Uvod

U Hrvatskoj incidencija karcinoma pankreasa iznosi oko 10,3/100.000 stanovnika.

Gušterača u stvarnosti predstavlja dva organa u jednom, pa je tako 80 – 85% gušterače egzokrina žlijezda, dok su preostalih 15 – 20% Langerhansovi otočići koji čine endokrini dio gušterače. Pojam karcinom pankreasa podrazumijeva karcinom koji potječe iz egzokrinog dijela gušterače, dok endokrine tumore podrijetlom iz različitih Langerhansovih otočića razmatramo kao zaseban entitet.

U SAD-u je karcinom pankreasa peti uzrok smrti od malignih bolesti, iza karcinoma bronha, kolorektalnog, te karcinoma prostate i dojke. Obično se javlja iza 60. godine života, tipično u 7. i 8. desetljeću. Zahvaljujući produljenju životnog vijeka, ali i usavršavanju novih dijagnostičkih metoda, podvostručio se broj novooboljelih i iznosi od 8 do 11/100.000 stanovnika. U Hrvatskoj incidencija iznosi oko 10,3/100.000 stanovnika.

Etiopatogeneza i patologija

Oko 90 % karcinoma je duktalnog podrijetla, a samo oko 5 % acinoznog tipa, koji ima nešto bolju prognozu od duktalnog.

Točan uzrok karcinoma pankreasa nije poznat, međutim, zna se da je 1,7 – 2 puta češći u muškaraca nego u žena, te da je 2 – 3 puta učestaliji u pušača nego u nepušača. Neki od čimbenika koji se mogu povezati s karcinomom pankreasa su izlaganje zračenju, citotoksičnim lijekovima te industrijskim karcinogenima kao što su DDT, 2-naftilamin, te drugi, koji nisu sa sigurnošću dokazani. S druge strane, određeno voće i povrće, vjerojatno zahvaljujući učinku vitamina C, pokazalo je zaštitno djelovanje. U bolesnika s karcinomom pankreasa pronađene su promjene u nekoliko onkogena; na kodonu 12 K-ras u oko 90 % bolesnika, pojačana ekspresija p53 gena u oko 60 – 70 % bolesnika te pojačana amplifikacija i ekspresija C-erb B-12 onkogena u oko 20 % bolesnika.

Približno 60 % karcinoma nastaje u glavi pankreasa, 15 % u trupu, 5 % u repu, a 15 – 20 % tumora zahvaća cijelu gušteraču.

Najčešća vrsta tumora pankreasa su umjereno dobro diferencirani mucinozni adenokarcinomi koji potječu iz epitela pankreasnih vodova. Oko 90 % karcinoma je duktalnog podrijetla, a samo oko 5 % acinoznog tipa, koji ima nešto bolju prognozu od duktalnog.

Klinička slika

Bol se kao vodeći simptom javlja u 80 % pacijenata. Obično je mukla, pojačava se noću i često iradira u leđa, te se često pripisuje bolestima kralježnice, što odgađa utvrđivanje pravog uzroka boli.

Kako gušterača nema mezenterija, a priliježe uz žučovod, donju šuplju i portalnu venu te je okružena dvanaesnikom, želucem, crijevom i slezenom – kliničke manifestacije su najčešće posljedica kompresije ili invazije navedenih struktura. Osim ovih simptoma, dio smetnji je uzrokovan metastazama, ili pak općim simptomima maligne bolesti. Klinička slika je stoga vrlo raznovrsna i u mnogome ovisi o lokalizaciji procesa.

