Posljednjih nekoliko godina naglašava se i istražuje djelovanje hormona na nastanak psihičkih poremećaja.

 Primjerice, pojedini  antipsihotici imaju indikaciju u liječenju depresije, antikonvulzivi u liječenju poremećaja raspoloženja, a antidepresivi u liječenju anksioznih poremećaja...

Jedan od razloga jest i  nedovoljno poznavanje farmakodinamike lijekova dok  su gotovo svakodnevne nove spoznaje o tome što se događa nakon vezivanja lijeka na određeni receptor te o kakvoj točno kaskadnoj reakciji govorimo koja dovodi do utjecaja na genom i proteinsku sintezu.

Posljednjih godina postaju upitne brojne paradigme, a time i tromonoaminska hipoteza o nastanku depresije. Sve je veći broj radova koji govori i o drugim biološkim faktorima koji su prihvaćeni od velikog broja stručnjaka. Osobito se naglašava i istražuje djelovanje hormona na nastanak psihičkih poremećaja. Govori se i o stres dijatezi i utjecaju HHA osi (hipotalamo-hipofizno-adrenalne osi) i ulozi kortizola u nastanku depresije i drugih psihijatrijskih poremećaja.

Neurosteroidi - hormoni koji se sintetiziraju izravno u mozgu

Govoreći o hormonima i njihovoj povezanosti s psihijatrijskim bolestima, osim hormona HHA osi, u posljednje vrijeme u fokusu su prvenstveno neurosteroidi - hormoni koji se sintetiziraju izravno u mozgu. Neurosteroidi su još nedovoljno istraženi zbog niza etičkih problema, kao i visoke cijene takvih istraživanja, dok su sama istraživanja vezana za njih većim dijelom pretklinička, provedena na animalnim modelima a samo manji broj učinjen  je na ljudima.

Neurosteroidi se sintetiziraju u mozgu i moduliraju ekscitabilnost mozga . Sve je više dokaza koji upućuju na  njihovo sedativno, anestezijsko i antikonvulzivno djelovanje kao i na utjecaj na raspoloženje pojedinca.

Uzimajući u obzir dosadašnje spoznaje, neurosteoide dijelimo u tri skupine;

• progesteronske (alopregnanolon i alotetrahidrodeoksikortikosteron),
• adrenalne(androstanediol i etioholanon) i
• sulfatne neurosteroide (pregnenolon sulfat i dehidroepiandrosteron sulfat).

Pretklinička i klinička saznanja pokazuju kako upravo progesteronski  neurosteroidi (odnosno alopregnanolon i alotetrahidrodeoksikortikosteron) imaju važnu ulogu u poremećajima raspoloženja. 

Mehanizam djelovanja neurosteroida

Biosinteza neurosteroida je neovisna o radu nadbubrežne žlijezde i gonada, a funkcija i uloga neurosteroida je reguliranje genske ekspresije i djelovanje na neurostransmiterski sustav

Pojam "neurosteroid" prvi je upotrijebio francuski fiziolog Etienne Baulieu i danas je naširoko poznat i koristi se kao naziv za steroide koji se sintetiziraju u mozgu (2). Cirkulirajući steroidni hormoni služe kao prekursori za sintezu neurosteroida u hipokampusu i drugim moždanim strukturama.

Generalno govoreći, mehanizam djelovanja neurosteroida možemo podijeliti na njihov trenutni i dugodjelujući učinak; akutno djelovanje se očituje unutar nekoliko minuta mijenjujući propusnost ionskih kanala i osjetljivost membranskih receptora, dok se dugodjelujući učinak očituje djelovanjem na genom. Biosinteza neurosteroida je, dakle, neovisna o radu nadbubrežne žlijezde i gonada, a funkcija i uloga neurosteroida je reguliranje genske ekspresije i djelovanje na neurostransmiterski sustav. Enzimi koji sintetiziraju neurosteroide  nalaze se prvenstveno u GABAergičnim i glutaminergičnim neuronima.

Zašto su nam neurosteroidi važni i zbog čega uopće govorimo o njima?

