Učestalost kolorektalnog karcinoma

U vrijeme postavljanja dijagnoze 75% bolesnika ima operabilnu bolest, a 50-60% bolesnika razvit će metastatsku bolest. Najčešće sijelo metastaza su jetra i pluća.

Kolorektalni karcinom vodeći je među malignomima gastrointestinalnog trakta i javlja se s gotovo podjednakom učestalošću kod oba spola. U Republici Hrvatskoj po učestalosti među zloćudnim bolestima kod muškaraca dijeli drugo i treće mjesto zajedno s karcinomom prostate, a iza karcinoma pluća, dok je kod žena na drugom mjestu iza raka dojke. Po smrtnosti od zloćudnih bolesti, na visokom je drugom mjestu kod oba spola. Prema podacima registra Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo iz 2011. godine incidencija kolorektalnog karcinoma u Hrvatskoj iznosila je 65,2 na 100.000 stanovnika, dok incidencija u SAD-u iznosi 43,7 na 100.000 stanovnika godišnje. Broj novooboljelih u Republici Hrvatskoj u 2011. iznosio je 2820, a broj umrlih 1909. Kod nas se bilježi porast incidencije i smrtnosti, za razliku od zemalja Europske unije i SAD-a kod kojih se bilježi konstantan pad smrtnosti, kao rezultat probira i dijagnosticiranja u ranijim stadijima bolesti i napretka u liječenju. Rizik obolijevanja raste s dobi, a 50% slučajeva dijagnosticira se iza 70-te godine života. U vrijeme postavljanja dijagnoze 75% bolesnika ima operabilnu bolest, a 50-60% bolesnika razvit će metastatsku bolest. Najčešće sijelo metastaza su jetra i pluća.

Dijagnostički postupci

Zlatni standard u dijagnostici kolorektalnog karcinoma je kolonoskopija cijelog debelog crijeva kojom se vizualizira sluznica, uzima biopsija sumnjivih lezija za patohistološku analizu, te provode manji operativni zahvati.

Dijagnoza započinje uzimanjem anamneze i kliničkim pregledom uz obvezni digitorektalni pregled. Zlatni standard u dijagnostici kolorektalnog karcinoma je kolonoskopija cijelog debelog crijeva kojom se vizualizira sluznica, uzima biopsija sumnjivih lezija za patohistološku analizu, te provode manji operativni zahvati. U svrhu određivanja stadija bolesti, a samim tim i liječenja, prijeoperativna dijagnostička obrada uključuje laboratorijske pretrage krvi KKS, biokemijske pretrage krvi, određivanje razine tumorskog biljega CEA, CT abdomena i zdjelice sa peroralnim i iv. kontrastom, RTG srca i pluća/CT pluća, te MR abdomena. PET/CT indiciran je ukoliko se planira metastazektomija jetrenih i/ili plućnih metastaza, te kod sumnje na recidiv. Određivanje razine tumorskog biljega CEA važno je u ranom otkrivanju recidiva i praćenju učinka liječenja. Nakon postavljene dijagnoze i definiranja stupnja proširenosti bolesti donosi se odluka o liječenju.

Liječenje

Kirurško liječenje

Radikalno kirurško liječenje karcinoma kolona stadija (I-III) podrazumijeva otvorenu kolektomiju s en bloc odstranjivanjem primarnog tumora i regionalnih limfonoda, u cilju postizanja negativnih resekcijskih rubova i uspostavljanje termino-terminalne anastomoze.

Kirurško liječenje je metoda izbora u liječenju većine bolesnika s lokalnim i lokalno-uznapredovalim, operabilnim karcinomom kolona i rektuma. Radikalno kirurško liječenje karcinoma kolona stadija (I-III) podrazumijeva otvorenu kolektomiju s en bloc odstranjivanjem primarnog tumora i regionalnih limfonoda, u cilju postizanja negativnih resekcijskih rubova i uspostavljanje termino-terminalne anastomoze. Adekvatna limfadenektomija podrazumijeva najmanje 12 izvađenih i pregledanih limfnih čvorova. Osim otvorene kolektomije, moguća kirurška opcija je i laparoskopski asistirana kolektomija. Nekoliko provedenih kliničkih studija pokazale su da nema značajne razlike u preživljenju i pojavi lokalnog recidiva komparirajući ove dvije tehnike. Rutinska primjena laparoskopski asistirane kolektomije nije indicirana ukoliko se radi o tumoru u donjem ili srednjem dijelu rektuma, kod opstrukcije ili perforacije tumora, te kod lokalno uznapredovalog tumora. Karcinomi rektuma smješteni u gornjem i srednjem dijelu rektuma operiraju se prednjom niskom resekcijom uz totalnu mezorektalnu eksciziju, očuvanje analnog sfinktera i uspostavljanja kontinuiteta crijeva terminoterminalnom anastomozom. Karcinomi smješteni u donjoj trećini rektuma operiraju se abdominoperinealnom resekcijom uz totalnu mezorektalnu eksciziju, ekstirpaciju rektuma, te formiranje kolostome. Kod malih tumora koji ne probijaju submukozu i egzofitičnog su rasta, može se razmotriti transanalna resekcija endoskopskom, laserskom ili elektrokoagulacijskom tehnikom.

