U prošlosti se često koristio droperidol koji je učinkovitiji od proklorperazina ili metoklopramida, međutim radi potencijalnog učinka na prolongaciju QT intervala, Američka uprava za hranu i lijekove (FDA - Food and Drug Administration) je limitirao upotrebu lijeka samo na refraktorne slučajeve. Prometazin ima jači sedativni učinak od drugih medikamenata, a pri intravenskoj primjeni postoji opasnost od vaskularnog oštećenja. Pogodan je ukoliko je sedacija poželjno stanje. Pacijenti koji dobivanju metoklopramid ili proklorperazin se trebaju pratiti radi mogućeg razvoja akatizije koja se može razviti tijekom 48 sati. Ondansetron je učinkovitiji od prometazina, a nije povezan sa akatizijom i sedacijom. Glede učinkovitosti i sigurnosti primjene, ondansetron bi trebao biti lijek prve linije primjene za liječenje mučnine i povraćanja većine pacijenata u hitnoj službi.

Uvod

Mučnina i povraćanje su vrlo česte pojave kod pacijenata koji dođu u hitnu službu, a prema podacima iz Sjedinjenih Američkih Država više je od 4 000 000 pacijenata godišnje koji se jave u hitnu službu radi ovih tegoba. U slučaju mučnine i povraćanja ordiniraju se antiemetici, stoga su oni među propisivanijim lijekovima u ustanovama sa hitnom službom. Iako postoji opsežna literatura o liječenju mučnine i povraćanja, jasnih smjernica glede optimalne primjene antiemetika u kliničkoj praksi još nema.

Patofiziologija

Pristup bolesniku s mučninom i povraćanjem u hitnoj službi se sastoji od dijagnosticiranja etiologije tegoba, hidratacije i korekcije elektrolitskog disbalansa, te ordiniranja antiemetika.

Povraćanje je složen proces koji je koordiniran iz centra lokaliziranom u moždanom deblu. Ovaj centar za povraćanje prima impulse iz kemoreceptorske zone za okidanje, nervusa vagusa, aferentnih splanhničkih živaca, moždanog koteksa i vestibularnog aparata. Receptori ovog područja koji su uključeni u signalni put procesa povraćanja su dopaminski (D2), acetilkolinski (muskarinski, (M), histaminski (H1), te 5-hidroksitriptaminski (5-HT3). Klasifikacija antiemetika se temelji na predominantnom receptoru preko kojega djeluje medikament, međutim većina antiemetika djeluje na više receptora. Pristup bolesniku s mučninom i povraćanjem u hitnoj službi se sastoji od dijagnosticiranja etiologije tegoba, hidratacije i korekcije elektrolitskog disbalansa, te ordiniranja antiemetika.

Učinkovitost i sigurnost u kliničkoj praksi

Droperidol

Prije dolaska antragonista 5-HT3 receptora na tržište poput ondansetrona, najpropisivaniji antiemetici u hitnoj službi su bili droperidol, prometazin, proklorperazin, metolopramid. 2001.g. FDA izdala je upozorenje glede potencijalnog produženja QT  intervala i nastanka torsade de pointes pri abuzusu droperidola. U studijama usporedbe učinkovitosti droperidola sa ostalim entiemeticima, pokazao se učinkovitiji u redukciji mučnine od ostalih, ali sa većom učestalosti akatizije koja se obično javlja tijekom narednih 24 sata, stoga se preporučuje nadzor bolesnika tijekom razdoblja od 24-48 sati, što je gotovo nemoguće izvesti u hitnoj službi. Imajući u vidu sve činjenice trebalo bi ga koristiti kod pacijenata kojima drugi antiemetici nisu učinkoviti. FDA preporučuju EKG-praćenje prije početka liječenja droperidolom te par sata nakon.  

