Uvod

„Psihoza“ nema jedinstvenu definiciju, pa možemo reći da je klinički konstrukt sastavljen od više simptoma. Kod svih psihotičnih poremećaja mogu se javiti pozitivni (deluzije, halucinacije), negativni (abulija, anhedonija), kognitivni (poteškoće koncentracije, apstraktnog mišljenja i izvršnih funkcija), afektivni (depresija) i psihomotorni (agitacija) simptomi u različitim oblicima i intenzitetu.

U brojnim istraživanjima potvrđene su razlike u kliničkoj slici psihotičnih poremećaja između muškaraca i žena. One utječu na početak i tijek bolesti, profil simptoma, kao i na ishod liječenja. Za žene su specifični tipovi psihoza vezane uz menstrualni ciklus, -peri, -pre i postnatalno razdoblje, kao i za menopauzu, koje su uvjetovane hormonskim promjenama. Procjena razlika povezanih sa spolom prvi je korak prema preciznom shvaćanju i liječenju psihotičnih poremećaja.

Epidemiologija i etiologija

Kod muškaraca je zabilježena nešto viša incidencija psihotičnih poremećaja u usporedbi sa ženama, s omjerom rizika od oko 1,4:1.

Etiologija psihotičnih poremećaja je multifaktorijalna, a uključuje interakciju gena i okoline. Puno studija ukazuju na faktor nasljeđa od 70 – 80 %. Postoje spolne razlike u genetici psihotičnih poremećaja, odnosno spolno ovisni rizici (kvantitativne razlike u riziku među spolovima) i spolno specifični rizici (prisutni samo kod jednog spola). Dokazano je da majke oboljele od psihoze češće bolest prenose na sinove, a očevi na kćerke.

Od okolišnih čimbenika u etiologiji psihoza značajnu ulogu imaju stresni događaji s kojima se osoba susreće tijekom života. Žene sa svojim aspektima osobnosti su otpornije i bolje podnose ranjivost ili izloženost stresnom događaju kao prediktorima za nastanak psihoze u odnosu na muškarce. Više studija ukazuju na povezanost traume ili zlostavljanja u djetinjstvu s pojavom psihoze u odrasloj dobi kod žena. Društveni čimbenici su većinom povezani s kulturalnim aspektima očekivanih od rodnih uloga koje pridonose spolnim razlikama u kliničkom izražaju mentalnih poremećaja, pa i psihoza.

Dob početka bolesti

Prvi znaci psihotičnih poremećaja kod muškaraca se javljaju ranije, obično između 18. i 25. godine, što je otprilike četiri godine ranije nego kod žena. No kod žena je karakterističan i “kasniji pik” učestalije pojave psihotičnih simptoma, između 45. i 49. godine života, a povezan je s hormonalnim promjenama u menopauzi.

Premorbidno funkcioniranje

Što je bolje premorbidno funkcioniranje, bolja je prognoza i ishod psihotičnog poremećaja. U većini studija s prvom psihotičnom epizodom i shizofrenijom, lošije premorbidno funkcioniranje zabilježeno je kod muškaraca. Moguće pretpostavke za navedeno su ranija dob samog početka bolesti kod muškaraca i krivo „tumačenje“ prodromalnih simptoma kao premorbidno funkcioniranje. Za žene se smatra da zbog specifičnih crta ličnosti imaju adekvatnije društveno funkcioniranje i bračnu prilagodbu.

Klinička slika i tijek bolesti

Psihotični poremećaji iz spektra shizofrenije u oko 70% svih slučajeva pojavljuju se polako, tijekom četiri do pet godina s prodromalnim nespecifičnim simptomima.

Psihotični poremećaji iz spektra shizofrenije u oko 70% svih slučajeva ne počinju akutno s otvorenim psihotičnim simptomima, kao što su deluzije ili halucinacije, već se pojavljuju polako, tijekom četiri do pet godina s takozvanim prodromalnim nespecifičnim simptomima. U kliničkoj slici psihotičnih poremećaja kod muškaraca više su izraženi negativni simptomi dok su kod žena prisutniji afektivni simptomi koji uključuju depresiju, impulzivnost, emocionalnu nestabilnost, nedolično seksualno ponašanje  kao i rizik od parasuicidalnog ponašanja.

