Epidemiologija

Karcinom bubrega je najsmrtonosniji od češćih uroloških karcinoma. Uvriježeno je mišljenje da karcinom bubrežnih stanica raste iz stanica proksimalnih tubula, što je vjerojatno točno za karcinom svijetlih stanica i papilarni tip karcinoma bubrega. Kromofobni karcinom bubrega i karcinom sabirnih kanalića potječu iz struktura distalnog dijela nefrona.

Karcinom bubrega čini 3% svih sijela karcinoma s najvećom incidencijom u zapadnim zemljama. Karcinom bubrega je češći kod muškaraca pa je omjer 1,5:1 u odnosu prema ženama. Vrhunac incidencije je u šezdesetim i sedamdesetim godinama života.

U Europskoj uniji je u 2018. godini bilo 99200 novih slučajeva karcinoma bubrega i 39100 smrtnih slučajeva povezanih s karcinomom bubrega. Od 1990. godini u Skandinaviji, Austriji, Njemačkoj, Nizozemskoj, Francuskoj i Italiji bilježi se pad morataliteta od karcinoma bubrega. Međutim, u Hrvatskoj, Estoniji, Grčkoj, Irskoj i Slovačkoj još se uvijek bilježi porast mortaliteta.

Izvješće Globocan-a za 2018. godinu smještava karcinom bubrega na 14. mjesto najčešćih karcinoma. Godišnje se dijagnosticira 403262 karcinoma bubrega (2,2% svih karcinoma), a odgovoran je za 175098 smrti širom svijeta (1,8%). Republika Hrvatska je na 10. mjestu u svijetu po broju oboljelih.

Prema izvješću Registra za rak Republike Hrvatske za 2016. godinu, karcinom bubrega i ostalih mokraćnih organa (bez mokraćnog mjehura) čini 4% (muškarci) i 3% (žene) svih sijela tumora. Prema indicidenciji, kod muškaraca se nalazi na šestom mjestu najčešćih tumorskih sijela, dok kod žena nije u prvih šest. Kod muškaraca je incidencija 576 oboljelih na 100000 stanovnika, a mortalitet je 449 umrlih od karcinoma bubrega na 100000 stanovnika.

U 2016. godini bila su 492 novooboljela muškaraca i 302 novooboljele žene, ukupno 794 oboljela od karcinoma bubrega.

Izvješća skupljena onko listićima pokazuju da je 43,1% karcinoma bubrega u Republici Hrvatskoj u 2016. godini bilo lokalizirano, 15,9% regionalno prošireno, 10,2% s udaljenim metastazama, a za 30,9% stadij nije poznat.

Etiologija

Glavni i dokazani rizični čimbenici za razvoj karcinoma bubrega su pušenje, pretilost i hipertenzija.

Pušenje je glavni, poznati rizični faktor za razvoj karcinoma bubrega, a rizik se povećava ovisno o kumulativnoj dozi kroz godine (broj kutija/cigareta). Pušenje je povezano s 20 do 30% karcinoma bubrega kod muškaraca i 10 do 20% karcinoma bubrega kod žena.

Iako su diuretici i drugi anithipertenzivni lijekovi povezivani s pojavom karcinoma bubrega, nema dovoljno dokaza koji bi podupirali tu tezu. Kod hipertenzije, rizični čimbenik je bolest, a ne terapija. Kod hipertenzije, upalna, funkcionalna ili metabolička oštećenja čine tubule osjetljivima na karcinogene.

Čak preko 40% svih karcinoma bubrega u SAD-u povezuje se s pretilošću. Kod pretilih ljudi bilježe se povišene cirkulirajuće razine IGF-1 i estrogena te je prisutna arterijska nefroskleroza.

U životinjskim modelima su identificirani razni rizični čimbenici poput virusa, aromatskih ugljikovodika ili olova, ali kod ljudi nisu potvrđeni kao rizični za razvoj karcinoma bubrega.

Karcinom bubrega se nešto češće javlja kod osoba niskog socioekonomskog statusa i onih iz urbanih sredina.

Potencijalni jatrogeni učinak imaju nesteroidni protuupalni lijekovi, izuzev aspirina i acetaminofena.