Metoklopramid

Metoklopramid se pokazao učinkovitim u liječenju mučnine i povraćanja povezanim sa gastroparezom glede njegove učinkovitosti na motilitet gornjeg dijela GI trakta. Također je djelotvoran u liječenju akutne migrene udružene sa mučninom. Dosadašnja prospektivna istraživanja o djelotvornosti metoklopramida i proklorperazina nisu pokazala zadovoljavajući učinak u komparaciji sa placebom-fiziološkom otopinom. Međutim, veće doze metoklopramida koje se koriste pri kemoterapiji su učinkovitije od uobičajenih doza.

Fenotiazini

Prema podacima iz američkih bolnica prometazin je među najpropisivanijim lijekovima u hitnoj službi. Porast potrošnje fenotiazina, uključujući prometazin, se najviše može objasniti padom potrošnje droperidola nakon izdavanja upozorenja 2001.g od strane FDA. Istraživanja su pokazala superiornost proklorperazina u odnosu na prometazin glede učinkovitosti na redukciju mučnine i osjećaj olakšanja, dok je prometazin imao jači sedativni učinak. Proklorperazin ima jači učinak na D2 receptore, stoga je incidencija akatizije veća kod ovog lijeka. Godine 2006. Institut za sigurnu primjenu lijekova izdao je upozorenje glede primjene i.v. prometazina, te je navedeno kako dovodi do oštećenja krvne žile na mjestu infuzije dovodeći do nekroze okolnog tkiva. Zabilježeni su i slučajevi amputacije ekstremiteta, kao posljedice učinka ovog lijeka. Prometazin u injekcijskom obliku ima PH od 4-5.5 što dovodi do velike iritacije krvnih žila, a komplikacije su češće kada se primjenjuje nerazrijeđen, dok je najopasniji primijenjen intraarterijski. Glede svih navedenih činjenica prometazin svakako nije lijek prve linije, ali ima prednost ukoliko se želi postići sedacijski učinak.

Antihistaminici

U skupini antihistaminika  dimenhidrinat je učinkovit u redukciji bolova i mučnine povezane sa renalnim kolikama. Antagonisti H1 receptora također se koriste u liječenju mučnine udružene sa vestibularnom disfunkcijom. Ovi lijekovi nisu u prvoj liniji izbora za većinu bolesnika sa mučninom i povraćanjem glede njegova sedativnom učinka kao i nedovoljno dokazane učinkovitosti. Oni imaju ulogu u kombiniranom djelovanju sa antagonistima D2 receptora glede redukcije incidencije akatizije.

Antagonisti serotoninskih receptora

Godine 2006.g. FDA je odobrila primjenu ondansetrona, a dostupnost i primjena su porasle sa smanjenjem cijene. U studijama praćenja učinkovitosti ondansetrona u komparaciji sa prometazinom, oba su pokazala slične rezultate glede redukcije mučnine, međutim ondansetron ima manji sedativni učinak. Glede dobre učinkovitosti, a manje nuspojava ondansetron se može smatrati lijekom prve linije izbora u terapiji mučnine i povraćanja.

Određene skupine pacijenata

Pedijatrijska populacija

Primjena antiemetika u liječenju pedijatrijske populacije u hitnoj službi je prvenstveno promatrana u kontekstu akutnog gastroenteritisa. Iako se ovi lijekovi ne preporučuju u rutinskoj upotrebi kod pacijenata dječje dobi, prvenstveno zbog potencijalnih nuspojava, bilježi se ipak  primjena u kliničkoj praksi. Fenotiazini i metoklopramid mogu dovesti do razvoja ekstrapiramidnih nuspojava djelujući kao antagonisti D2 receptora, stoga je primjena kod djece nepoželjna. Antagonisti H1 receptora imaju sedativni učinak, stoga također nisu lijek izbora. Randomizirana klinička istraživanja upućuju na učinkovitost ondansetrona u redukciji povraćanja u okviru gastroenteriitsa, također potiče oralnu rehidrataciju, smanjuje potrebnu za intravenskom hidratacijom te smanjuje učestalost i duljinu hospitalizacije. Jednokratne doze peroralne formulacije ondansetrona su učinkovite i dobro se podnose, uz minimalne nuspojave. Onansetron je antiemetik izbora kod pedijatrijske populacije.

