Sažetak

Brz razvoj novih oralnih antidijabetika i njihovo kontinuirano ubacivanje na tržište obasipa liječnike, prije svega liječnike primarne zdravstvene zaštite, bujicom novih, nesistematiziranih informacija. To često dovodi do nedovoljne, a ponekad i pogrešne informiranosti te kod liječnika stvara osjećaj nesigurnosti. Zbog toga se bolesnici s tipom 2 šećerne bolesti vrlo često nepotrebno kanaliziraju specijalistima dijabetolozima, iako bi nekomplicirani slučajevi, a takvih je najviše, bez problema trebali biti obrađeni kod liječnika primarne zaštite. Svrha ovog članka je sistematski prikazati oralne antidijabetike kako bi se olakšalo posložiti sve do sad dobivene informacije. Prikazane su četiri glavne skupine oralnih antidijabetika: inzulinski sekretagozi, bigvanidi, tiazolidinedioni i inhibitori karboanhidraze, a vrlo kratak osvrt dan je i na nove, nadolazeće predstavnike lijekova za liječenje tipa 2 šećerne bolesti.

Diabetes melitus - kronična bolest suvremenog svijeta

U nekim razvijenim zemljama čak 20% populacije iznad 65 godina boluje od tipa 2 šećerne bolesti.

Šećerna bolest (diabetes mellitus) kronična je bolest čija prevalencija varira u različitim krajevima svijeta. Upravo se s obzirom na prevalenciju ubraja među kronične bolesti razvijenog svijeta, a procjenjuje se da u razvijenim zemljama od nje boluje prosječno 7% populacije. Posebice se to odnosi na tip 2 šećerne bolesti, koji je sam po sebi više vezan uz način života i način prehrane. Postoje podaci koji govore da u nekim razvijenim zemljama čak 20% populacije iznad 65 godina boluje od tipa 2 šećerne bolesti. U patofiziologiji tipa 2 šećerne bolesti razlikuje se nekoliko čimbenika odgovornih za nastanak bolesti kojeg karakterizira relativni nedostatak inzulina, za razliku od tipa 1, kod koga je u pitanju apsolutni nedostatak. Ti čimbenici su:

• oslabljena funkcija beta-stanica - nedostatna sekrecija inzulina
• povećano stvaranje i oslobađanje glukoze (glukoneogeneza i glikogenoliza) - obično je riječ o pretilim bolesnicima (više od 80% bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti je prekomjerne tjelesne težine) kod kojih je stvaranje i oslobađanje glukoze u krvi do 3 puta veće nego kod normalnih osoba te niti normalna sekrecija beta-stanica nije dostatna za metaboliziranje te glukoze
• smanjena osjetljivost receptora na inzulin - smanjen ulazak glukoze u stanice perifernih tkiva (mišići, masno tkivo).

Vezano uz patogenezu tipa 2 šećerne bolesti razvijale su se i pojedine skupine oralnih antidijabetika s djelovanjem specifičnim za pojedini od mehanizama važnih u nastanku bolesti; kako je u patogenezi prisutno više čimbenika, razvijeno je i više skupina oralnih antidijabetika. Budući da se radi o kroničnoj bolesti razvijenog svijeta čija prevalencija iz godine u godinu raste i poprima karakteristike epidemije, zanimanje farmaceutske industrije za ove lijekove iznimno je veliko. To je rezultiralo brzim generiranjem novih lijekova, pa unutar pojedinih skupina oralnih antidijabetika postoji i po nekoliko generacija lijekova sličnog mehanizma djelovanja sa stalnim formiranjem novih podskupina. Sve to za posljedicu ima nemogućnost liječnika opće medicine da adekvatno prate i usvajaju sve te nove spoznaje. S druge strane, upravo su liječnici opće medicine ti koji bi trebali, s ekonomskog, ali i kvalitativnog aspekta ovog problema, biti prva linija liječenja i praćenja bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti. Konflikt koji proizlazi iz ovakve situacije ima vrlo nepovoljan učinak na zdravstveni sustav. Naime, velik broj neusvojenih novih informacija stvara kod velikog broja liječnika opće medicine osjećaj nesigurnosti i pitanja hoće li svoje bolesnike liječiti na najadekvatniji način. Kako bi bili sigurni u adekvatnost liječenja, liječnici radije svoje bolesnike s tipom 2 šećerne bolesti šalju specijalisti dijabetologu. Na taj se način stvara velik i nepotreban ekonomski trošak, a zbog nedovoljnog broja specijalista dijabetologa nastaju gužve i nepotrebni redovi čekanja.