Čini se kako u podlozi patofiziologije anksioznih i depresivnih poremećaja dolazi do „downregulacije“ biosinteze neurosteroida.

Naime, pronađene su snižene koncentracije alopregnenolona u cerebrospinalnom likvoru (u kliničkim studijama) i direktno u određenim dijelovima mozga (u pretkliničkim studijama na miševima) .

Snižene koncentracije povezuju se uz poremećaje raspoloženja, anksiozne poremećaje, PTSP, premenstrualni disforični poremećaj pa čak i  shizofreniju te impulzivnost. Osim toga, nekoliko je istraživanja pokazalo kako niz psihofarmaka koje uobičajeno koristimo djeluju na neurosteroide dovodeći u sumnju dosada pretpostavljeni mehanizam djelovanja. Tako, primjerice, gotovo uopće ne poznajemo mehanizam djelovanja litija, a u pretkliničkim istraživanjima kod miševa tretiranih litijem koncentracije alopregnanolona i pregnanolona su povišene u usporedbi s kontrolnom skupinom, što nas upućuje na povezanost litija i razine neurosteroida.

Klozapin i olanzapin povisuju razinu pregnenolona kod štakora u hipokampusu, cerebralnom korteksu i serumu.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Ovdje će fokus biti na velikoj i poznatoj skupini lijekova: selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SIPPS) te na istraživanjima koja ukazuju da upravo ti lijekovi dovode do povišenja koncentracije neurosteroida u mozgu te kako je to  osnova njihovog antidepresivnog učinka.

Najpoznatiji, najviše istraživan i, uvjetno rečeno, najvažniji predstavnik neurosteroida je alopregnanolon. Alopregnanolon pokazuje farmakološki učinak u vidu antikonvulzivnog, anksiolitičkog, antidepresivnog pa čak i sedativno- hipnotičkog djelovanja. Ovi farmakološki učinci su slični onima koje imamo nakon ordiniranja barbiturata i benzodiazepina.

Alopregnanolon djeluje na GABA A receptor kao pozitivni alosterički modulator pojačavajući učinak GABA-e.

Studije pokazuju da je uloga alopregnanolona u „finom ugađanju“ (tuning)  GABAergične neurostransmije u različitim fiziološkim stanjima te da nedostatak ovog neurosteroida dovodi do različitih psihičkih poremećaja.

Mjerena je koncentracija alopregnanolona u cerebrospinalnom likvoru kod pacijenata koji boluju od PTSP-a sa pretpostavkom da razina alopregnanolona u likvoru odgovara koncentraciji alopregnanolona u mozgu.

Otkrivene su snižene koncentracije alopregnanolona kod oboljelih u odnosu na kontrolnu skupinu. Također, radovi su pokazali kako je koncentracija alopregnanolona snižena približno  50 do 60% kod osoba oboljelih od depresije u usporedbi sa psihički zdravim osobama.

Zanimljivo je kako je najniža koncentracija alopregnanolona pronađena kod onih pacijenata koji uz PTSP imaju u komorbiditetu i depresivni poremećaj. 

Ordiniranjem SIPPS-a (kao što su fluoksetin i fluvoksamin) dolazi do normaliziranja razine alopregnanolona i to nekoliko tjedana kasnije što se podudara s početkom kliničkog odgovora.

Kako SIPPS-i dovode do povišenja koncentracije alopregnanolona postavlja se hipoteza kako je normalizacija koncentracije alopregnanolona u podlozi farmakološkog učinka ovih lijekova, a ne djelovanje na serotoninski sustav.

Testirajući ovu hipotezu proveden je eksperiment u kojem su miševe izložili snažnoj socijalnoj izolaciji koja je dovela do pojave znakova anksioznosti, straha te pojačanom pokazivanju agresivnog ponašanja kod miševa, a istovremena je zabilježena snižena razina alopregnenolona u kortikolimbičkim strukturama. Nakon ordiniranja malih doza fluoksetina i drugih SSRI-a došlo je do povišenja razine neurosteroida i do nestanka simptoma.