Hiperemeza u trudnoći

Iako su mučnina i povraćanje česti u trudnoći, graviditetna hiperemeza se javlja kod 0.3-2% slučajeva. Dugotrajne mjere u liječenju mučnine i povraćanja uključuju vitamin B6, antihistaminike, đumbir te antiemetike. Zbog nedovoljnog broja randomiziranih kliničkih istraživanja nema dokaza o superiornosti jednog antiemetika prema drugima u ovoj skupini pacijenata.

Lijekovima inducirana mučnina

Opioidi su među najpropisivanijom skupinom lijekova u hitnoj službi, prema američkim podacima. Profilaktička primjena antiemetika je postala rutinska praksa kod aplikacije opioida, iako je prema rezultatima jednog istraživanja incidencija mučnine od 4.9-9.3%, te je kod više od 75% pacijenata mučnina bila blažeg stupnja. Incidencija povraćanja je niža te iznosi 1.5-2.4%. Randomizirana klinička istraživanja nisu pokazala statistički značajnu razliku između profilaktičke primjene metoklopramida i fiziološke otopine kao placeba. Zbog niske incidencije opioidima inducirane mučnine, nedostatka učinkovitosti profilaktičke terapije, te mogućeg razvoja nuspojava, ne preporučuje se profilakstička primjena  antiemetike već samo u slučaju razvoja mučnine i povraćanja.

Doziranje i primjena antiemetika

Ondansetron

Visoke doze ondansetrona (npr. 24 mg) savjetuju se kod prevencije mučnine i povraćanja povezanih sa kemoterapijom, a ove veće doziranje posljedica je samog patofiziološkog mehanizma  kemoterapijom-inducirane mučnine, što se odnosi na stvaranje slobodnih radikala i otpuštanja 5-HT3 iz enterokromafinih stanica. Ovo je u suprotnosti s postoperativnim mučninama, kod kojih profilaktička doza iznosi samo 4 mg. Randomizirana klinička istraživanja s različitim dozama ondansetrona od 1 mg, 4 mg i 8 mg u liječenju postoperativne mučnine i povračanja, nisu pokazala statistički značajnu učinkovitost glede primijenjenih doza, sugerirajući učinkovitost doza manjih od 4 mg. Za sada nema dokaza da su doze veće od 4 mg učinkovitije, stoga pacijentima u hitnoj službi treba prepisati jednokratno 4 mg ondansetrona u početku. Kod razvoja postoperativne mučnine i povraćanja liječenje s dozama većim od 4 mg je nepotrebno.

Prometazin

Iako ima veći utjecaj na H1 receptore, prometazin ima jači sedativni učinak od drugih antimetika. Niske doze od 6.25-12.5 mg su učinkovite kao 4 mg ondansetrona. Kada se primjenjuje u hitnoj službi, trebalo bi započeti sa nižim intravenskim dozama, prvenstveno kod starije populacije te kod onih koji već koriste medikamente sa sedativnim učinkom. Maksimalna doza koja se može sigurno aplicirati je 25 mg/mL, a idealno bi bilo lijek razrijediti sa 50 mL fiziološke otopine te davati u infuziji tijekom 10-15 minuta.

Proklorpearzin i metoklopramid

Oba antiemetika mogu uzrokovati akatiziju učinkom na D2 receptor, a mjere smanjenja incidencije akatizije uključuju apliciranje nižih doza te primjena u sporoj infuziji. Doze metoklopramida veće od 10 mg i.v. nemaju dodatni učinak, a apliciran u infuziji trajanja preko 15 minuta imaju manju incidenciju akatizije nego li apliciran u bolusu tijekom 2 minute. Profilaktička primjena difenhidramina smanjuje incidenciju akatizije, međutim ukoliko se metoklopramid aplicira  u sporoj infuziji difenhidramin nije potreban.

Zaključak

Ondansetron je učinkovit kao prometazin, siguran je i učinkovit lijek, stoga se može koristi kao lijek prvog izbora kod većine pacijenata.