Palijativno kirurško liječenje rezervirano je u hitnim stanjima kod akutnih komplikacija uzrokovanih karcinomom (ileus, perforacija, krvarenje), kod bolesnika s opsežnom metastatskom bolesti, kod kojih se radi premoštenje neprohodnog dijela crijeva ili formira kolostoma.

Adjuvantna terapija kolorektalnog karcinoma

Distalne metastaze su glavni uzrok smrtnosti kod kolorektalnog karcinoma. Adjuvantna (zaštitna) kemoterapija primjenjuje se postoperativno s ciljem uništenja mogućih mikrometastaza zaostalih nakon operativnog zahvata. Njezina primjena prvenstveno ovisi o stadiju bolesti i općem statusu bolesnika. U stadiju I se ne primjenjuje, dok u stadiju II (T3-T4N0M0) rutinska primjena adjuvantne kemoterapije nije indicirana, osim u odabranih bolesnika dobrog općeg stanja s visokim rizikom povrata bolest (T4 tumori, slaba diferenciranost tumora, opstrukcija ili perforacija crijeva, pozitivne margine, neadekvatni broj izvađenih i pregledanih limfnih čvorova), te u stadiju III. Provodi se u trajanju od 6 mjeseci.

U obzir dolaze kemoterapijski protokoli temeljeni na kombinaciji citostatika (oksaliplatine, 5-fluorouracila (5-FU) uz dodatak biomodulatora leukovorina) ili kao jedan citostatik kapecitabin, te Mayo protokol, kombinacija 5-FU i folne kiselina (leukovorina).

Izbor kemoterapije u stadiju III za visoko rizične bolesnike je FOLFOX 4 protokol. Adjuvantna kemoterapija u ovom stadiju bolesti za 30% reducira rizik povrata bolesti i za 22-32% reducira smrtnost. Kapecitabin (oralni fluoropirimidin) je jednako učinkovit kao i 5-FU/Lv.

Radioterapija karcinoma kolona primjenjuje se samo iznimno. Konkomitantna kemoradioterapija karcinoma rektuma može se ordinirati neoadjuvatno (preoperativno) ili adjuvantno (postoperativno), a primjenjuje se u odabranih bolesnika stadija II, te u stadiju III. Neoadjuvantna kemoradioterapija karcinoma rektuma s kapecitabinom povećava mogućnosti očuvanja analnog sfinktera. Citostatici koji se konkomitantno mogu ordinirati su: kontinuirana infuzija 5-FU-a, Mayo protokol, te kapecitabin. 

Liječenje metastatske bolesti

Za sve bolesnike s metastatskom bolesti potrebna je genotipizacija tumorskog tkiva primarnog tumora i/ili metastaze na RAS (KRAS/NRAS) mutaciju. Bolesnici s RAS (KRAS/NRAS) mutacijom, nisu kandidati za liječenje EGFR protutijelom cetuksimabom i panitumumabom, te imaju lošiju prognozu.

