Prvi lijekovi iz ove skupine sužavali su kliničku primjenu zbog svoje neselektivnosti čime su kod bolesnika izazivali značajne nuspojave (djelovanjem na β1, ali i β2, α-receptore, pa čak i Na-kanale i K-kanale). Lijekovi novije generacije visokoselektivnih beta blokatora nemaju tog djelovanja, a zbog učinkovitosti proširene su im indikacije.
Obzirom na visoku selektivnost prema β1-receptorima i samo nizak afinitet za β2-receptore u glatkom mišićju bronha i krvnih žila, čime rijetko uzrokuje nuspojave u dišnome sustavu, bisoprolol se, uz ostale visokoselektivne blokatore β1-receptora, kao lijek novije generacije profilirao kao tvar s visoko pozitivnim profilom sigurnosti uz već ranije spomenutu široku paletu indikacija za kliničku primjenu.

Mjesto novih visokoselektivnih beta blokatora u terapiji

U smjernicama za liječenje arterijske hipertenzije i dalje ostaju ravnopravni ostalim skupinama antihipertenzivnih lijekova, a postali su nezaobilazni dio terapije u liječenju bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, nakon infarkta srca i kod pojave srčanih aritmija (ventrikulskih i postinfarktnih).

Iako je navedenim novim visokoselektivnim beta blokatorima bila poljuljana indikacija kao monoterapije u liječenju arterijske hipertenzije (kontroverze oko uporabe beta-blokatora u hipertenziji nastale su nakon metaanalize prema kojoj u usporedbi s ostalim antihipertenzivima, bolesnici koji su bili liječeni beta-blokatorima su imali za više od 16% relativni rizik od nastanka moždanog udara, dok nije bilo razlike u riziku za infarkt srca i ukupnu smrtnost), čime su u praksi često zamjenjivani drugim skupinama lijekova. U smjernicama za liječenje arterijske hipertenzije i dalje ostaju ravnopravni ostalim skupinama antihipertenzivnih lijekova, no ono što je značajno za istaknuti jest da su postali nezaobilazni dio terapije u liječenju bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, nakon infarkta srca i kod pojave srčanih aritmija (ventrikulskih i postinfarktnih) s neupitnom indikacijom zasnovanom na dokazima razine A, potvrđenima u brojnim kliničkim studijama (CIBIS-2, CIBIS-3).

Kliniče studije

Prva značajna randomizirana kontrolirana klinička studija koja je pratila bolesnike s kroničnim srčanim zatajenjem bila je upravo studija CIBIS I, koja je pratila bolesnike s NYHA III i NYHA IV kliničkim stadijem uz ejekcijsku frakciju lijevog ventrikula (EFLV) 40% i niže, a kojima je u terapiju uključen bisoprolol. U komparaciji s placebom bisoprolol je značajno poboljšao funkcionalni status bolesnika. Na ovu studiju nastavila se slijedeća CIBIS II studija koja je pratila bolesnike s NYHA III i NYHA IV kliničkim stadijem bolesti s EFLV 35% i niže kojima je uz ACE inhibitor i diuretik u terapiju uveden bisoprolol. Praćena je redukcija smrtnosti s i bez terapije bisoprololom. Studija je prekinuta zbog impresivno značajne redukcije smrtnosti u skupini koja je primala bisoprolol u terapiji, a korisnost je zamjećena i u ishemijskoj i ne-ishemijskoj disfunkciji lijevog ventrikula.

Beta blokatori u smjernicama za liječenje kroničnog zatajenja srca

Današnje smjernice za liječenje kroničnog zatajenja srca (American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), i European Society of Cardiology) savjetuju uporabu četiri beta-blokatora u bolesnika liječenih zbog kroničnog srčanog zatajenja: karvedilol, metoprolol sukcinat, nebivolol i bisoprolol za stadije bolesti B, C i D (prema ACC i AHA) odnosno NYHA II-IV uz uvjet relativne hemodinamske stabilnosti bolesnika, te osobit oprez u kliničkom stadiju NYHA IV (negativni inotropni učinak kao i usporavanje srčane frekvencije uz pojavu bloka provođenja i pogoršanje hemodinamske (ne)stabilnosti bolesnika uz jasnu kontraindikaciju za bolesnike u stanju šoka, s verificiranim blokom visokog stupnja, te bradikardnim poremećajima srčanog ritma).

Beta blokatori u smjernicama za liječenje akutnog infarkta srca

Već u prvim satima ishemije treba primijeniti beta blokatore ukoliko nema kontraindikacija, čime se poboljšava preživljenje i ostvaruje smanjenje smrtnosti.

Djelovanje im je osobito naglašeno u fizičkom naporu, ali i u oštećenom i ishemičnom miokardu, znači stanjima s ekscitiranim adrenergičkim sustavom, gdje usporavanjem srčane frekvencije produljuju vrijeme dijastole, čime omogućavaju bolje punjenje krvi u epikardijalne koronarne arterije, snižavaju arterijski tlak, smanjuju potrebu miokarda za kisikom, reduciraju promjer lijevog ventrikula i poboljšavaju ejekcijsku frakciju lijevog ventrikula. Današnje smjernice za liječenje akutnog infarkta srca savjetuju što raniju primjenu beta-blokatora, već u prvim satima ishemije ukoliko nema kontraindikacija, čime se poboljšava preživljenje, ostvaruje smanjenje smrtnosti (prevencija i redukcija malignih poremećaja srčanog ritma, smanjenje zone infarkta), što je potkrijepljeno brojnim kliničkim studijama ( ISIS-I, MIAMI), Tablica 1.