Oralni antidijabetici u liječenju tipa 2 šećerne bolesti

Vezano uz prethodno navedene činjenice, svrha ovog članka je ukratko dati pregled oralnih antidijabetika prema pojedinim skupinama te vezano uz njihove usporedne karakteristike u pogledu načina djelovanja, podnošljivosti i ekonomskog aspekta ukazati na njihovo mjesto u liječenju tipa 2 šećerne bolesti.

Prema mehanizmu svog djelovanja razlikuju se 4 glavne skupine oralnih antidijabetika:

1. Stimulatori sekrecije inzulina (inzulinski sekretagozi) a.Derivati sulfonilureje b.Meglitinidi

2. Bigvanidi

3. Tiazolidinedioni (glitazoni)

4. Inhibitori alfa-glukozidaze.

Stimulatori sekrecije inzulina (inzulinski sekretagozi)

Djelovanje lijekova iz ove skupine temelji se na stimulaciji beta-stanica na pojačano lučenje inzulina. Prema tome, pretpostavka za njihovo djelovanje jest postojanje očuvanih beta-stanica. Oni manjim dijelom dovode i do povećanja osjetljivosti perifernih receptora. U ovoj skupini razlikuju se i dvije podskupine koje se razlikuju prema receptorima na KATP kanalima beta-stanica preko kojih ispoljavaju svoje djelovanje.

Derivati sulfonilureje

Derivati sulfonilureje prvi su oralni antidijabetički lijekovi. Prvu generaciju derivata sulfonilureje, u kojoj su bili široko korišteni tolbutamid i klorpropamid, karakterizira relativno slabija učinkovitost i velik broj nuspojava. Tu se u prvom redu misli na relativno česte i protrahirane hipoglikemije. Nova generacija ovih lijekova ipak pokazuje bolju učinkovitost i puno manje nuspojava. U Hrvatskoj je registrirano nekoliko lijekova nove generacije derivata sulfonilureje: glibenklamid, gliklazid, glikvidon, glimepirid. Glibenklamid je najčešće propisivan lijek iz ove skupine, ali se ubraja i među najčešće propisivane oralne antidijabetike općenito. Radi se o učinkovitom, dobro podnošljivom i farmakoekonomski vrlo prihvatljivom lijeku, za koji postoje dokazi (UKPDS studija) i o preventivnom djelovanju na razvoj dijabetičkih komplikacija. Danas se kao standard preporučuje mikronizirani glibenklamid kod koga su čestice lijeka usitnjene i standardizirane veličine, čime se značajno poboljšavaju njegova farmakokinetska svojstva.

Nuspojave - hipoglikemija je, zbog njihovog relativno dugog poluživota u plazmi (8-12 sati), najčešća nuspojava derivata sulfonilureje. Zbog tako dugog poluživota ne smije ih se davati češće od 1-2 puta dnevno. Budući da se najvećim dijelom izlučuju bubrezima, poseban je oprez potreban kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije jer su hipoglikemije uslijed uzimanja derivata sulfonilureje kod njih puno češće. Izuzetak čini glikvidon koji se pretežito izlučuje jetrom. Ostale relativno rijetke nuspojave uključuju moguću preosjetljivost na sulfonilureju; mučninu ili druge gastrointestinalne (GI) tegobe. Vrlo se rijetko vide i fotosenzitivne kožne reakcije.

Meglitinidi

Radi se o novoj skupini lijekova koji po svojoj strukturi donekle nalikuju derivatima sulfonilureje. Međutim, za razliku od njih, meglitinidi ispoljavaju svoj učinak stimulacije sekrecije inzulina iz beta-stanica puno ranije, uz puno kraći i intenzivniji učinak. Zbog toga se meglitinidi daju neposredno prije ili uz obrok. Zbog ovakvog djelovanja zovu ih još i kratkodjelujući sekretagozi. Repaglinid je kod nas za sada jedini registrirani lijek iz ove skupine. U plazmi je najvećim dijelom vezan uz proteine plazme (>98%) i poluživot mu je kratak (oko 1 sat).

Nuspojave - iako je hipoglikemija jedna od glavnih nuspojava meglitinida, zbog kraćeg poluživota ovih lijekova značajno je rjeđa nego kod derivata sulfonilureje. Od ostalih se nuspojava kao rjeđe navode znojenje, glavobolja, trnci u prstima, tremor, slabost mišića, zijevanje i tahikardija. Primjena meglitinida preporučuje se kod bolesnika preosjetljivih na derivate sulfonilureje ili kod onih kod kojih je izražena protrahirana postprandijalna hiperglikemija.

Bigvanidi

Bigvanidi su indicirani u liječenju tipa 2 šećerne bolesti u pretilih bolesnika te onih bolesnika s inzulinskom rezistencijom.