Prema rezultatima provedenih istraživanja žene koje boluju od shizofrenije razvijaju manje kognitivnih poremećaja od muškaraca što se smatra posljedicom zaštitnih učinaka reproduktivnih hormona estrogena i progesterone. Prema estrogenskoj hipotezi shizofrenije estrogen ima neuroprotektivnu ulogu u patofiziologiji shizofrenije kroz veze između estrogena i neurotransmitera, neuromodulatora, neuroupalnih čimbenika i luteinizirajućeg hormona.

Rezultati istraživanja koje su proveli Mendrek i Mancini-Marie 2016. godine pokazuju da se spolne razlike mogu uočiti prije pojave klinički vidljivih simptoma poput halucinacija i alogije, pri čemu je kod muškaraca uočeno lošije premorbidno funkcioniranje, veća socijalna povučenost, izolacija i lošija briga o sebi.

Muškarci oboljeli od shizofrenije pokazuju više morfoloških abnormalnosti mozga od žena, i to veće ventrikularno proširenje i težu atrofiju frontalnog i temporalnog režnja.

Kod muškaraca je češća komorbiditetna zlouporaba psihoaktivnih tvari (uglavnom kanabisa i alkohola) i to već kod prvih psihotičnih epizoda. Akutna psihoza izazvana kanabisom kod muškaraca češće dovodi do potpune shizofrenije u vremenu od tri godine.

Nalazi koji ukazuju na pozitivne psihotične simptome su nedosljedni. U nekoliko radova je zabilježena veća učestalost pozitivnih simptoma u žena dok su drugi izvijestili o suprotnom obrascu razlika. 

Opisan je veći broj pokušaja suicida kod žena što je i očekivano na temelju njihove veće stope simptoma depresije i komorbiditeta za depresiju. Postpartalna psihoza je povezana s visokom stopom suicida i infanticida.

Viša stopa izvršenog suicida zabilježena je kod muškaraca kao posljedica kliničkih i psihosocijalnih čimbenika poput većeg pristupa vatrenom oružju, sklonost socijalnom povlačenju i izolaciji, kao i intenzivnijim agresivnim porivima koje okrenu prema sebi (autodestrukcija).

Kod žena su poznate tzv. menstrualne psihoze. Iako su slabije dokumentirane, spominju se još u 19. stoljeću kada su opisivane kao „napadi periodične manije“. U novijoj literaturi se nalazi na 10-ke prikaza slučaja menstrualnih psihoza. Za njih je karakteristična pojava psihotičnih simptoma u razdoblju oko menstrualnog ciklusa. Simptomi su slični kao kod bipolarnog afektivnog poremećaja. Za dijagnozu je potreban akutni početak psihotičnih ili maničnih simptoma, kratko trajanje, potpuni oporavak. U prevenciji pojave epizoda, efikasnim se pokazalo hormonalno liječenje i to spolnim i tireoidnim hormonima.

Liječenje

Više je istraživanja potvrdilo bolji odgovor na liječenje antipsihoticima kod žena, dok je muškarcima potrebna veća doza lijeka da bi se postigao željeni rezultat.

Antipsihotici se drugačije metaboliziraju među spolovima zbog različite aktivnosti metaboličkog sustava u jetri – citokrom P450 (CYP).

Većina antipsihotika se metabolizira s pomoću CYP1A2čija je aktivnost niža kod žena nego kod muškaraca jer su estrogen i progesteron inhibitori toga enzima. S obzirom da su klozapin i olanzapin uglavnom metabolizirani tim enzimom, kod žena je veća njihova koncentracija u krvi.

CYP3A4je slabije aktivan kod žena, pa je potrebno to imati na umu kod terapije kvetiapinom i lurazidonom koji su metabilizirani tim enzimom.

CYP2D6 ima veću aktivnost kod žena, a sudjeluje u metabolizmu haloperidola, aripiprazola i risperidona.

Neka istraživanja ističu da supozitivni simptomi izraženiji kod muškaraca u odnosu na žene. Varijabilnost u ovoj psihopatološkoj domeni može se barem djelomično povezati s činjenicom da ona pokazuje dobar odgovor na antipsihotike, stoga njihova težina više ovisi o lijekovima koje bolesnici uzimaju nego o drugim simptomima sindroma. 