Zanimljivo je da je do nestanka simptoma došlo iako su ordinirane doze bile preniske da bi dovele do inhibicije ponovne pohrane serotonina te se postavlja hipoteza da je farmakološki učinak SIPPS-a neovisan o inhibiciji ponovne pohrane serotonina već ovisi o utjecaju na neurosteroide.

Stoga je predložen novi naziv ovih lijekova - umjesto selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina predlažu naziv selektivni stimulatori neurosteroida (selective brain steroidogenic stimulants -SBSS ).

Istovremeno, kod ovih glodavaca, izloženih protrahiranom stresu tijekom 4 do 8 tjedana dugoj socijalnoj izolaciji, uočila se „downregulacija“ biosinteze mRNA te posljedično smanjenje proteinske ekspresije glavnog enzima koji sudjeluje u sintezi neurosteroida približno 70% u odnosu na miševe u kontrolnoj skupini.

Također, nije došlo do jednolikog smanjenja razine alopregnanolona u svim moždanim regijama, već je najviše smanjenje zahvatilo moždane regije uključene u regulaciju afekta; amigdala, hipokampus, kao i u olfaktornom bulbusu i frontalnom korteksu. Nije došlo do promjene u koncentraciji drugog enzima koji sudjeluje u sintezi neurosteroida te se čini kako stres ne utječe na promjene u koncentraciji oba enzima, iako potonji sudjeluje u sintezi i transportu neurosteroida, očito nije presudan u etiologiji.

Disfunkcionalnost GABAergične neurostransmisije u patofiziologiji depresije i PTSP-a ima samo parcijalnu ulogu, ali utječe na simptomatologiju. Kod depresivnih pacijenata nalazimo sniženu razinu GABA-e i slabije vezivanje za GABA A i GABA B receptore.

U tijeku su testiranja novih lijekova koji imaju funkciju alopregnanolonskih analoga u liječenju rezistentnih slučajeva depresije i PTSP-a.

Zaključak

Važno je  naglasiti da je prednost neurosteroida njihova neselektivnost kad su u pitanju GABA receptori.

Naime, benzodiazepini ne djeluju na one GABA receptore koje sadrže alfa4 i alfa6 podjedinice što dovodi do nedostatka kliničkog odgovora i pojave rezistencije, osobito kod osoba kod kojih je uslijed kroničnog stresa došlo do promjene u strukturi GABA receptora (uslijed stresa više je GABA receptora s navedenim podjedinicama te je osjetljivost na benzodiazepine manja).

Osim toga, u usporedbi s benzodiazepinima, ovi lijekovi ne dovode do neželjenih nuspojava u vidu sedacije i tolerancije.

Alopregnanolon i njegovi analozi dovode do snižavanja anksioznosti, smanjenja osjećaja straha, niže razine agresivnosti čak i u onim slučajevima u kojim benzodiazepini ne djeluju stoga se provode istraživanja i ispitivanja ovih molekula kao potencijalne nove skupine anksiolitika (19). K tome  reduciraju anksioznost, strah i agresiju bez sedativnog učinka. Posljedično  se nameće zaključak da bi alopregnanolon i njegovi analozi ili molekule koje dovode do stimulacije sinteze alopregnanolona mogle imati prednost nad benzodiazepinima.

Novi lijekovi, selektivni stimulatori neurosteroida (SBSS), čiji mehanizam djelovanja uključuje neurosteroidogenezu s ciljem povećanja razine alopregnanolona u mozgu nova je terapijska strategija za liječenje psihijatrijskih poremećaja koji uključuju anksioznost, depresiju i PTSP.

U usporedbi s benzodiazepinima, SBSS su efikasniji te ne dovode do neželjenih nuspojava koje odlikuju benzodiazepine.

Farmakološko djelovanje alopregnanolona dovodi do alosteričke modulacije GABA-e djelovanjem na GABA A receptore, šireg su djelovanja od benzodiazepina s obzirom da benzodiazepini ne djeluju modulacijski na GABA A receptore koji sadrže alfa4 i alfa 6 podjedinice.