Radioterapija retroperitoneuma blago povećava rizik za karcinom bubrega kao i terminalna faza bubrežnih bolesti.

Povećanje tjelesne aktivnosti, prestanak pušenja te smanjenje tjelesne težine mogu smanjiti rizik od obolijevanja.

Genetika

Za pojavnost karcinoma bubrega značajni su i genetski čimbenici. Pet do osam posto svih karcinoma bubrežnih stanica su nasljedni. Postojanje rođaka u prvom koljenu, koji je bolovao od karcinoma bubrega, povećava rizik od obolijevanja.

Nasljedni karcinom bubrega javlja se u sklopu sljedećih entiteta: Von Hippel-Lindauov sindrom, hereditarni papilarni karcinom bubrega, hereditarna leiomiomatoza, Birt-Hogg-Dubé sindrom, tuberozna skleroza itd.

Von Hippel-Lindauova bolest se javlja kod jednog na 36000 ljudi. Karcinom bubrega se pojavljuje u 50% slučajeva i karakterizira ga ranija pojava i to u trećem, četvrtom i petom desetljeću života. Tumori su nerijetko multifokalni i bilateralni, a nasljeđivanje je autosomno dominantno. U sklopu Von Hippel-Lindauove bolesti, osim karcinoma bubrega, češće se javljaju feokromocitom, angiomi retine, hemangioblastomi, ciste bubrega i gušterače, papilarni cistadenomi epididimisa i neuroendokrini tumori gušterače. Uloga VHL gena u tumorogenezi potvrđena je za obiteljski i sporadični karcinom bubrega. VHL protein održava razinu hipoksija inducibilnog faktora (HIF) na niskoj razini. Inaktivacijom ili mutacijom VHL gena dolazi do nakupljanja HIF-a, osobito HIF-2α. Nakupljanje HIF-2α pak dovodi do pojačane ekspresije vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji je primarni angiogeni faktor rasta u karcinomu bubrega odgovoran za izraženu neovaskularizaciju povezanu s karcinomom bubrega. Kod karcinoma bubrega vezanih uz Von Hippel-Lindauov sindrom preporuča se praćenje dok tumor ne dosegne 3 cm promjera.

Kod hereditarnog papilarnog karcinoma bubrega radi se o mutaciji/inaktivaciji MET gena na 7q31. Tumori su multipli i bilateralni, tipa I. Preporuča se aktivno praćenje za lezije manje od 3 cm, dok se veće lezije liječe kirurški uz preporuku poštede preostalog bubrežnog tkiva.

Kod hereditarne leiomiomatoze i karcinoma bubrega radi se o mutaciji/inaktivaciji gena za fumarat hidratazu na 1q42-43. U tom se sindromu javljaju papilarni karcinomi tipa II, karcinomi svijetlih stanica niskog gradusa, leiomiomi uterusa te karcinom sabirnih kanalića.

Kod Brit-Hogg-Dubé sindroma bolesnici razvijaju kožne fibrofolikulome, ciste pluća, spontane pneumotorakse i karcinome bubrega. Od karcinoma bubrega, najčešći su kromofobni karcinomi, onkocitomi i hibridni onkocitički tumori koji pokazuju karakteristike oba prethodno navedena entiteta.

Tuberozna skleroza je autosomno dominantna bolest koju karakterizira pojava tumora raznih organskih sustava. Na bubrezima se javljaju angiomiolipomi koji su tipično obostrani, multifokalni i veliki. Karcinom bubrežnih stanica se javlja samo u 2 do 3% slučajeva.

Da bi došlo do tumorogeneze, moraju oba alela tumor supresorskog gena biti mutirana ili inaktivirana. Bolesnici s obiteljskim karcinomom bubrega, rađaju se već s jednim mutiranim alelom tumor supresorskog gena. Kako je kod onih sa sporadičnim karcinomom potrebna mutacija na oba alela, bolest se javlja u kasnijoj životnoj dobi i unifokalno, za razliku od onih s obiteljskim karcinomom.

Bolesnici s nasljednim karcinomom bubrega često zahtjevaju ponavljanje kirurških zahvata. Zato se preporučaju zahvati koji štede preostalo, zdravo bubrežno tkivo (nephron-sparing surgery).