Mehanizam djelovanja bigvanida, za razliku od prethodne skupine, nije posredovan inzulinom. Bigvanidi preko AMP proteinkinaze i nekih drugih jetrenih enzima smanjuju stvaranje glukoze u jetri (glukoneogenezu) i koče oslobađanje glukoze iz glikogenskih jetrenih rezervi (glikogenolizu), te na taj način značajno smanjuju razinu glukoze u krvi. Osim toga, bigvanidi povećavaju osjetljivost stanica periferije (mišići, masno tkivo) na inzulin, čime dodatno doprinose povećanoj iskoristljivosti glukoze. Prema tome, očuvane beta-stanice gušterače nisu isključivi preduvjet za aktivnost ove skupine lijekova. Budući da djelovanje nije posredovano inzulinom, hipoglikemija je vrlo rijetka nuspojava bigvanida. S obzirom na mehanizam svoga djelovanja, bigvanidi su indicirani u liječenju tipa 2 šećerne bolesti u pretilih bolesnika te onih bolesnika s inzulinskom rezistencijom. Metformin je jedini kod nas registrirani lijek iz skupine bigvanida. Doza lijeka postupno se titrira ovisno o učinku i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, do maksimalno 3 g na dan.

Nuspojave - laktacidoza je najozbiljnija nuspojava metformina, a njen nastanak ovisi o dozi i komorbiditetu bolesnika. Laktacidoza nije česta nuspojava metformina ukoliko se izbjegava njegova primjena kod bolesnika s oštećenom jetrenom i bubrežnom funkcijom, koje precipitiraju njezin nastanak. Zbog povećane opasnosti laktacidoze i akutnog zatajivanja bubrega, potrebno je također prekinuti primjenu metformina prije kontrastnih pretraga. Od ostalih nuspojava navode se blaže GI tegobe poput grčeva, mučnine, povraćanja i proljeva. Oprez je potreban kod istovremene primjene metformina s furosemidom, nifedipinom i kationskim lijekovima (npr. amilorid, digoksin, morfin, kinidin, ranitidin, vankomicin).

Tiazolidinedioni (glitazoni)

Tiazolidinedioni su također relativno nova skupina oralnih antidijabetika s kombiniranim mehanizmom djelovanja. Njihov se učinak ispoljava preko nuklearnih receptora (peroxisome proliferator-activated receptors - PPAR) odgovornih za transkripciju skupine gena koji između ostalog imaju ulogu i u regulaciji glikemije. Oni prvenstveno smanjuju rezistenciju na inzulin, ali isto tako modificiraju diferencijaciju adipocita, inhibiraju vaskularni endotelijalni faktor rasta, smanjuju razinu lecitina, itd. Dva su lijeka predstavnika ove skupine; rosiglitazon i pioglitazon. Iako indirektno, glitazoni svoj učinak ispoljavaju preko inzulina, smanjujući inzulinsku rezistenciju. Indicirani su u liječenju tipa 2 šećerne bolesti, u prvom redu kod pretilih bolesnika s inzulinskom rezistencijom.

Nuspojave - hepatitis je najčešća ozbiljna nuspojava glitazona te ih stoga treba izbjegavati kod bolesnika s oštećenjem jetre. Zbog mogućnosti retencije tekućine, pojave edema, povećanje tjelesne težine i kardijalne dekompenzacije, kontraindicirani su i kod bolesnika s kardijalnom dekompenzacijom. Od ostalih nuspojava navode se hipoglikemija (vrlo rijetko), glavobolja, mijalgija i anemija.

Inhibitori alfa-glukozidaze

Inhibitori alfa-glukozidaze nisu hipoglikemici u pravom smislu te riječi jer ne djeluju direktno na smanjenje nivoa glukoze u krvi. Njihov je učinak indirektan, posredovan smanjenom apsorpcijom glukoze iz crijeva. Dakle, djeluju u tankom crijevu, gdje djelomičnom inhibicijom enzima alfa-glukozidaze usporavaju razgradnju složenih šećera i time smanjuju stupanj apsorpcije iz tankog crijeva. S obzirom da u debelom crijevu enzimi bakterija dodatno razgrađuju ove šećere te ipak dolazi do značajne apsorpcije glukoze, ovi lijekovi nisu dovoljno učinkoviti kao monoterapija tipa 2 šećerne bolesti, već ih uvijek treba davati s nekim od lijekova iz prethodnih skupina oralnih antidijabetika. Akarboza je jedini kod nas registrirani predstavnik ove skupine.