Stoga, novi SBSS lijekovi, koji specifično povisuju biosintezu kortikolimbičke razine alopregnanolona, čine se kao nova obećavajuća farmakološka skupina lijekova koja će u budućnosti biti korištena u liječenju anksioznih poremećaja, poremećaja raspoloženja i PTSP-a.

Literatura

1. Carta MG, Bhat KM, Preti A. GABAergic neuroactive steroids: a new frontier in bipolar disorders? Behav Brain Funct. 2012 Dec 19;8:61.
2. Baulieu EE, Robel P. Neurosteroids: a new brain function? J Steroid Biochem Mol Biol. 1990 Nov 20;37(3):395-403.
3. Baulieu EE, Robel P. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate as neuroactive neurosteroids. J Endocrinol. 1996;150:S221–S239.
4. Rupprecht R, Reul JM, Trapp T, van Steensel B, Wetzel C, Damm K, Zieglgansberger W, Holsboer F. Progesterone receptor-mediated effects of neuroactive steroids. Neuron. 1993;11:523–530.
5. Reddy DS. Pharmacology of endogenous neuroactive steroids. Critical Reviews in Neurobiology. 2003;15:197–234.
6. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid metabolism in the human brain. European Journal of Endocrinology 2001; 145:669-679
7. Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA. Neurosteroid modulation of GABA A receptors. Prog Neurobiol 2003; 71:67-80.
8. Rasmusson AM, Pinna G, Paliwal P, Weisman D, Gottschalk C, Charney D, et al. Decreased cerebrospinal fluid allopregnanolone levels in women with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 2006; 60:704-13.
9. Marx CE, Keefe RS, Buchanan RW, Hamer RM, Kilts JD, Bradford DW, et al. Proof-of-concept trial with the neurosteroid pregnenolone targeting cognitive and negative symptoms in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2009; 34:1885-903.
10. Amin Z, Mason GF, Cavus I, Krystal JH, Rotham DL, Epperson Cn. The interaction of neuroactive steroids and GABA in the development of neuropsychiatric disorders in women. J. Psychofarmacol 2007; 21:414-20.
11. Pinna G. Neurosteroid Biosynthesis Upregulation: A novel promising therapy for anxiety disorders and PTSD, Anxiety disorders. ISBN:978-953-307-592-1.
12. Lambert JJ, Cooper MA, Simmons RD, Weir CJ, Belelli D. Neurosteroids: endogenous allostric modulators of GABA A receptors. Psychoneuroendocrinology 2009; 34 Suppl 1:S48-58.
13. Uzunova V, Sheline Y, Davis Jm, Rasmusson A, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A. Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroid in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoksamine. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:3239-44.
14. Sanacora G. Cortical inhibition, gamma-aminobutyric acid, and major depression: there is plenty of smoke but is there fire? Biological Psychiatry. 2010;67:397-8.
15. Marx CE, VanDoren MJ, Duncun GE, Lieberman JA; Morrow AL. Olanzapine and clozapine increase the GABAergic neuroactive steroid allopregnanolone in rodents. Neuropsychopharm 2003;28:1-13.
16. Genazzani AD, Stomati M, Bernardi F, Pieri M, Rovati L, Genazzani AR. Long- term low-dose dehydroepiandrosterone oral supplementation in early and late postmenopausal women modulates endocrine parameters and synthesis of neuroactive steroides. Fertility&Sterility 2003;80:1495-501.
17. Vicini S. Pharmacologic significance of srtructural heterogeneity of the GABA A receptor-chloride ion channel complex. Neuropsychopharmacology 1991;4:9-15.
18. Nin Schuler M, Martinez LA, Thomas R, Nelson M, Pinna G. Allopregnanolone and S-norfluoxetine decrease anxiety-like behavior in a mouse model of anxiety/depression. Trabajos del Instituto Cajal. 2011;83:215-216.
19. Schule C, Eser D, Baghai TC, Nothdurfter C, Kessler JS, Rupprecht R. Neuroactive steroids in affective disorders: target for novel antidepressant or anxiolytic drugs? Neuroscience 2011 Mar 23.