Klinička prezentacija bolesti

Klasični trijas s bolovima u leđima, hematurijom i palpabilnom abdominalnom masom, rijetko se viđa (u 6 do 10% slučajeva). Prije postojanja ultrazvuka i MSCT-a, klasični trijas simptoma se viđao često.

Većina tumora bubrega ostaje asimptomatska do kasne faze bolesti. Tumori se najčešće otkrivaju slučajno (u više od 50% slučajeva) i to raznim, neinvazivnim radiološkim pretragama (ultrazvuk, MSCT, MR) u sklopu obrade drugih stanja u abdomenu.

Zbog svojeg položaja u retroperitoneumu, karcinomi bubrega ostaju u većini slučajeva asimptomatski (u više od 60% slučajeva). Većina istraživanja je pokazala da su takvi, asimptomatski tumori, najčešće lokalizirani i dobre prognoze.

Simptomi koji se javljaju kod tumora bubrega vezani su uz veličinu tumora, krvarenje, metastaze i paraneoplastički sindrom. Bolovi u lumbalnoj loži mogu biti uzrokovani krvarenjem, opstukcijom kanalnog sistema bubrega ugrušcima ili lokalnim širenjem tumorskog procesa.

Klasični trijas s bolovima u leđima, hematurijom i palpabilnom abdominalnom masom, rijetko se viđa (u 6 do 10% slučajeva). Prije postojanja ultrazvuka i MSCT-a, klasični trijas simptoma se viđao često.

Rijetko se javlja retroperitonealno krvarenje kao prvi znak bolesti koji često prikrije stvarni uzrok bolesti. Istraživanja su pokazala da je u više od 50% slučajeva u podlozi karcinom bubrega ili angiomiolipom.

Neki bolesnici s uznapredovalom bolesti prezentiraju se perzistentnim kašljem ili bolovima u kostima.

Paraneoplastički sindrom se javlja kod 30% bolesnika sa simptomatskim karcinomom bubrega. Za paraneoplastički sindrom karakteristični su: povišena sedimentacija, anemija, hipertenzija, pireksija, kaheksija, hiperkalcemija, policitemija, jetrena disfunkcija, neuromiopatija.

Hiperkalcemija se javlja kod 13% bolesnika i najčešće je povezana s paraneoplastičkim sindromom ili osteolitičkim metastazama karcinoma bubrega. Simptomi hiperkalcemije su nespecifični, a uključuju umor, anoreksiju, mučninu i oslabljene duboke tetivne reflekse.

Hipertenzija je uzrokovana produkcijom renina iz samog tumora, kompresijom arterijskih ogranka koji dovode do arterijske stenoze ili arteriovenskom fistulom.

Policitemiju uzrokuje tumorsko produciranje eritropoetina ili produkcija eritropoetina iz okolnog parenhima uzrokovana tumorom induciranim hipoksijom.

Iako rijedak, jedan od najintersantnijih paraneoplastičkih sindroma vezanih uz karcinom bubrega je tzv. Stauferrov sindrom. Radi se o nemetastatskoj jetrenoj disfunkciji koja se javlja kod 3 do 20% oboljelih od karcinoma bubrega. Gotovo svi bolesnici imaju povišene vrijednosti alkalne fosfataze, 67% ih ima povišene vrijednosti protrombina ili hipoalbuminemiju, a 20 do 30% ima povišene vrijednosti transaminaza i bilirubina.

Klinički pregled ima ograničenu ulogu. Palpabilna abdominalna masa, cervikalna limfadenopatija, bilateralni edem donjih ekstremiteta te varikokela koja se ne povlači (simptomi opstrukcije donje šuplje vene) zahtjevaju žurnu radiološku obradu.

Literatura

1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, Znaor A, BrayF. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019 Apr 15;144(8):1941-1953. doi: 10.1002/ijc.31937. Epub 2018 Dec 6.
2. Pretzel C. et al. Epidemiology, aetiology and pathogensis of renal cell carcinoma. EAU Suppl. 11(2012)52-59
3. EAU Oncology guidelines 2019.
4. Campbell-Walsh-Wein Urology, 12th edition