Sukladno tome više je istraživanja potvrdilo bolji odgovor na liječenje antipsihoticima kod žena, dok je muškarcima potrebna veća doza lijeka da bi se postigao željeni rezultat.  Neki od razloga za navedeno su bolje pridržavanje liječenja u žena, spolne razlike u farmakokinetici lijeka što rezultira višim razinama u krvi kod žena, pa su im potrebne niže doze antipsihotika. Također ulogu ima i estrogen koji pojačava blokadu dopamina.

Žene su sklonije nuspojavama antipsihotika kao što suproduženje QTC intervala, akatizija, parkinsonizam, hiperprolaktinemija, osteoporoza, metabolički sindrom i debljanje. Zato je važan redoviti monitoring bolesnika koji između ostalog uključuje kardiovaskularnu obradu što uključuje i EKG, kao i obradu na šećernu bolest tipa 2 te praćenje gustoće kostiju.

Učinci antipsihotika tijekom trudnoće i dojenja nedovoljno su istraženi što znači da ih treba ordinirati s visokim oprezom.

Istraživanja pokazuju da žene češće u terapiji imaju kvetiapin i aripiprazol, a muškarci klozapin i olanzapine. Ženama se rjeđe daju dugodjelujući antipsihotici jer je njihova apsorpcija usporenija. One imaju više supkutanog masnog tkiva, pa ako se dese kraći intervali između dvije doze dugodjelujućih antipsihotika može doći do povećane koncentraciju lijeka u serumu jer je masno tkivo odjeljak u kojem se pohranjuje lijek.

Prognoza i prevencija

Od velike je važnosti što ranije prepoznati i započeti liječenje psihotičnog poremećaja. Prema ishodu kliničke slike, odnosno uspostavi remisije, kod muškaraca su zabilježene veće stope relapsa, a kod žena veće stope remisije. Bolji tijek bolesti i češći oporavak kod žena objašnjava se boljom suradljivosti i odgovorom na liječenje. Žene imaju bolji uvid u bolest, rjeđa je komorbidna zlouporaba psihoaktivnih tvari, kasnija je dob javljanja bolesti, a tu je i estradiol sa svojom zaštitnom funkcijom.

Postoje dokazi da žene s poremećajima iz spektra shizofrenije imaju dvostruko veće izglede za pojavu tjelesnih komorbiditeta u odnosu na muškarce i to osobito u ranoj fazi bolesti i u mlađoj dobi (< 35 godina). No bez obzira na to, žene imaju bolju kontrolu tjelesnih komorbiditeta s posljedičnim dužim preživljavanjem zato što u usporedbi s muškarcima ipak ranije traže stručnu pomoć i češće odlaze na liječničke preglede.

Utvrđena je veća učestalost kardiovaskularnih smrti kod muškaraca i veća učestalost smrti radi malignih bolesti kod žena oboljelih od psihotičnih poremećaja. Zabilježena je i povezanost između uporabe antipsihotika i smanjenog mortalitet od svih uzroka kod oba spola.

Zaključak

Radi potrebe za ranim i personaliziranim liječenjem u svrhu poboljšanje ishoda psihotičnih poremećaja, važna je što točnija procjena čimbenika koji ukazuju na spolne razlike, kako bi se proveli sveobuhvatni i personalizirani programi intervencije.