Iako je dugo bilo rašireno pogrešno mišljenje da je karcinom gušterače bezbolna bolest, bol se kao vodeći simptom javlja u 80 % pacijenata. Obično je mukla, pojačava se noću i često iradira u leđa, te se često pripisuje bolestima kralježnice, što odgađa utvrđivanje pravog uzroka boli. Kod tumora smještenih u trupu i repu gušterače, mršavljenje, gubitak apetita i slabost dominantni su simptomi, a bol se može javiti relativno kasno u tijeku bolesti, kada tumor u tijeku širenja zahvati živčana vlakna. Kod onih smještenih u glavi gušterače, sa zahvaćanjem periampularne regije, vrlo brzo će se očitovati i simptomi opstrukcijskog ikterusa, praćenog svrbežom kože, akoličnom stolicom i tamnijom bojom mokraće. Kao najčešće, klasične simptome možemo navesti bol (bez žutice) u 46 % bolesnika, bol uz žuticu u 34 % bolesnika, žutica bez boli u 13 % bolesnika te u oko 7 % gubitak apetita i mršavljenje. Među rjeđim simptomima se susreću razni psihijatrijski poremećaji koji su obično posljedica dugotrajne slabosti, općeg lošeg osjećanja i boli.

Dijagnoza

U postavljanju dijagnoze, uz kliničku sliku, fizikalni nalaz i laboratorijske testove, od najveće su vrijednosti tehnike slikovnog prikaza (UZV, CT, NMR, MRCP) te invazivne metode (endoskopski UZV i ERCP), upotpunjene citološkom ili histološkom verifikacijom bolesti.

Fizikalni nalaz

U fizikalnom statusu često se nalazi ikterus, uz ekskorijacije po koži kao znak intenzivnog svrbeža, znakovi mršavljenja, kaheksija, te osjetljivost trbuha na palpaciju u gornjem dijelu. Ponekad se palpira masivan tumor u epigastriju, a u otprilike trećine do polovine bolesnika palpira se distendiran bezbolan žučni mjehur (Courvoisierov znak) kao posljedica opstrukcije bilijarnog stabla. U slučaju zahvaćenosti peritoneja nalazi se ascites, a u slučaju metastaza u jetri hepatomegalija, pri limfatičnom širenju palpiraju se povećani aksilarni, cervikalni i ingvinalni čvorovi i Virchowljeva žlijezda. Malokad se nalazi Trousseauov znak migrirajućeg tromboflebitisa.

Laboratorijski testovi

Ni jedan laboratorijski test ne može sa sigurnošću potvrditi ili isključiti karcinom pankreasa, ali može usmjeriti pretrage na bolest bilijarnog sustava i pankreasa. Najčešće promjene laboratorijskih nalaza su povišene vrijednosti alkalne fosfataze, GGT i bilirubina, a kasnije progresijom simptoma nastaju hipoalbuminemija i anemija. Niti jedan tumorski marker ne može sa sigurnošću otkriti rani, potencijalno izlječivi karcinom, no u 74 % bolesnika s karcinomom povišene su vrijednosti CA 19-9, u 50 % CA 242, u 35 % CEA te u oko 3 % alfa-fetoproteina.

Tehnike slikovnog prikaza

Ultrazvuk (UZV) i kompjutorizirana tomografija (CT) najčešće su primjenjivane metode u dijagnostici karcinoma pankreasa, pri kojima se tumor prikazuje kao asimetrično ili uniformno povećanje gušterače, često uz pridruženu dilataciju žučnih vodova. Osjetljivost CT-a je kao i nuklearne magnetne rezonance, oko 90 %, dok je UZV-a oko 70 %. Od neinvazivnih metoda najosjetljiviji je MSCT, oko 95 %. Osim postavljanja dijagnoze, CT se primjenjuje i u procjeni proširenosti bolesti te u praćenju uspjeha terapije.

