkom obrisku imamo zloćudne stanice);
• ultrazvučnim pregledom zdjelice i trbuha (stanje bubrega, jetre);
• cistoskopijom (prodor u mokraćni mjehur);
• infuzijskom urografijom (ima li znakova opstrukcijske uropatije);
• rektosigmoidoskopijom (prodor u debelo crijevo);
• kompjuteriziranom tomografijom ili, što je bolje, magnetskom rezonancom (utvrđivanje proširenosti bolesti na okolne strukture ili zdjelične i paraortalne limfne čvorove);
• rtg snimkom pluća;
• scintigrafijom skeleta (kada je povišena vrijednost alkalne fosfataze u serumu).
U novije vrijeme u mnogim uglednim klinikama uvodi se kirurško-patološko određivanje stadija (staging) bolesti i to za stadije I i II. Odstranjenje zdjeličnih i paraaortalnih limfnih čvorova i njihova patohistološka pretraga omogućuje korektno stupnjevanje bolesti. Razvojem endoskopske kirurgije (laparoskopska limfadenektomija) ovaj pristup postaje sve prihvatljiviji(1,2,5).

Liječenje

Liječenje karcinoma vrata maternice ovisi o stadiju bolesti a može biti:
• kirurško
• zračenjem
• kemoterapijom
• kombinirano
Izbor liječenja ovisi o kliničkoj procjeni (stadij bolesti), ali i o stavu (algoritam, postupnik) institucije u kojoj se liječenje provodi. U načelu , odluka o izboru i vrsti liječenja donosi se timski. Osim ginekologa u timu su anesteziolog radioterapeut, patolog, citolog a po potrebi i drugi specijalisti (kirurg, urolog). U zadnjem desetljeću svjedoci smo brojnih kontroverzi o izboru liječenja za stadije bolesti I i II. Dok se ginekolozi zalažu primarno za kirurški pristup, radioterapeuti preferiraju primarnu radijacijsku terapiju a potom kiruršku. Rezultati u preživljenju su vrlo slični, ali većina autora navodi prednost primarnog kirurškog liječenja za stadije I i IIa, jer se jedan dio bolesnica može poštedjeti radijacijske terapije. Ovo nije nevažno ukoliko imamo u vidu komplikacije liječenja zračenjem(1-17).
Na tablicama 3 i 4 su prikazani rezultati liječenja karcinoma cerviksa stadija IB i IIA obzirom na izbor primarnog oblika liječenja (18-23).

Iz tablica je vidljivo da nema razlike u preživljenju bez obzira na izbor liječenja (24-27). Međutim mnogi autori navode prednost kirurškog liječenja zbog toga što kirurško liječenje omogućuje :
- korektan kirurško-patološki staging
- čuvanje funkcije jajnika (transpozicija)
- čuvanje funkcije rodnice (transudacijsko vlaženje, gipkost, kalibar)
- korektan «follow up».

Najvažniji prognostički čimbenici karcinoma cerviksa stadija IB i IIA su:
a) veličina tumora
b) dubina invazije u stromu
c) širenje u istmus
d) presadnice u limfne čvorove
Na tablici 5 je prikazan značaj veličine tumora kao važnog prognostičkog čimbenika bez obzira na način liječenja.

Što je invazija u stromu veća to je i preživljenje. Utjecaj dubine invazije u stromu na preživljenje bolesnica liječenih u stadiju bolesti IB prikazano je tablicom 6.

S dubinom invazije u stromu raste i broj limfogenih presadnica u zdjelične i paraaortalne limfne čvorove, ali i invazija tumora u parametrija. Odnos dubine invazije, metastaza u regionalne limfne čvorove i infiltracije parametrija prikazan je tablicom 7.

Širenje tumora u istmus je vrlo nepovoljan prognostički pokazatelj. Prema multicentričnoj analizi Perez-a i Nouguci-ja petogodišnje preživljene bolesnica u stadiju IB je bilo 92,4 %. U bolesnica istog stadija bolesti s širenjem tumora u istmus pet godina je preživjelo svega 53,8 % bolesnica (31,32).
Na preživljavanje bolesnica stadija IB značajno utiče i broj limfogenih presadnica. Petogodišnje preživljenje bolesnica stadija bolesti IB u odnosu na broj pozitivnih limfnih čvorova prikazano je tablicom 8.