Nuspojave - zbog bakterijske razgradnje velike količine šećera u debelom crijevu više od 30% bolesnika ima izražene nuspojave probavnog sustava: napuhanost, vjetrove, grčeve ili proljev. Iako se nuspojave ove skupine lijekova ne čine ozbiljne, one u značajnoj mjeri mogu biti nezgodne za bolesnika i ometati ga u njegovim svakodnevnim aktivnostima. Upravo se zbog tog razloga inhibitori alfa-glukozidaze praktički više uopće ne koriste u SAD-u.

Novi lijekovi

Kao što je već rečeno, razvoj antidijabetika, kako inzulina tako i oralnih antidijabetika, izuzetno je progresivan. Već sada postoji nekoliko novih lijekova, pa čak i novih skupina lijekova, koje će vrlo ubrzo doći i na naše tržište te dodatno zakomplicirati ionako već kompleksnu situaciju. Zbog toga samo ukratko navodimo koji su to novi nadolazeći antidijabetici.

Simulatori inkretina (Eksenatid)

Riječ je o lijekovima koji djeluju poput inkretina, a inkretini su hormoni probavnog trakta koji se oslobađaju unosom hrane i stimuliraju pankreas na sekreciju inzulina i glukagona. Također smanjuju motilitet i pražnjenje želuca. Prema tome, njihov se antidijabetički učinak očituje u stimulaciji sekrecije inzulina, smanjenju oslobađanja glukoze iz jetre (glukagon) i smanjenjem apetita. Za sada još nije razvijen oralni oblik te se primjenjuju samo u obliku supkutanih injekcija.

Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4 inhibitori) (vildagliptin, sitagliptin)

Ta skupina novih oralnih antidijabetika inhibira razgradnju GLP-1 (glukagon like peptide-1) i na taj način koči oslobađanje glikogena, odnosno oslobađanje glukoze iz jetre.

Zaključak

Treba izraditi smjernice i pridržavati se tih smjernica jer liječnici zbog nedostatka vremena, brzog dotoka novih informacija i velikog broja sličnih lijekova ne mogu pratiti sve novosti.

Prevalencija šećerne bolesti definitivno je u kontinuiranom porastu. Činjenica da se radi o kroničnoj bolesti razvijenog svijeta dodatno motivira farmaceutsku industriju na sve veća ulaganja u istraživanje novih antidijabetika te modificiranje i usavršavanje već postojećih. To je svakako od iznimne koristi za dijabetičke bolesnike, međutim takav boom u razvoju povlači za sobom i određene nedostatke, pa čak i opasnosti. Naime, s jedne strane velik broj liječnika, posebice opće prakse, uza sve svoje druge obaveze ne stigne pratiti tako brzi razvoj i poplavu informacija, što za posljedicu ima neadekvatnu primjenu ovih lijekova praćenu slabijom učinkovitošću i većim brojem nuspojava. Nedovoljna informiranost često je praćena i nekritičkom primjenom lijekova, što također rezultira povećanom učestalošću ponekad vrlo ozbiljnih nuspojava, ali i nepotrebnim rasipanjem novca zdravstvenog budžeta. U ovakvim slučajevima brzog dotoka novih informacija, velikog broja sličnih lijekova i nedostatka vremena optimalno rješenje leži u izradi smjernica i pridržavanju tih smjernica za liječnike koji takve bolesnike liječe. Svaki je drugi pokušaj rješavanja ovog problema, ne samo u pitanju liječenja šećerne bolesti, već i drugih sličnih bolesti, osuđen na neuspjeh. To predstavlja samo razlog više da se ugledamo na ostale razvijene zemlje gdje koncept smjernica već odavno vrlo uspješno funkcionira.

Literatura:

1. Lindström J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, Aunola S, Eriksson J, Hemiö K, Hämäläinen H, Härkönen P, Keinänen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Mannelin M, Paturi M, Sundvall J, Valle T, Uusitupa M, Tuomilehto J. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006; 368:1673-9.
2. Patlak M. New weapons to combat an ancient disease: treating diabetes. FASEB J 2002; 16:1853.
3. Knowler W, Barrett-Connor E, Fowler S, Hamman R, Lachin J, Walker E, Nathan D. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346(6):393-403.
4. Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49(12):2063?9.
5. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman M, Goodyear L, Moller D. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108(8):1167?74.
6. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA Study Group. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143(8):559-69.
7. Herman G, Stevens C, Van Dyck K, Bergman A, Yi B, De Smet M, Snyder K, Hilliard D, Tanen M, Tanaka W, Wang A, Zeng W, Musson D, Winchell G, Davies M, Ramael S, Gottesdiener K, Wagner J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses. Clin Pharmacol Ther 2005; 78:675-88.
8. Behme MT, Dupre J, McDonald TJ. Glucagon-like peptide 1 improved glycemic control in type 1 diabetes. BMC Endocr Disord 2003; 3(1):3.