MRCP (magnetna rezonancija – kolangiopankreatografija) nova je tehnika koja bi u budućnosti mogla zamijeniti ERCP, a omogućuje optimalan kontrast između hiperdenznog signala žuči i hipodenznog signala solidnih organa i krvi te joj je osjetljivost 93 –100 %. Endoskopski ultrazvuk je prva invazivna metoda koja se primjenjuje u bolesnika sa sumnjom na karcinom pankreasa. Osjetljivost mu je 95 % i omogućuje vizualizaciju malih lezija koje se ne mogu otkriti konvencionalnim UZV-om ili CT-om, kao i pribavljanje citološkog i histološkog materijala. Endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP) zlatni je standard u dijagnostici tumora pankreasa, osobito u bolesnika s proširenim pankreatičnim i žučnim vodovima. Osjetljivost pretrage je 90 %, a da bi se povećala pouzdanost nalaza, može se učiniti citološki pregled uzorka (brushing) ili histološki pregled materijala uzetog biopsijom. Citološka dijagnoza postavlja se najčešće iz uzorka dobivenog aspiracijskom punkcijom gušterače. Povremeno je potrebno učiniti transhepatičnu kolangiografiju, a u rijetkim slučajevima i angiografiju, iako je njezino mjesto poglavito u prijeoperacijskoj procjeni proširenosti bolesti. Uz sve navedeno, ponekad se točna dijagnoza postavi tek pri laparoskopiji ili eksplorativnoj laparatomiji.

Nažalost, tek se u 15 – 20 % bolesnika tumor pankreasa dijagnosticira u I. stadiju, kada postoji mogućnost kurativnog kirurškog zahvata, dok je u više od 80 % bolesnika tumor u trenutku postavljanja dijagnoze već u inoperabilnom stadiju, kada je potrebno primijeniti druge oblike liječenja.

Diferencijalna dijagnoza

Obzirom na različitost kliničke slike, dijagnoza tumora gušterače je široka. Na to treba pomišljati u svakog bolesnika starijeg od 40 godina s progresivnom ili čak intermitentnom kolestazom, osobito praćenom bolima i gubitkom tjelesne težine, proljevom, poremećenom tolerancijom glukoze, pozitivnom hemokulturom, hepatomegalijom, palpabilnim žučnim mjehurom, slezenom, limfnim čvorovima ili migrirajućim tromboflebitisom.

Liječenje

Tri glavna cilja palijativnog liječenja su: ukloniti žuticu i svrbež, održati prohodnost želuca i dvanaesnika i kontrolirati bol. Najčešće primjenjivana palijativna metoda je postavljanje endoproteze (stenta) u bilijarne vodove.

Kirurška terapija

Radikalni kirurški zahvat, kod dokazano resektabilnih karcinoma gušterače, jedina je terapijska mogućnost koja bolesniku omogućava izlječenje. Radikalno kirurško liječenje kod raka glave gušterače najčešće je Whippleova operacija, no moguće ju je primijeniti samo kod 9 % oboljelih. Kod karcinoma koji se nije proširio izvan glave, moguće je primijeniti manje radikalnu tzv. pylorus-preserving operaciju. Kod karcinoma ograničenih samo na papilu moguće je primijeniti poštedni zahvat – papilektomiju, uz redovito praćenje bolesnika. Radikalno kirurško liječenje karcinoma trupa i repa gušterače sastoji se od lijeve pankreatektomije, čiji opseg ovisi o lokalizaciji procesa. Kod tumora koji je zahvatio cijelu gušteraču, potrebna je totalna duodenopankreatektomija, nakon čega je nužna supstitucijska terapija pankreasnim enzimima i primjena inzulina.

Radioterapija

Radioterapija se primjenjuje kao primarni oblik liječenja kod lokalno uznapredovale bolesti. Takvom liječenju mogu se podvrgnuti samo bolesnici zadovoljavajućeg općeg stanja zbog potrebnih visokih doza zračenja. Zbog toga se često kombinira s istodobnom primjenom kemoterapije, obično dozom 4000cGy s 5-fluorouracilom. Osim definitivne, radioterapija se primjenjuje kao oblik palijativne i adjuvantne terapije operabilnog karcinoma gušterače.

Kemoterapija

Kemoterapija je jedina preostala mogućnost liječenja za veliku većinu bolesnika. Najčešće upotrebljavani citostatici su donedavno bili 5-fluorouracil, mitomicin C, streptozotocin i doksorubicin, a u novije vrijeme se sve više primjenjuje gemcitabin koji je postao lijekom izbora u bolesnika s uznapredovalim karcinomom pankreasa. 5-FU se može primjenjivati kao monoterapija, ali i u kombinaciji s drugim citostaticima, najčešće SMF, FAM te s leukovorinom.