Literatura

1. Guloksuz S, Van Os J. The slow death of the concept of schizophrenia and the painful birth of the psychosis spectrum. Psychol Med. 2018;48(2):229–44.
2. McGrath J et al, (2008) Schizophrenia: a concise overview of incidence, prevalence, and mortality. Epidemiol Rev 30:67–76. 
3. Kühl JOG, Laursen TM, et al, (2016) The incidence of schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders in Denmark in the period 2000–2012. A register-based study. Schizophr Res 176(2-3):533–53
4. Rantala MJ et al., Schizophrenia: The new etiological synthesis. Neurosci Biobehav Rev. 2022;142:104894.
5. Torrey EF, Yolken RH, Lamb HR. NIMH Drug Trials for Schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2019;80(1)
6. Goldstein JM et al., (2013) Sex differences in the genetic risk for schizophrenia: history of the evidence for sex-specific and sex-dependent effects. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 162B(7):698–710.
7. Myin-Germeys et al, “Sex differences in emotional reactivity to daily life stress in psychosis,” Journal of Clinical Psychiatry, vol. 65, no. 6, pp. 805–809, 2004.
8. Pence AY et al, Gender differences in the association between environment and psychosis. Schizophr Res. 2022; 243:120-137.
9. Giordano GM et al, Gender Differences in Clinical and Psychosocial Features Among  Persons With Schizophrenia: A Mini Review. Front Psychiatry. 2021;12:789179. Published 2021 Dec 22.
10.  Feldman, Ruth. "What is resilience: an affiliative neuroscience approach." World psychiatry 19.2 (2020): 132-150.
11. Eranti SV et al, (2013) Gender difference in age at onset of schizophrenia: a meta-analysis. Psychol Med 43(1):155–167
12. Riecher-Rössler A et al, Sex and gender differences in schizophrenic psychoses-a critical review. Arch Womens Ment Health. 2018;21(6):627-648.
13. Ochoa S, Usall J, et al,Gender differences in schizophrenia and first-episode psychosis: a comprehensive literature review. Schizophr Res Treatment. 2012;2012:916198. 
14. Dama M, et al. Sex differences in clinical and functional outcomes among patients treated in an early intervention service for psychotic disorders: an observational study. Can J Psychiatry. (2019) 64:708–17.
15. Häfner H. Schizophrenia: do men and women suffer from the same disease? Arch Clin Psychiatry. (2002) 29:267–92
16. R. M. G. Norman, et al, “Premorbid adjustment in first episode schizophrenia and schizoaffective disorders: a comparison of social and academic domains,” Acta Psychiatrica Skandinavija, vol. 112, no. 1, pp. 30–39, 2005.
17. Menghini-Müller,S, et al. Gender differences of patients at-risk for psychosis regarding symptomatology, drug use, comorbidity and functioning—Results from the EU-GEI study. Eur. Psychiatry 2019, 59, 52–59
18. Mendrek A, Mancini-Marïe A. Sex/gender differences in the brain and cognition in schizophrenia. Neurosci Biobehav Rev. 2016;67:57-78.
19. McGregor C, Riordan A, Thornton J. Estrogens and the cognitive symptoms of schizophrenia: Possible neuroprotective mechanisms. Front Neuroendocrinol. 2017;47:19-33.
20. Narr KL, Thompson PM, Sharma T, et al. Three-dimensional mapping of temporo-limbic regions and the lateral ventricles in schizophrenia: gender effects. Biol Psychiatry. 2001;50(2):84-97. doi:10.1016/s0006-3223(00)01120-3
21. Yücel M, Bora E, Lubman DI, et al. The impact of cannabis use on cognitive functioning in patients with schizophrenia: a meta-analysis of existing findings and new data in a first-episode sample. Schizophr Bull. 2012;38(2):316-330.
22. West ML, Sharif S. Cannabis and Psychosis. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2023;32(1):69-83.
23.  Arendt M, et al. Cannabis-induced psychosis and subsequent schizophrenia-spectrum disorders: follow-up study of 535 incident cases. Br J Psychiatry. 2005;187:510-515.
24.  Spinelli MG. Postpartum psychosis: detection of risk and management. Am J Psychiatry. 2009;166(4):405-408.
25. González-Rodríguez A, Seeman MV. The association between hormones and antipsychotic use: a focus on postpartum and menopausal women. Ther Adv Psychopharmacol. 2019;9:2045125319859973. Published 2019 Jul 3. doi:10.1177/2045125319859973
26. Seeman MV. Does Gender Influence Outcome in Schizophrenia?. Psychiatr Q. 2019;90(1):173-184.
27. Myin-Germeys et al, “Sex differences in emotional reactivity to daily life stress in psychosis,” Journal of Clinical Psychiatry, vol. 65, no. 6, pp. 805–809, 2004.
28. P. Uggerby, R. E. Nielsen,et al,  “Characteristics and predictors of long-term institutionalization in patients with schizophrenia,” Schizophrenia Research, vol. 131, no. 1–3, pp. 120–126, 2011.
29. Šimunović Filipčić,I. et al, Gender differences in early onset of chronic physical multimorbidities in schizophrenia spectrum disorder: Do women suffer more? Early Interv. Psychiatry 2020, 14, 418–427