Literatura

1. DiSaia PJ, Creasman WT. Clinical Gynecologic Oncology 6 th. ed. St. Louis : Mosby, 2002:p. 53 - 110.
2. Shingleton HM, Orr JW. Cancer of the Cervix 1 th ed. Philadelphia: Lippincott Company, 1995.
3. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Incidencija raka u Hrvatskoj, Bilten br. 21, Zagreb, 2000, str.10-20
4. Jukić S. Patologija ženskog spolnog sustava, 3. Izdanje. Zagreb:AGM;1999;str.85 - 101
5. Markman M, Belinson JL. Expert Consultations in Gynecological Cancers, 1 th. ed. New York, Marcel Dekker, Inc, 1997:p. 379 - 477.
6. Benson RC, Pernoll ML. Handbook of Obstetrics and Gynecology 9 th ed. New York: McGraw-Hill, Inc, 1994:p.515-33.
7. Henriksen E, The dispersion of cancer of the cervix, Radiology 54:812-20,1950
8. Burghardt E, Baltzer J, Tulusan AH, Haas J. Results of surgical treatment of 1028 cervical cancers studied with volumetry, Cancer, 70:648-59,1992.
9. FIGO stagings and classification of cancer of the cervix. In Journal of Epidemiology and Biostatistics. Vol 6 (1);2001: p. 42.
10. Šamija M, Krajina Z, Purišić A. Radioterapija, 1. Izdanje, Zagreb, Nakladni zavod Globus, 1996: str. 11- 177.
11. Wertheim E, Grad H. The extended abdominal operation for carcinoma uteri, American Journal of Obstetrics and Diseases of Woman and Children, 66: 169-80, 1912.
12. Schauta F. Die Operattion des Gebarmutterkrebes mittels das Schuchardt schen Parvaginatschmittes, Monatsschr Geburtshilfe Gynakol,15:133-45,1902.
13. Rutledge FN et al, Youth as a prognostic factor in carcinoma of the cervix: a matched analysis, Gynecol Oncol 44: 123-32, 1992.
14. Meigs J V. Radical hysterctomy with bilateral pelvic limph node dissections. A report of one hundred patients operated on five or more years ago, Am J Obstet Gynecol, 63: 854-60, 1951
15. Childers JM. Pelvic and Paraaortic Lymphadenectomy in Adamson CD, Martin DC.eds. Endoscopic Management of Gynecologic Disease 1 th. ed. Philadelphia, Lippincott-Raven,1996:p. 255-69.
16. Gordon AG, Lewis VB, DeCherney AH.Atlas of the Gynecologic Endoscopy, 2 th. ed. London, Mosby. Wolfe, 1995:107-13.
17. Ćorušić A, Babić D, Ilić-Forko J. Barišić D et al, Analysis of some prognostic parameters in patients with invasive cervical carcinoma in relation to the modality of treatment, In: Pecorelli S,Atlante G, Benedetti-Panici P, Mancuso S, Eds, International Gynecologic Cancer Society, Bologna: Monduzzi editore, 1999:367-70
18. Burghardt E, Pickel H, Haas J, Prognonstic factors and operative treatment of stages IB to IIB cervical cancer, Am J Obstet Gynecol,1987;156:988-99.
19. Christensen A, Lange P, Neilsen E, Surgery and radiotherapy for invasive cancer of the cervix:surgical treatment, Acta Obstet Gynecol;1964:43:59-67.
20. Delgado G,Bundy BN,Fowler WC, A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study; Gynecol Oncol;1989:35:314-23.
21. Hoskins WJ,Ford JH,Lutz MH,Averette HE, Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for the management of early invasive cancer of the cervix, Gynecol Oncol 1976;4:278-88.
22. Lee YN,Wang KL, LIN MH, Radical hysterectomy with pelvic lymph node disection for treatment of cervical cancer: a clinical rewiev of 954 cases, Gynecol Oncol 1989;32:135-43.
23. Van Nagell JR,DePriest PD,Higgins RV,Powell DE, Surgical therapy for cervical cancer, u: Gershenson DM, DeCherney M, Curry SL,ur: Operative gynecology,Philadelphia;WB Saunders Co;1993:271-334
24. Fletcher GH, Cancer of the uterine cervix:Janeway Lecture. Am. J Roentgenol Radium Ther Nucl Med,1971;111:225-36
25. Horiot JC, Pigneux J,Pourquier H, Radiotherapy alone in carcinoma of the intact uterine cervix according to GH Fletcher guidelens:a French Cooperative study of 1383 cases, Int J Radiat Oncol Biol Phys,1988;14:605-34
26. Kottmeier HL,ur:Annual report of the resuslts of treatment in carcinoma of the uterus, vagina and ovary,Vol 15,Stockholm.International Federation of Gynecology and Obsterics,1973.
27. Perez CA,Camel HM,Walz BJ, Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of the uterine cervix:a 20-year experience,Gynecol Oncol;1986;23:127-41
28. Piver MS, Marchetti DL,Patton T, Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy versus radiation therapy for small (3 cm ) stage IB cervical carcinoma , Am J Clin Oncol,1988;11:21-30.
29. Delgado B, Bundy B,Zaino R, Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix:a Gynecologic Oncology Group study, Gynecol Oncol,1990;38:352-41
30. Inoue T,Prognostic significance of the depth of invasion relating to nodal metastases,parametrial extension and cell types,Cancer;1984;54:3035-51.
31. Perez CA,Camel HM, Askin F,Breaux S, Endometrial extension of carcinoma of the uterine cervix:a prognostic factor the may modify staging, Cancer;1981;48:170-78
32. Noguchi H, Shiozawa I,Kitahara T, Uterine body invasion of carcinoma of the uterine cervix as ssen from surgical specimens, Gynecol Oncol,1988;30;173-80