Palijativne metode liječenja

Čak 80 – 90 % bolesnika zahtjeva neku vrstu palijativnog zahvata u svrhu poboljšanja kvalitete života, a tri glavna cilja takvog liječenja su: ukloniti žuticu i svrbež, održati prohodnost želuca i dvanaesnika i kontrolirati bol. Najčešće primjenjivana palijativna metoda je postavljanje endoproteze (stenta) u bilijarne vodove. Trajna drenaža se može postići i postavljanjem stenta perkutano transhepatalnim putem, ili pak kombiniranim endoskopskim i perkutanim putem (tzv. rendezvous tehnika). U uklanjanju simptoma opstrukcijskog ileusa, može se pribjeći kirurškom liječenju metodom biliodigestivne anastomoze, no češće koledokojejunoanastomoze. Kod bolesnika kojima je potrebno održati prohodnost želuca i duodenuma, potreban je zahvat gastroenteroanastomoze.

Veliki problem u terapiji bolesnika s karcinomom gušterače jest liječenje boli, koje se obično ublažava medikamentoznom terapijom, gdje ne treba zazirati ni od primjene opioidnih analgetika.

Tijek bolesti i prognoza

Godinu dana preživi manje od 12 % bolesnika, a petogodišnje preživljenje u većini slučajeva iznosi 1 – 5 %.

Velika se većina bolesnika otkrije u kasnoj, inoperabilnoj fazi bolesti, pa je prognoza za bolesnika izrazito loša. Prosječno je preživljenje za bolesnike s metastatskom bolesti oko 3 – 6 mjeseci, a više od 50 % oboljelih umire u roku od 4 do 6 mjeseci od postavljanja dijagnoze. U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolesti bez metastaza očekivano preživljenje je 6 – 10 mjeseci. Godinu dana preživi manje od 12 % bolesnika, a petogodišnje preživljenje u većini slučajeva iznosi 1 – 5 %. Kod bolesnika u ranoj fazi bolesti, kada je moguća resekcija, prosječno preživljenje iznosi 15 – 20 mjeseci, s ukupnim petogodišnjim preživljenjem od 10 %. Najbolji rezultati se postižu nakon resekcije tumora manjih od 3 cm, s negativnim rubovima, bez zahvaćanja limfnih čvorova i diploidnim sadržajem DNA, što se pokazalo najvažnijim parametrima za prognozu operiranih bolesnika.

Literatura

1. Cello JP. Pancreatic Cancer. U: Sleisenger HM, Fordtran SJ. Gastrointestinal and Liver Disease. Phyladelphia: WB Saunders Company; 1998, str. 863–70.
2. Hawes RH, Qinghua X, Waxman I, Chang KJ, Evans DB, Abbruzzese JL. A Multispecialty Approach to the Diagnosis and Management of Pancreaitic Cancer. Am J Gastroenterol 2000;95(1):17–31.
3. Hruban RH, Goggins M, Kern SE. Molecular genetics and related developments in pancreatic cancer. Curent Opinion in Gastroenterology 1999;15:404–9.
4. Stephens CD. Gemcitabine: A New Approachh to Treating Pancrreatic Cancer. ONF 1998;25(1): 87– 93.
5. Carlos Fernandez- del Castillo and Ramon E. Jimenez. Pancreatic Cancer, Cystic Pancreatic Neoplasms, anf other Nonendocrine Pancreatic Tumors. U: Sleisenger HM, Fordtran SJ. Gastrointestinal and Liver Disease. Phyladelphia, 2006; str. 1309–30.
6. Duvnjak M. Karcinom pankreasa. U: Vucelić B i suradnici. Gastroenterologija i hepatologija 2. Zagreb: Medicinska naklada; 2002, str. 1001–13.