U ovom stadiju bolesti (stadij IV) potrebno je bolesnike selekcionirati na one s resektabilnom, potencijalno resektabilom i neresektabilnom metastatskom bolesti. Operiraju se isključivo jetrene metastaze i/ili plućne metastaze. Kada se radi o resektabilnoj metastatskoj bolesti liječenje je kirurško gdje se operira primarni tumor i metastaze, nakon čega se provodi adjuvantna kemoterapija. Kod granično resektabilnog karcinoma, indicira se liječenje neoadjuvantnom kemoterapijom ili kemobiološkom terapijom, nakon čega se ukoliko postane resektabilan operira. Za bolesnike s resektabilnim jetrenim metastazama resekcija s negativnim resekcijskim rubovima rezultira 5-godišnjim preživljenjem od 25-35%. Uznapredovala neresektabilna metastatska bolest povezana je s lošom prognozom, uz 5- godišnje ukupno preživljenje od 5-8%. Kod selekcioniranih bolesnika s metastazama u jetri kao dodatak kirurškom liječenju ili kao samostalna metoda može se primijeniti hepatalna arterijska infuzija (HAI), te transarterijska kemoembolizacija (TACE).

Za sve bolesnike s metastatskom bolesti potrebna je genotipizacija tumorskog tkiva primarnog tumora i/ili metastaze na RAS (KRAS/NRAS) mutaciju. Bolesnici s RAS (KRAS/NRAS) mutacijom, nisu kandidati za liječenje EGFR protutijelom cetuksimabom i panitumumabom, te imaju lošiju prognozu.

Gotovo 40 godina 5-FU je bio jedini aktivni citostatik za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma. Dodatkom biomodulatora leukovorina, te promjenom načina aplikacije u kontinuiranu infuziju dolazi do poboljšanja preživljenja na 12 mjeseci u odnosu na simptomatsko liječenje gdje je preživljenje iznosilo 4-6 mjeseci. Daljnji napredak u poboljšanju preživljenja od 2000.godine nastaje kao rezultat uvođenja novih citostatika irinotekana, oksaliplatine i kapecitabina, primjenom kombinacijskih protokola, te dodatkom ciljane biološke terapije - bevacizumab i cetuksimab. Danas u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma postoji devet odobrenih lijekova koji se mogu ordinirati bilo kao monoterapija ili politerapija (5-FU, kapecitabin, irinotekan, oksaliplatin, bevacizumab, cetuksimab, aflibercept, panitumumab, regorafenib), koji su doveli do poboljšanja medijana preživljenja preko 30 mjeseci.

Preporuka za inicijalnu sistemsku terapiju metastatske bolesti je izbor između sljedećih potencijalnih protokola: FOLFOX, FOLFIRI, CAPEOX, inf. 5-FU/Lv, kapecitabin, FOLFOXIRI, s ili bez primjene biološke terapije inhibitorom angiogeneze, bevacizumabom - protutijelom usmjerenim na vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF), te protutijelom usmjerenim na epidermalni čimbenik rasta (EGFR) - cetuksimabom i panitumumabom.

Za bolesnike dobrog općeg statusa preferiraju se kombinirani protokoli, a za one lošijeg općeg stanja i starije životne dobi monokemoterapija uz mogućnost ordinacije i biološke terapije. Cetuksimab i panitumumab kod bolesnika s RAS (KRAS/NRAS) divljim tipom može se primijeniti u kombinaciji s kemoterapijom (FOLFIRI, irinotekan, FOLFOX) u prvoj ili drugoj liniji, te kao monoterapija u kasnijim linijama liječenja.Aflibercept je humani rekombinantni fuzijski protein, s visokim afinitetom za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF). Indiciran je u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji s irinotekanom (FOLFIRI, irinotekan), nakon progresije na kemoterapiju baziranu na oksaliplatini. Regorafenibje oralni multikinazni inhibitor koji je indiciran u liječenju u kasnijim linijama liječenja, kod bolesnika koji su progredirali na prethodnu kemo/kemobiološku terapiju.

Literatura

1.Vrdoljak E i sur., Kliničke upute za liječenje raka kolorektuma, Liječnički Vjesnik 2011; godište 133

2.Vrdoljak E, Šamija M, Kusić Z, Petković M, Gugić D, Krajina Z. Klinička onkologija, Medicinska naklada, Zagreb 2013

3.National Cancer Institute. NCI Colon Cancer Treatment. Version 6.2014. Pristup http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/colon/HealthProfessional

4.National Cancer Institute. SEER Stat Fact Sheets: Colon and Rectum Cancer. Pristup http://seer.cancer.gov/statistics/types/incidence.html

5.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical practice guidelines in Oncology. Rectal Cancer. Version 3.2014. Pristup
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site

6.Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak. Incidencija raka u Hrvatskoj 2011. Bilten br.36. Zagreb 2013.