Najprimjenjivaniji antiemetici u hitnoj službi tijekom posljednjih godina i danas uključuju ondansetron, prometazin, proklorperazin, metoklopramid i droperidol. Droperidol je učinkovit antiemetik, ali radi potencijalne prolongacije QT intervala, lijek je koji se posljednji koristi. Prometazin je udružen sa komplikacijama povezanim sa infuzijskom primjenom (vaskularno oštećenje), te ima jači sedativni učinak, što ga čini pogodnim kod selektirane skupine bolesnika. Prokloperazin i metoklopramid su povezani sa akatizijom, a primjena u sporoj infuziji smanjuje rizik od pojave ove nuspojave. Ondansetron je učinkovit kao prometazin, siguran je i učinkovit lijek, stoga se može koristi kao lijek prvog izbora kod većine pacijenata.

Literatura

1. Braude D, Soliz T, Crandall C, Hendey G, Andrews J, Weichenthal L.Antiemetics in the ED: a randomized controlled trial comparing 3 common agents.Am J Emerg Med. 2006 Mar;24(2):177-82.
2. Domino KB, Anderson EA, Polissar NL, Posner KL.Comparative efficacy and safety of ondansetron, droperidol, and metoclopramide for preventing postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis.Anesth Analg. 1999 Jun;88(6):1370-9.
3. Hill RP, Lubarsky DA, Phillips-Bute B, Fortney JT, Creed MR, Glass PS, Gan TJ.Cost-effectiveness of prophylactic antiemetic therapy with ondansetron, droperidol, or placebo.Anesthesiology. 2000 Apr;92(4):958-67.
4. Braude D, Crandall C.Ondansetron versus promethazine to treat acute undifferentiated nausea in the emergency department: a randomized, double-blind, noninferiority trial.Acad Emerg Med. 2008 Mar;15(3):209-15.
5. Chen JJ, Frame DG, White TJ.Efficacy of ondansetron and prochlorperazine for the prevention of postoperative nausea and vomiting after total hip replacement or total knee replacement procedures: a randomized, double-blind, comparative trial.Arch Intern Med. 1998 Oct 26;158(19):2124-8.
6. Salvucci AA, Squire B, Burdick M, Luoto M, Brazzel D, Vaezazizi R.Ondansetron is safe and effective for prehospital treatment of nausea and vomiting by paramedics. Prehosp Emerg Care. 2011 Jan;15(1):34-8.
7. Ekinci O, Malat I, Işıtmangil G, Aydın N.A randomized comparison of droperidol, metoclopramide, tropisetron, and ondansetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting.Gynecol Obstet Invest. 2011;71(1):59-65. Epub 2010 Dec 15.
8. Patel A, Mittal S, Manchanda S, Puliyel JM.Ondansetron-induced dystonia, hypoglycemia, and seizures in a child.Ann Pharmacother. 2011 Jan;45(1):e7. Epub 2010 Dec 28.
9. Freedman SB, Sivabalasundaram V, Bohn V, Powell EC, Johnson DW, Boutis K.The Treatment of Pediatric Gastroenteritis: A Comparative Analysis of Pediatric Emergency Physicians' Practice Patterns.Acad Emerg Med. 2010 Dec 23. doi: 10.1111/j.1553-2712.2010.00960.x. [Epub ahead of print]
10. Marchetti F, Maestro A, Rovere F, Zanon D, Arrighini A, Bertolani P, Biban P, Da Dalt L, Di Pietro P, Renna S, Guala A, Mannelli F, Pazzaglia A, Messi G, Perri F, Reale A, Urbino AF, Valletta E, Vitale A, Zangardi T, Tondelli MT, Clavenna A, Bonati M, Ronfani L.Oral ondansetron versus domperidone for symptomatic treatment of vomiting during acute gastroenteritis in children: multicentre randomized controlled trial.BMC Pediatr. 2011 Feb 10;11:15.
11. Mehta S, Goldman RD. Ondansetron for acute gastroenteritis in children.Can Fam Physician. 2006 Nov;52(11):1397-8.
12. Patanwala AE, Amini R, Hays DP, Rosen P.Antiemetic therapy for nausea and vomiting in the emergency department. J Emerg Med. 2010 Sep;39(3):330-6.