Tablica 1. Upotreba beta-blokatora u akutnom infarktu srca i stupanj dokazanog djelovanja

Redukcija ishemijske boli	I B
Kontrola arterijske hipertenzije i sinusne tahikardije	I B
Primarna prevencija iznenadne srčane smrti	I B
Postojana VT	I C
Supraventrikularne tahiaritmije	I C
Limitiranje veličine zone infarkta	IIa A

Daljnje analize i praćenja bolesnika u akutnom infarktu srca koji su podvrgavani urgentnoj primarnoj koronarnoj intervenciji (eng. primary coronary intervention-PCI) kroz nove studije (Stent-PAMI, Air-PAMI and CADILLAC) ukazala su na značajnu redukciju smrtnosti ako su beta-blokatori primjenjivani u bolesnika prije same intervencije.
Nadalje, nekoliko velikih randomiziranih kliničkih studija, koje su uključivale preko 35 000 bolesnika s preboljelim srčanim infarktom, pokazale su značajnu redukciju pobola i smrtnosti (čak i do 25%), ukoliko je beta-blokator uključen u terapiju nakon otpusta iz bolnice u trajnoj terapiji, neovisno o postojanju ostalih komorbiditeta (šećerna bolest, stupanj srčanog zatajenja, kronična plućna bolest, poremećaj srčanog ritma), Tablica 2.

Tablica 2. Upotreba beta blokatora u sekundarnoj prevenciji akutnog infarkta srca i stupanj dokazanog djelovanja

Svi bolesnici bez kontraindikacija	I A
Redukcija smrtnosti	I A
Prevencija reinfarkta	I A
Primarna prevencija iznenadne srčane smrti	I A
Prevencija/liječenje ventrikulskih aritmija	IIa B

Zaključak

Bisoprolol je beta blokator nove generacije lijekova, visoko selektivan, sa značajno širokom paletom medicinskih indikacija, uz dobar sigurnosni profil, te malo nuspojava.

Iz svega navedenoga, ostaje za zaključiti da je bisoprolol beta-blokator nove generacije lijekova, visoko selektivan, sa značajno širokom paletom medicinskih indikacija, uz dobar sigurnosni profil, te malo nuspojava. Kao dobar regulator tonusa simpatikusa, s utjecajem na provođenje u SA i AV čvoru primjenjuje se u regulaciji frekvencije rada srca i arterijskog tlaka u mlađih bolesnika sa arterijskom hipertenzijom kao lijek prvog izbora (osobito u bolesnika s pridruženim komorbiditetom hipertireoze), ili kao odličan dodatak drugim antihipertenzivnim lijekovima ukoliko s navedenom terapijom nisu postignute ciljne vrijednosti krvnog tlaka. Klinička iskustva u praćenju bolesnika s preboljelim infarktom srca, gdje je uključen u liječenje zbog sekundarne prevencije, te u liječenju bolesnika s kroničnim zatajenjem srca vrlo su pozitivna, te prate i potvrđuju zaključke velikih studija (CIBIS I, CIBIS ll, CHANCE, ISIS-1, i MIAMI). Kroz višegodišnju primjenu bisoprolola u ambulantnih, ali i bolničkih bolesnika zamijećeno je dobro podnošenje terapije, gotovo bez značajnijih nuspojava pri postizanju ciljnih terapijskih vrijednosti koncentracije lijeka u krvi (5 pa i do10 mg/dan), uz značajnu redukciju kliničkog pogoršanja (manji broj hospitalizacija, ali uz redovito uzimanje terapije i pridržavanje ostalih higijensko-dijetetskih mjera), redukciju progresije pogoršanja sistoličke funkcije u bolesnika s kroničnim srčanim zatajenjem, te vrlo male, ili gotovo nikakve korekcije terapije peroralnim hipoglikemicima u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2.
Kardiovaskularne bolesti su u samom vrhu uzroka smrtnosti kod ljudi, čime njihovo liječenje, prevencija i redukcija pogubnih posljedica sve više dobivaju na značaju. Presjekom kroz ovih nekoliko značajnih spoznaja utemeljenih na brojnim kliničkim studijama htjeli smo podsjetiti na značenje beta-blokatora u liječenju, ali i prevenciji nekih patoloških stanja u kardiologiji. Bisoprolol je kao lijek nove generacije zadržao važno mjesto u svjetskim smjernicama kao lijek neupitnog značaja u ranije navedenim indikacijama.

Literatura

1. CIBIS Investigators and Committees (1994). A randomized trial of beta blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation, 90, 1765-73.
2. CIBIS Investigators and Committees (1999). Cardiac Insuffitiency Bisoprolol Study (CIBIS ll). Lancet, 353, 9-13.
3. Gheorghiade M, Goldstein S. Blockers in the post-myocardial infarction patient. Circulation 2002;106:394-8.
4. Konishi, M, G. Haraguchi E. Comparative Effects of Carvedilol vs Bisoprolol for Severe Congestive Heart Failure. Circulation; (2010): 1127-34. Web. 6 Feb. 2011.